陳本川

(湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司 武漢 430061)

冠狀病毒在病毒學(xué)系統(tǒng)分類學(xué)屬于網(wǎng)巢狀病毒目(nidovirales)，冠狀病毒科(coronaviridae)；下分為兩個(gè)亞科：勒托病毒亞科(letovirinae)和正冠狀病毒亞科 (orthocoronavirinae)。正冠狀病毒亞科又分為α、β、γ和δ四個(gè)屬。其中，α和β冠狀病毒屬涉及人類、家畜和寵物等病毒，病毒種類繁多，與人的多種疾病有關(guān)。γ和δ冠狀病毒屬多數(shù)是禽類病毒，種類較少。冠狀病毒有囊膜(envelope)、基因組為線性單股正鏈RNA病毒，是自然界廣泛存在的一大類病毒。最早發(fā)現(xiàn)能感染人類的冠狀病毒是1965年，為α屬的HCoV-229E病毒，是引起人普通感冒的病原體，是自限性疾病。近20年里，可感染人類的冠狀病毒(HCoV)發(fā)生很大的變異，已暴發(fā)3起β屬HCoV相關(guān)的嚴(yán)重急性呼吸道傳染病。第一起是在2002—2003年，發(fā)生冠狀病毒引起的嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)，又稱傳染性非典型肺炎(簡稱非典)，8000多人染病，波及26個(gè)國家，病死率約10%。第二起，2012年4月—2019年11月，全球2494家實(shí)驗(yàn)室確診的中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)，傳播到27個(gè)國家，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，有2562例患者，死亡881例，病死率約為34.3%，疫情迄今尚未完全阻斷。第三起，2019年底暴發(fā)的新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)，正在世界各地肆虐，其病原體已被WHO命名為新型冠狀病毒(severe acute resporatory syndrome coronavirus-2，SARS-CoV-2)，是第7種HCoV，為β冠狀病毒屬。2020年1月30日，WHO宣布COVID-19疫情已列為國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件(public health emergencies of international concern，PHEIC)。

我國在疫情暴發(fā)后，采取積極的防控和治療措施，目前國內(nèi)疫情已得到有效控制。為防止國外輸入病例，大力加強(qiáng)進(jìn)口防疫檢測和堵截。COVID-19的潛伏期為1～14 d，多為3～7 d。潛伏期具有傳染性，無癥狀感染者也可能成為傳染源?；颊叱跏及Y狀多為發(fā)熱、乏力和干咳，并逐漸出現(xiàn)呼吸困難等嚴(yán)重臨床癥狀。多數(shù)患者預(yù)后良好，部分嚴(yán)重病例可出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、腎衰竭，甚至死亡。COVID-19是冠狀病毒的新毒株，首次在人類引發(fā)重癥急性呼吸綜合征，缺乏針對(duì)病原體的有效抗病毒藥物，以隔離和對(duì)癥支持治療為主。美國吉利德科學(xué)(Gilead Sci.)公司研制的瑞德西韋(remdesivir)是一種核苷類似物，暫譯名為瑞德西韋，其他譯名：瑞德昔韋，瑞地昔韋、侖德司韋、瑞姆昔韋等。英文化學(xué)名為2-ethylbutyl-N-{(S)-[2-C-(4-aminopyrrolo[2，1-f][1，2，4]triazin-7-yl)-2，5-anhydro-D-altrononitril-6-O-yl]henoxyphos-phoryl}-L-alaninate，中文化學(xué)名為2-乙基丁基-N-{(S)-[2-C-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-7-基)-2，5-脫水-D-氰基阿洛糖-6-O-基]苯氧磷酰基}-L-丙氨酸(鹽)。英文縮稱為RDV，代號(hào)GS-5734。RDV具有廣譜抗RNA病毒的活性，對(duì)冠狀病毒科的SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2和能夠感染人呼吸道上皮細(xì)胞的蝙蝠冠狀病毒株等多個(gè)RNA病毒具有很強(qiáng)的抑制活性，對(duì)副粘病毒科的Nipah病毒、呼吸道合胞病毒和Hendra病毒及絲蟲科的埃博拉病毒也有抑制作用。研發(fā)公司早期研究致力于開發(fā)用于抗埃博拉病毒，2013—2016年，西非暴發(fā)埃博拉病毒疫情，RDV在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，對(duì)埃博拉病毒有抑制活性，被批準(zhǔn)作為“同情用藥”，治療1例埃博拉病毒感染復(fù)發(fā)患者。用RDV靜脈注射配合大劑量糖皮質(zhì)激素治療14 d后，患者被治愈，體內(nèi)檢測不到埃博拉病毒核酸。隨后，在2017—2019年剛果(金)暴發(fā)新一輪埃博拉疫情，RDV和另外3種抗體制劑：ZMapp，mAb114和REGN-EB3同時(shí)開展大規(guī)模臨床試驗(yàn)。結(jié)果RDV治療組總死亡率為53%，均高于其他3種抗體療法。因試驗(yàn)研究不設(shè)安慰藥對(duì)照組，無法確定RDV的療效。此適應(yīng)證至今尚未獲得FDA批準(zhǔn)上市。在2020年初，COVID-19暴發(fā)之前，研發(fā)公司并未針對(duì)SARS-CoV-2提供任何研究試驗(yàn)數(shù)據(jù)。2020年1月，華盛頓州公共衛(wèi)生實(shí)驗(yàn)室的專家收治首例確診COVID-19患者，患者在家隔離2 d，已出現(xiàn)COVID-19典型癥狀：發(fā)熱、干咳和疲乏，第3天急診住院，接診醫(yī)生給予對(duì)癥治療，住院的第3天，病情開始惡化，發(fā)熱39.2 ℃，多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢測異常，持續(xù)至第7天。在全面權(quán)衡使用RDV靜脈注射液的風(fēng)險(xiǎn)和利弊后，向當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機(jī)構(gòu)提出用藥請(qǐng)求，獲得支持后，由研發(fā)公司提供試驗(yàn)性用的RDV靜脈注射凍干粉針劑。給予靜脈輸注RDV，取得較好的效果，連用5 d后，臨床癥狀消失，實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)全部恢復(fù)正常。醫(yī)療團(tuán)隊(duì)將治療全過程在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表，引起研發(fā)公司及醫(yī)藥界的廣泛重視。吉利德科學(xué)公司開始加速研發(fā)進(jìn)程，在美國注冊(cè)10批次“觀察性”后臨床試驗(yàn)，納入了18 570例受試者，并正式開展31批次Ⅰ—Ⅲ期臨床試驗(yàn)，累計(jì)納入受試者35 804例。2020年5月1日，F(xiàn)DA為尚在研究中的RDV發(fā)放治療COVID-19的緊急使用授權(quán)(emergency use authorization，EUA)，用于治療疑似或確診COVID-19的成年和兒童重癥患者。2020年7月3日，歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用RDV治療COVID-19。日本、韓國和印度等一些疫情嚴(yán)重的國家紛紛與研發(fā)公司簽訂協(xié)議，要求提供RDV治療用藥。2020年8月10日，吉利德科學(xué)公司向美國FDA提交瑞德西韋新藥上市(new drug application，NDA)申請(qǐng)，F(xiàn)DA于2020年10月22日批準(zhǔn)瑞德西韋靜脈注射液上市，商品名為veklury?，用于治療COVID-19住院的成人和年齡≥12歲、體質(zhì)量≥40 kg的住院兒科患者[1-7]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 尚未進(jìn)行給予治療感染患者短期輸注RDV注射用藥及動(dòng)物長期用藥評(píng)估RDV潛在致癌作用的研究。RDV在一系列檢測試驗(yàn)均無基因毒性，包括細(xì)菌回復(fù)突變Ames試驗(yàn)、體外人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和體內(nèi)大鼠微核試驗(yàn)均為陰性[2，4，7]。

1.2對(duì)生殖能力的影響 大鼠的非臨床毒性研究表明，雄大鼠接觸循環(huán)中主要代謝物(GS-441524)，約為人用推薦劑量(recommended human dose，RHD)的2倍，對(duì)雄大鼠的生育能力無不良影響。雌大鼠在交配前和受孕第14天靜脈輸注RDV 10 mg·kg-1，每日一次，體內(nèi)循環(huán)主要代謝物GS-441524d的接觸量是RHD的1.3倍，出現(xiàn)生殖毒性，包括黃體、著床部位數(shù)和胚胎存活率減少[2，4，7]。

1.3動(dòng)物毒理學(xué)及藥理學(xué) 給雄性恒河猴靜脈緩慢推注RDV 5，10和20 mg·kg-1·d-1，每天1次，持續(xù)7 d，所有劑量組均出現(xiàn)尿素氮和肌酐均值升高，腎小管萎縮、嗜堿性細(xì)胞增多和管型細(xì)胞；給大鼠靜脈緩慢推注RDV≥3 mg·kg-1·d-1，每天1次，4周后觀察到腎損傷和(或)腎功能障礙。大鼠和恒河猴在循環(huán)中代謝物GS-441524的濃度低于RHD的接觸量，均觀察到對(duì)腎臟有相關(guān)的影響[2，4，7]。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機(jī)制 COVID-19是感染SARS-CoV-2引起的，病毒基因組的復(fù)制是通過病毒RNA依賴性RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase，RdRp)或酶復(fù)合物進(jìn)行的。SARS-CoV-2的RdRp包含nsp7、nsp8及nsp12亞基。RDV是1'-氰基取代的腺嘌呤核苷酸類似物的亞磷酰胺前藥，可與三磷酸腺嘌呤核苷(ATP)競爭，通過相應(yīng)的RdRp復(fù)合物摻入新合成的病毒RNA中。RDV進(jìn)入細(xì)胞前，是通過羧酸酯酶1或組織蛋白酶A的作用被切割成單磷酸形態(tài)；隨后被未描述激酶磷酸化，產(chǎn)生其活性形態(tài)的三磷酸瑞德西韋(RDV-TP)或GS-443902。RDV-TP被SARS-CoV-2的RdRp并入內(nèi)源性ATP，作為競爭性底物，其選擇性比天然的ATP高3.65倍。與某些核苷類似物不同，RDV提供一個(gè)不受限制的3'-羥基的基團(tuán)，可以持續(xù)進(jìn)行鏈的延伸。而模型和體外實(shí)驗(yàn)表明，在對(duì)應(yīng)于RDV-TP摻入第四個(gè)核苷酸的并入位置上，RDV的1'-氰基與RdRp第861位的絲氨酸(Ser)發(fā)生空間沖突，阻止進(jìn)一步的酶轉(zhuǎn)位，并在RDV-TP摻入第三個(gè)核苷酸的并入的位置上被終止復(fù)制。這種作用機(jī)制在SARS-CoV、SARS-CoV-2和MERS-CoV之間基本相同，基因組的比較顯示，RdRp第861位的絲氨酸在α、β和δ冠狀病毒屬中的作用是恒定的，這表明RDV可能具有廣泛的抗病毒活性。生化試驗(yàn)評(píng)價(jià)RDV-TP摻入MERS-CoV-RdRp復(fù)合物的活性，RDV-TP抑制RNA合成的50%濃度(IC50)為0.032 μmol·L-1。在較高的核苷酸濃度下，RDV-TP還可通過病毒聚合酶轉(zhuǎn)錄通讀(transcriptional read-through，TRT)模板病毒RNA，抑制病毒RNA的合成。當(dāng)RDV核苷酸存在于病毒RNA的模板，與天然核苷酸互補(bǔ)的結(jié)合效率降低，從而抑制病毒RNA的合成。RDV-TP是哺乳動(dòng)物DNA和RNA聚合酶，包括人線粒體RNA聚合酶的弱抑制藥。使用RDV此類核苷酸類似物時(shí)，需要考慮到可能有耐藥突變的積累。通過nsp14亞基介導(dǎo)的復(fù)制復(fù)合物3'-5'外切酶(ExoN)的活性切除類似物可能是值得關(guān)注的問題。設(shè)計(jì)成缺乏外顯子活性的小鼠肝炎病毒(MHVs)對(duì)RDV的易感程度約增加4倍，支持了所提出的作用機(jī)制。然而，外顯子活性對(duì)RDV耐藥性相對(duì)溫和的好處被認(rèn)為涉及其延遲鏈終止機(jī)制，即在RDV-TP之后加入額外的內(nèi)源性核苷酸。此外，隨著RDV的活性代謝物GS-441524濃度增加，MHV連續(xù)傳代導(dǎo)致出現(xiàn)耐藥突變病毒株F476L和V553L的形成，這些突變?cè)谵D(zhuǎn)移到SARS-CoV時(shí)仍保持活性。然而，這些突變病毒在競爭試驗(yàn)和在沒有選擇壓力的體內(nèi)活性都不如野生病毒株。到目前為止，還沒有關(guān)于SARS-CoV-2對(duì)RDV耐藥性的臨床資料[2，4，7]。

2.2藥效學(xué) RDV及其代謝物的接觸與應(yīng)答關(guān)系和藥效學(xué)應(yīng)答的時(shí)間過程尚不清楚。

2.2.1抗病毒活性 SARS-CoV-2經(jīng)RDV治療48 h后的臨床分離株，在人氣道上皮細(xì)胞(human airway epithelial，HAE)培育，50%有效濃度(EC50)為9.9 nmol·L-1；治療72 h后，連續(xù)在人肺上皮細(xì)胞系Calu-3培育，EC50為280 nmol·L-1。磷酸氯喹對(duì)RDV的抗病毒活性有拮抗作用，且與劑量呈正相關(guān)。兩藥以臨床相關(guān)濃度聯(lián)用，在HEp-2細(xì)胞系中與感染呼吸道合胞病毒(RSV) 共培育。RDV的EC50隨磷酸氯喹的濃度增加而升高，增加磷酸氯喹的濃度使RDV-TP在正常人支氣管上皮細(xì)胞中的生成減少[2，4，7]。

2.2.2耐藥性 尚無RDV對(duì)SARS-CoV-2產(chǎn)生耐藥性的臨床數(shù)據(jù)。迄今尚未在細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)評(píng)估SARS-CoV-2能否誘導(dǎo)RDV發(fā)展耐藥性。用嚙齒動(dòng)物CoV鼠肝炎病毒確定RDV在細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)的耐藥性，病毒RdRp殘基中有兩個(gè)取代物F476L和V553L，整個(gè)CoV仍保持恒定，這兩種取代物的結(jié)合使RDV敏感性減少至原來的17.9%。突變病毒株在細(xì)胞培養(yǎng)中表現(xiàn)出適應(yīng)性降低，在SARS-CoV中引入相應(yīng)的取代物F480L和V557L，可使RDV在細(xì)胞培養(yǎng)中對(duì)SARS-CoV敏感性的降低至原來的16.7%，小鼠SARS-CoV模型的發(fā)病率也相應(yīng)減少[2，4，7]。

2.3藥動(dòng)學(xué)

2.3.1吸收 單次用藥，RDV達(dá)到血藥濃度峰值(Cmax)的時(shí)間(tmax)為0.67～0.68 h、GS-441524為1.51～2.00 h和 GS-704277為0.75～0.75 h；多次用藥，RDV達(dá)到Cmax與標(biāo)準(zhǔn)差(coefficient of variation，CV)為2229(19.2)ng·mL-1、GS-441524為145(19.3) ng·mL-1和 GS-704277為246(33.9) ng·mL-1；血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUCtau)與CV，RDV為1585(16.6) ng·h·mL-1、GS-441524為2229 (18.4)和GS-704277為462(31.4)ng·h·mL-1；血藥濃度谷值Ctrough與CV，RDV為未檢出(not detectable，ND)、GS-441524為69.2(18.2) ng·mL-1和ND[2，4，7]。

2.3.2分布 單次用藥，RDV與人血漿蛋白的結(jié)合率為88.0%～93.6%、GS-441524為2.0%和GS-704277為1.0%，均與血漿藥物濃度無關(guān)。血與血漿藥物濃度的比值，RDV為0.68～1.0、GS-441524為1.19和GS-704277為0.56[2，4，7]。

2.3.3消除 RDV消除半衰期(t1/2)中位數(shù)為1.0 h、GS-441524為27.0 h和GS-704277為1.3 h[2，4，7]。

2.3.4代謝 RDV代謝途徑，由羧酸酯酶1(carboxylesterase 1，CES1)代謝80%、組織蛋白酶A(cathepsin A)代謝10%和CYP3A代謝10%；GS-441524無明顯的代謝途徑；GS-704277代謝途徑尚不清楚[2，4，7]。

2.3.5排泄 RDV主要消除途徑是通過代謝，單次用藥，從尿液排泄均值為注射劑量的10%，從糞便排泄量為ND；GS-441524是通過腎小球?yàn)V過和主動(dòng)管分泌物排泄，單次用藥，從尿液排泄均值為注射劑量的49%，從糞便排泄量為0.5%；GS-704277主要消除途徑是通過代謝，單次用藥，從尿液排泄均值為注射劑量的2.9%，從糞便排泄量為ND[2，4，7]。

2.3.6特殊人群的藥動(dòng)學(xué) 性別、種族、年齡、腎功能和肝功能對(duì)RDV藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的差異尚未進(jìn)行評(píng)估。兒科患者使用RDV靜脈注射的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)也尚未評(píng)估。通過建模和模擬試驗(yàn)，參照年齡更大、體質(zhì)量>40 kg的健康成年人用藥劑量，推薦給年齡≥12歲，體質(zhì)量>40 kg的兒科患者，使其有穩(wěn)定血藥RDV濃度和代謝物可比性接觸量的給藥方案[2，4，7]。

3 臨床試驗(yàn)

3.1臨床試驗(yàn)概況 開發(fā)公司計(jì)劃開展RDV臨床試驗(yàn)研究46批次，剔除3批治療埃博拉病毒感染，治療COVID-19臨床試驗(yàn)43批次，撤銷2批試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案不可用，余41批次。其中，有10批次為觀察性試驗(yàn)，納入18 570例受試者。開展正常臨床試驗(yàn)研究31批次，納入35 804例受試者，其中，Ⅰ期臨床試驗(yàn)4批次173例；Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)1批次282例；Ⅱ期臨床試驗(yàn)7批次5 049例；Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)6批次3 147例；Ⅲ期臨床試驗(yàn)13批次27 153例。在美國FDA批準(zhǔn)上市之際，已完成29批次臨床試驗(yàn)，尚有一批Ⅱ期臨床試驗(yàn)及一批Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)2022年6月可全部完成。研發(fā)公司已在刊物上發(fā)表6篇3批次臨床試驗(yàn)詳細(xì)結(jié)果?，F(xiàn)選擇3批次有代表性的臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行介紹[2，7-10]：

3.1.1臨床實(shí)驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn) ①入院時(shí)有疑似COVID-19感染癥狀。②受試者在開始任何研究程序之前提供知情同意書，理解并同意遵守計(jì)劃的研究程序。③登記時(shí)年齡≥18歲的男性或非妊娠女性。④實(shí)驗(yàn)室通過聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)或其他商業(yè)或公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)分析，在任何樣本中確認(rèn)感染SARS-CoV-2，并通過以下一項(xiàng)或多項(xiàng)文件證明：a.隨機(jī)分組前≥72 h內(nèi)收集的樣品中PCR陽性；b.有文件證明無法獲得重復(fù)樣本，如缺乏檢測樣品、檢測能力有限，結(jié)果需要等候>24 h，而疾病進(jìn)展表明存在持續(xù)性SARS -CoV-2感染。⑤有以下至少一種任何持續(xù)性疾病跡象：a.通過胸部X線片、CT掃描等成像，顯示肺部射線照相浸潤；b.血氧飽和度(SpO2)≤94%；c.需要補(bǔ)充氧氣；d.需要機(jī)械通風(fēng)。⑥有生育能力的婦女必須同意戒酒或使用至少一種主要的避孕方法，但從篩查到第29天不能服用激素避孕藥[2，7-10]。

3.1.2臨床實(shí)驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①參與COVID-19實(shí)驗(yàn)性治療的任何其他臨床試驗(yàn)。②在研究藥物給藥前24 h內(nèi)，禁止與其他具有實(shí)際或可能直接作用于SARS-CoV-2的抗病毒活性藥物同時(shí)治療。③有多器官衰竭的證據(jù)。④機(jī)械通風(fēng)[包括靜脈-靜脈體外膜肺氧合(veno-venous extracorporeal membrane oxygenation，V-V ECMO)]≥5 d，或任何V-A ECMO持續(xù)時(shí)間。⑤丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)>5倍正常上限(upper limit of normal，ULN)。⑥肌酐清除估算率<50 mL·min-1，對(duì)年齡≥18歲的受試者使用Cockcroft- gault公式，對(duì)年齡<18歲的受試者使用Schwartz公式。⑦妊娠婦女及哺乳期婦女。⑧對(duì)研究藥物任何成分過敏。⑨預(yù)期在72 h內(nèi)從醫(yī)院出院或轉(zhuǎn)移到不是研究單位的另一家醫(yī)院[2，7-10]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) 在第14天，以7點(diǎn)順序量表，表示病情改善比率的比值(odds of ratio)，時(shí)限為第14天。比值比的定義為治療組之間序數(shù)等級(jí)改善的概率。順序量表是對(duì)給定日期的臨床狀況的評(píng)估。每天會(huì)記錄前一天最差的成效。量表如下：1分為死亡；2分為住院，需要侵入性機(jī)械通氣或ECMO；3分為住院，需要無創(chuàng)通氣或高流量氧氣裝置；4分為住院，需要低流量補(bǔ)充氧氣；5分為住院，不需要補(bǔ)充氧氣至需要正在進(jìn)行與COVID-19相關(guān)或其他方式的醫(yī)療；6分為住院，不需要補(bǔ)充氧氣至不再需要除按照RDX給藥方案外進(jìn)行其他的治療；7分為無需住院[2，7-10]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①ALT和(或)AST從基線的變化，時(shí)限為第1天～第29天，若已出院也應(yīng)收集血樣檢測。②肌酐及葡萄糖的基線變化，時(shí)限為第1，3，5，8，11，15和29天，若已出院也應(yīng)收集血樣檢測。③血紅蛋白、血小板、凝血酶原時(shí)間(PT)和總膽紅素相對(duì)于基線的變化，時(shí)限為第1天～第29天，若已出院也應(yīng)收集血樣檢測。④白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞相對(duì)于基線的變化，時(shí)限為第1，3，5，8，11，15和29天，若已出院也應(yīng)收集血樣檢測。⑤國家預(yù)警得分(national early warning score，NEWS)與基線比較的變化，時(shí)限為第1天～第29天，NEW得分顯示患者能力有不良風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)果。分值有7個(gè)臨床參數(shù)：呼吸頻率、氧飽和度、補(bǔ)充的氧氣、體溫、收縮壓、心率和意識(shí)水平。最低分為0，表示結(jié)果很好，最大值為19，表示結(jié)果很糟。⑥用順序量表及序數(shù)刻度變化均值評(píng)估臨床狀態(tài)，時(shí)限為第1天～第29天。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：8分為死亡；7分為需體外循環(huán)機(jī)械通氣或ECMO；6分為住院，需無創(chuàng)通氣或高流量氧裝置；5分為住院，需補(bǔ)充氧；4分為住院，不需要補(bǔ)充氧，需要醫(yī)療護(hù)理COVID-19或其他相關(guān)護(hù)理；3分為住院，不需要補(bǔ)充氧氣至不再需要持續(xù)的醫(yī)療護(hù)理；2分為未住院，活動(dòng)受限和(或)需要家庭吸收氧氣；1分為未住院，無活動(dòng)限制。⑦報(bào)告受試者3級(jí)和4級(jí)臨床和(或)實(shí)驗(yàn)室不良事件(AE)的百分比，時(shí)限為從第1天～第29天。3級(jí)AE定義為中斷日常生活的正常活動(dòng)，或嚴(yán)重影響臨床狀況，可能需要強(qiáng)化治療干預(yù)的事件。4級(jí)AE被定義為可能威脅生命的事件。⑧報(bào)告受試者嚴(yán)重不良事件(SAE)的百分比，時(shí)限為第1天～第29天。SAE定義為研究者或申辦者認(rèn)為若SAE可能導(dǎo)致死亡威脅生命的AE，需住院或長期住院，癥狀持續(xù)或嚴(yán)重，正常生活功能喪失或嚴(yán)重喪失。⑨受試者的研究治療藥物被中止或暫時(shí)中止的百分比，時(shí)限為第1天～第10天。收集任何原因停止或減慢輸注的情況，是否因出院或死亡而停藥及10劑中漏服的劑量。⑩住院時(shí)間，時(shí)限為第1天～第29天。新氧氣、新的無創(chuàng)通氣、高流量氧氣、新呼吸機(jī)或ECMO使用的持續(xù)時(shí)間，時(shí)限為第1天～第29天。受試者需要使用新的無創(chuàng)通氣、高流量氧氣、新氧氣、新呼吸機(jī)或ECMO的百分比。時(shí)限為第1天～第29天。受試者治療14 d及29 d的死亡率，時(shí)限分別為第1天～第15天及第1天～第29天[2，7-10]。

3.2臨床試驗(yàn)一 代號(hào)ACTT-1，臨床編號(hào)NCT04280705，是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰藥對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究，比較輕度、中度或嚴(yán)重感染SARS-CoV-2住院的成人患者對(duì)RDV靜脈注射液療效。招募1114例受試者，經(jīng)篩查，1062例進(jìn)入隨機(jī)分組參與臨床試驗(yàn)，A組為用藥組(n=541)，B組為安慰藥組(n=521)。A組第1天靜脈注射RDV溶液200 mg，隨后每天注射100 mg，最多用藥9 d，B組每天注射一次，用藥10 d[7-8]。

3.2.1患者疾病基線特征 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：總數(shù)(n=1062)、A組(n=541)和B組(n=521)。疾病基線依次列舉如下：①從癥狀出現(xiàn)到隨機(jī)分組的中位時(shí)間與IQR分別為9(6～12)d、9(6～12)d和9(7～13)d。②共存條件數(shù)，有3例患者癥狀發(fā)作數(shù)據(jù)缺失。不存在為194/1048例(18.5%)、97/531例(18.3%)和97/517例(18.8%)；一項(xiàng)為275/1048例(26.2%)、138/531例(26.0%)和137/517例(26.5%)；≥2項(xiàng)為579/1048例(55.2%)、296/531例(55.7%)和283/517例(54.7%)。③共存條件的臨床表現(xiàn)：2型糖尿病為322/1051例(30.6%)、164/532例(30.8%)和158/519例(30.4%)；高血壓為533/1051例(50.7%)、269/532例(50.6%)和264/519例(50.9%)；肥胖為476/1049例(45.4%)、242/531例(45.6%)和234/518例(45.2%)。④順序量表得分：5分為138例(13.0%)、75例(13.9%)和63例(12.1%)；4分為435例(41.0%)、232例(42.9%)和203例(39.0%)；3分為193例(18.2%)、95例(17.6%)和98例(18.8%)；2分為285例(26.8)、131例(24.2)和154例(29.6%)；基準(zhǔn)分?jǐn)?shù)丟失為11例(1.0%)、8例(1.5%)和3例(0.6%)[7-8]。

3.2.2臨床療效評(píng)價(jià)主要觀察指標(biāo) 隨機(jī)分組后29 d內(nèi)康復(fù)的時(shí)間?？祻?fù)的定義為出院，無活動(dòng)限制、出院限制活動(dòng)和(或)需要家庭氧氣，或住院，但不需要補(bǔ)充氧氣，不需要持續(xù)醫(yī)療護(hù)理?？祻?fù)的中位時(shí)間：用藥組為10 d，安慰藥組為15 d，康復(fù)率比=1.29，95%CI=(1.12，1.49)，P<0.001。輕度及中度疾病患者(n=105)，用藥組和安慰藥組康復(fù)的中位時(shí)間均為5 d，康復(fù)率比=1.22，95%CI=(0.82，1.81)。患有嚴(yán)重疾病的患者 (n=957)，用藥組中位康復(fù)時(shí)間為11 d，安慰藥組為18 d，康復(fù)率比=1.31，95%CI=(1.12，1.52)[7-8]。

3.2.3臨床療效評(píng)價(jià)次要與其他觀察指標(biāo) 用7分制順序量表評(píng)估臨床狀態(tài)，第15天用藥組在順序量表上的改善率比安慰藥組更高，康復(fù)率比=1.54，95%CI=(1.25，1.91)；第29天用藥組死亡率為11%，安慰藥組為15%，風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=0.73，95%CI=(0.52，1.03)[7-8]。

3.3臨床試驗(yàn)二 代號(hào)GS-US-540-5773，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT04292899，是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究，對(duì)確診感染SARS-CoV-2的成人患者接受RDV靜脈輸注5 d或輸注10 d的療效比較。招募408例受試者，篩查后，402例進(jìn)入隨機(jī)分組，A組(n=202)用藥5 d，B組(n=200)用藥10 d，第1天靜脈注射RDV溶液100 mg，隨后每天一次，注射200 mg[7，9]。

3.3.1患者疾病基線特征 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)，A組(n=200)，B組(n=197)。疾病基線依次列舉如下：①共存條件的臨床表現(xiàn)：2型糖尿病為47例(23.5%)和49例(24.9%)；高血壓為100例(50.0%)和98例(49.7%)；哮喘為27例(13.5%)和22例(11.1%)。②臨床狀況在7級(jí)順序量表的評(píng)分：2分為4例(2.0%)和9例(4.6%)；3分為49例(24.5%)和60例(30.5%)；4分為113例(56.5%)和107例(54.3)%；5分為34例(17.0%)和21例(10.7%)。③首次輸注RDV前住院的中位時(shí)間與IQR為2 d(1～3 d)和2 d(1～3 d)；④首次輸注RDV前癥狀持續(xù)中位時(shí)間與IQR，8 d(5～11 d)和9 d(6～12 d)；⑤實(shí)驗(yàn)室檢測：AST中位水平與IQR為41(29～58) U·L-1和46 (34～67)U·L-1；ALT中位水平與IQR為32(22～50) U·L-1和36(23～58) U·L-1；肌酐清除率Cockcroft-Gault估算值與IQR為106(80～142) mL·min-1和103(80～140) mL·min-1[7，9]。

3.3.2臨床療效評(píng)價(jià)主要觀察指標(biāo) 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)，A組(n=200)，B組(n=197)。①第14天按7級(jí)順序表評(píng)價(jià)經(jīng)基線修正的臨床狀況分值，1分為16例(8.0%)和21例(10.7%)；2分為16例(8.0%)和33例(16.8%)；3分為9例(4.5%)和10例(5.1%)；4分為19例(9.5%)和14例(7.1%)；5分為11例(5.5%)和13例(6.6%)；6分為9例(4.5%)和3例(1.5%)；7分為120例(60.0%)和103例(52.3%)。②臨床改善時(shí)間，中位數(shù)為累積發(fā)生率的50%，分別為10 d和11 d，經(jīng)基線修正的差距為0.79 d，95%CI=(0.61，1.01) d，P=0.14。③臨床改善，第5天為33例(16.5%)和29例(14.7%)，差距0.2%，95%CI=(-7.0，7.5)%；第7天為71例(35.5%)和54例(27.4%)，差距-5.0%，95%CI=(-14.0，4.0)%；第11天為116例(58.0%)和97例(49.2%)，差距-4.8%，95%CI=(-14.1，4.6)%；第14天為129例(64.5%)和107例(54.3%)，差距-6.5%，95%CI=(-15.7，2.8)%。④康復(fù)率：第5天為32例(16.0%)和27例(13.7%)，差距為0.1%，95%CI=(-7.0，7.1)%；第7天為71例(35.5%)和51例(25.9%)，差距為-6.0%，95%CI=(-14.8，2.7)%；第11天為115例(57.5%)和97例(49.2%)，差距為-3.7%，95%CI=(-12.8，5.5)%；第14天為129例(64.5%)和106例(53.8%)，差距為-6.3%，95%CI=(-15.4，2.8)%。⑤50%累積發(fā)病率修正后的康復(fù)中位時(shí)間：第5天為51例(25.5%)和41例(20.8%)，差距為-2.3%，95%CI=(-10.5，5.9)%；第7天為84例(42.0%)和69例(35.0%)，差距為-3.4%，95%CI=(-12.6，5.8)%；第11天為128例(64.0)和106例(53.8%)，差距為-5.7%，95%CI=(-14.6，3.2)%；第11天為140例(70.0%)和116例 (58.9%)，差距為-6.7%，95%CI=(-15.3，1.9)%[7，9]。

3.3.3臨床試驗(yàn)的結(jié)論 A組(5 d)順序量表改善率更高，與僅接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者相比，優(yōu)勢比=1.65，95%CI=(1.09，2.48)，P=0.017。B組(10 d)的臨床狀態(tài)改善率與僅接受標(biāo)準(zhǔn)治療患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，優(yōu)勢比=1.31，95%CI=(0.88，1.95)。B組與A組比較，臨床狀況明顯惡化，P=0.02。第14天，臨床癥狀改善≥2分，A組患者為64%，B組為54%，調(diào)整基線后的臨床狀態(tài)，臨床狀態(tài)的分布相似，P=0.14[7，9]。

在堤壩的使用過程中，經(jīng)常會(huì)遇到滲水、開裂及滑坡等的情況，在這些堤壩病害中，滲水是最常見的堤壩病害，但是因?yàn)樾纬傻虊螡B水的原因不一，因此，堤壩的滲水類型也有所不同。經(jīng)過實(shí)地考察，發(fā)現(xiàn)堤身滲水是堤壩滲水類型之一。出現(xiàn)堤身滲水的情況主要是因?yàn)樵诘虊问┕さ倪^程中，堤身填充或壓實(shí)不均勻，長期受水的沖刷作用，密度與濕度欠缺的堤身部分就會(huì)出現(xiàn)滲水的情況[1]。

3.4臨床試驗(yàn)三 代號(hào)GS-US-540-5774，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT04292730是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究，對(duì)中度SARS-CoV-2的成人患者比較RDV靜脈輸注液與標(biāo)準(zhǔn)治療的療效。招募612例受試者，經(jīng)篩查，596例進(jìn)入隨機(jī)分組，A組(n=197)靜脈滴注RDV 10 d，B組(n=199)靜脈滴注RDV 5 d，C組(n=200)繼續(xù)標(biāo)準(zhǔn)治療。RDV用藥組首日輸注200 mg，其后每日100 mg[7，10]。

3.4.1患者疾病基線特征 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)，A組(n=193)，B組(n=191)，C組(n=200)。疾病基線依次順序列舉如下：①首日，用7分制順序量表評(píng)估臨床狀態(tài)：3分，住院，需要侵入性通風(fēng)或高流量氧氣，分別為1例(0.5%)、2例(1.0%)和2例(1.0%)；4分，住院，需要低流量補(bǔ)充氧氣為23例(11.9%)、29例(15.2%)和36例(18.0%)；5分，住院，不需要補(bǔ)充氧氣但需要持續(xù)醫(yī)療，為163例(84.5%)、160例(83.8%)和160例(80.0%)；6分，住院，不需要補(bǔ)充氧氣或進(jìn)行中醫(yī)療護(hù)理，6例(3.1%)、0例(0%)和2例(1.0%)。②共存條件：心血管疾病為111例(57.5%)、111例(58.1%)和107例(53.5%)；高血壓為 85例(44.0%)、82例(42.9%)和81例(40.5%)；糖尿病為85例(44.0%)、71例(37.2%)和76例(38.0%)；哮喘為31例(16.1%)、22例(11.5%)和28例(14.0%)。③輸注首劑RDV前住院中位時(shí)間與IQR為2 d(1～3 d)、2 d(1～3 d)和2 d(1～3 d)。④輸注首劑RDV前癥狀持續(xù)中位時(shí)間與IQR為8 d(5～11 d)、8 d(5～11 d)和9 d(6～11 d)。⑤聯(lián)合用藥：甾體激素為29例(15.0%)、33例(17.3%)和38例(19.0%)；硫酸羥氯喹或磷酸氯喹為22例(11.4%)、16例(8.4%)和89例(44.5%)；洛匹那韋與利托那韋為11例(5.7%)、10例(5.2%)和43例(21.5%)；托珠單抗注射液為1例(0.5%)、1例(0.5%)和10例(5.0%)；阿奇霉素為41例(21.2%)、35例(18.3%)和62例(31.0%)。⑥AST中位值與IQR為34(23～48) U·L-1、32(25～48) U·L-1和34(24～49) U·L-1；ALT中位值與IQR為28(21～47) U·L-1、30(19～51) U·L-1和30(19～49) U·L-1。⑦腎小球?yàn)V過率中位估計(jì)值與IQR為110(86～143) mL·min-1、99(75～130) mL·min-1和103(78～130) mL·min-1[[7，10]。

3.4.2臨床療效評(píng)價(jià)主要觀察指標(biāo) 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)，A組(n=193)，B組(n=191)，C組(n=200)。①第11天按7級(jí)順序量表評(píng)價(jià)臨床狀況，1分為2例(1.0%)、0例(0%)和4例(2.0%)；2分為1例(0.5%)、0例(0%)和4例(2.0%)；3分為0例(0%)、5例(2.6%)和7例(3.5%)；4分為12例(6.2%)、7例(3.7%)和11例(5.5%)；5分為44例(22.8%)、38例(19.9%)和46例(23.0%)；6分為9例(4.7%)、7例(3.7%)和8例(4.0%)；7分，不住院為125例(64.8%)、134例(70.2%)和120例(60.0%)。②主要終點(diǎn)：A組未滿足要求，B組臨床狀態(tài)評(píng)分對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的差異，優(yōu)勢比=1.65，95%CI=(1.09，2.48)；P=0.02；③臨床改善率：第5天為72例(37.1%)、61例(31.9%)和66例(33.0%)；第7天為92例(47.7%)、106例(55.5%)和94例(47.0.%)；第11天為126例(65.3%)、134例(70.2%)和121例(60.5%)。A組與C組比較，臨床改善率的差距為4.8%，95%CI=(-5.0，14.4)%；B組與C組比較，臨床改善率的差距為9.7%，95%CI= (0.1，19.1)%；第14天為148例(76.7%)、146例(76.4%)和135例(67.5%)；第28天為174例(90.2%)、171例(89.5%)和166例(83.0%)。④康復(fù)率：第5天為74例(38.3%)、67例(35.1%)和71例(35.5%)；第7天為94例(48.7%)、114例(59.7%)和101例(50.5%)；第11天為132例(68.4%)、141例(73.8%)和128例(64.0%)；A組與C組比較，康復(fù)率的差距為4.4%，95%CI=(-5.0，13.8)%；B組與C組比較，康復(fù)率的差距為9.8%，95%CI=(0.3，19.0)%。第14天為153例(79.3%)、153例(80.2%)和145例(73.5%)；第28天為178例(92.2%)、175例(91.6%)和170例(85.0%)[7，10]。

3.4.3臨床試驗(yàn)的結(jié)論 在第5天，RDV輸注組，順序量表的改善概率更高。第11天與接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的患者相比，優(yōu)勢比為1.65，95%CI=(1.09，2.48)，P=0.017。10 d治療組臨床狀況改善率與僅接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的患者相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，優(yōu)勢比=1.31，95%CI=(0.88，1.95)[7，10]。

4 不良反應(yīng)概況

研發(fā)公司在刊物上發(fā)表6篇臨床試驗(yàn)詳細(xì)結(jié)果的論文。選擇3批次有代表性的臨床試驗(yàn)所發(fā)生的不良事件進(jìn)行介紹：試驗(yàn)一僅有結(jié)論性的結(jié)果及實(shí)驗(yàn)室檢測數(shù)據(jù)異常的報(bào)告；試驗(yàn)二和試驗(yàn)三有較詳細(xì)不良事件數(shù)據(jù)[2，7-10]。

4.1臨床試驗(yàn)一 代號(hào)ACTT-1，臨床編號(hào)NCT04280705，是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰藥對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究，比較輕度、中度或嚴(yán)重感染SARS-CoV-2住院的成人患者對(duì)RDV靜脈注射液療效?？稍u(píng)價(jià)不良事件的病例數(shù)：A組為用藥組(n=532)，B組為安慰藥組(n=516)。①≥3級(jí)不良反應(yīng)為41例(7.7%)和46例(8.9%)；②嚴(yán)重不良反應(yīng)為2例(0.4%，癲發(fā)作及輸注反應(yīng)各1例)和3例(0.6%)；③不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中止為11例(2.1%，癲發(fā)作及輸注反應(yīng)各1例，轉(zhuǎn)氨酶升高4例，腎小球?yàn)V過率下降2例和急性腎損傷3例)和15例(2.9%)。④實(shí)驗(yàn)室檢測異常：ALT升高為16例(3.0%)和31例(6.0%)；AST升高為32例(6.0%)和41例(7.9%)；膽紅素升高為11例(2.1%)和26例(5.0%)；肌酐清除率下降為96例(18.0%)和103例(20.0%)；肌酐增加為80例(15.0%)和83例(16.1%)；腎小球?yàn)V過率降低為96例(18.0%)和124例(24.0%)；葡萄糖升高為64例(12.0%)和67例(13.0%)；血紅蛋白下降為80例(15.0%)和114例(22.1%)；淋巴細(xì)胞減少為59例(11.1%)和93例(18.0%)；凝血酶原時(shí)間增加為48例(9.0%)和21例(4.1%)[2，7-8]。

4.2臨床試驗(yàn)二 代號(hào)GS-US-540-5773，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT04292899，是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究，對(duì)確診感染SARS-CoV-2的成人患者接受RDV靜脈輸注5 d或輸注10 d的療效比較。可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)的病例數(shù)為，A組用藥5 d(n=200)，B組用藥10 d(n=197)。①≥2%的不良反應(yīng)：惡心20例(10.0%)和17例(8.6%)；急性呼吸衰竭為12例(6.0%)和21例(10.7%)；便秘為13例(6.5%)和13例(6.7%)；低鉀血癥為10例(5.0%)和12例(6.1%)；低血壓為9例(4.5%)和12例(6.1%)；呼吸衰竭為7例(3.5%)和14例(7.1%)；失眠癥為10例(5.0%)和11例(5.6%)；急性腎損傷為4例(2.0%)和15例(7.6%)。任何不良事件為141例(70.5%)和145例(73.6%)；不良事件導(dǎo)致停止治療為9例(4.5%)和20例(10.2%)；任何嚴(yán)重不良事件為42例(21.0%)和68 例(34.5%)。急性呼吸衰竭為10例(5%)和18例(9.1%)；呼吸衰竭為5例(2.5%)和10例(5.1%)；感染性休克為2例(1.0%)和5例(2.5%)；急性呼吸窘迫綜合征為1例(0.5%)和5例(2.5%)；缺氧為2例(1.0%)和4例(2.0%)；呼吸窘迫為3例(1.5%)和4例(2.0%)；呼吸困難為4例(2.0%)和1例(0.5%)；氣胸為2例(1.0 %)和3 (1.5%)；病毒性肺炎為3例(1.5%)和2 (1.0%)。②不良事件導(dǎo)致停止治療為9例(4.5%)和20例(10.2%)；③任何嚴(yán)重不良事件為42例(21.0%)和68例 (34.5%)。惡心20例(10.0%)和17例(8.6%)；急性呼吸衰竭為12例(6.0%)和21例(10.7%)；便秘為13例(6.5%)和13例(6.7%)；低鉀血癥為10例(5.0%)和12例(6.1%)；低血壓為9例(4.5%)和12例(6.1%)；呼吸衰竭為7例(3.5%)和14例(7.1%)；失眠癥為10例(5.0%)和11例(5.6%)；急性腎損傷為4例(2.0%)和15例(7.6%)；急性呼吸衰竭為10例(5%)和18例(9.1%)；呼吸衰竭為5例(2.5%)和10例(5.1%)；感染性休克為2例(1.0%)和5例(2.5%)；急性呼吸窘迫綜合征為1例(0.5%)和5例(2.5%)；缺氧為2例(1.0%)和4例(2.0%)；呼吸窘迫為3例(1.5%)和4例(2.0%)；呼吸困難為4例(2.0%)和1例(0.5%)；氣胸為2例(1.0 %)和3 (1.5%)；病毒性肺炎為3例(1.5%)和2 (1.0%)。④實(shí)驗(yàn)室檢測異常：ALT升高為11例(5.5%)和15例(7.6%)；AST升高10例(5.0%)和13例(6.6%)；肌酐清除率降低為20例(10.0%)和37例(18.8%)；肌酐增加為10例(5.0%)和30例(15.2%)；葡萄糖升高為22例(11.0%)和16例(8.1%)；膽紅素升高4例(2.0%)和1例(0.5%)；血紅蛋白下降為12例(6.0%)和16例(8.1%)[2，7，9]。

5 適應(yīng)證

RDV靜脈注射液適用于成人和年齡≥12歲，體質(zhì)量≥40 kg兒童COVID-19患者，需要住院治療或在能提供保健設(shè)施，實(shí)施與住院相媲美急性護(hù)理的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中治療[2，7]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 RDV輸注液有2種規(guī)格：其一是單劑量小瓶裝，含100 mg靜脈注射用的凍干粉針劑，可制備成白色至灰白色的靜脈注射液。其二是單劑量瓶裝的透明、無色至黃色溶液，20 mL含RDV100 mg(每毫升含RDV5 mg)。用藥前用0.9%氯化鈉注射液稀釋至250 mL輸液袋中供靜脈滴注用[2，7]。

6.2RDV靜脈注射液在治療前和治療期間的檢測 所有患者在治療前應(yīng)檢測腎小球?yàn)V過率(eGFR)、凝血酶原時(shí)間和肝臟實(shí)驗(yàn)室檢查，治療期間也應(yīng)監(jiān)控患者3項(xiàng)指標(biāo)，以確定是否適合臨床治療[2，7]。

6.3推薦劑量與用法

6.3.1一般患者 成人和年齡≥12歲、體質(zhì)量≥40 kg的兒童患者，推薦劑量為第1天，靜脈滴注RDV溶液為加大單次劑量的200 mg，第2天開始，每日1次，輸注100 mg，療程5 d。對(duì)不需要有創(chuàng)機(jī)械通氣的患者，建議治療及ECMO時(shí)間為5 d。若患者顯示無臨床改善，治療可額外延長，最多5 d，總治療時(shí)間最長10 d；需要有創(chuàng)機(jī)械通氣的患者，建議總治療和(或)ECMO時(shí)間為10 d[2，7]。

6.3.2腎損傷患者 eGFR<30 mL·min-1的患者，不建議使用RDV靜脈輸注治療。

6.3.3注射液的配制和給藥方法 ①RDV注射液只能通過靜脈輸液使用，不能經(jīng)其他途徑給藥。②RDV注射液有兩種包裝規(guī)格：含100 mg的小瓶裝注射用凍干粉針劑及瓶裝的20 mL含100 mgRDV靜脈注射液。③靜脈輸注液的配制，在無菌條件下，瓶裝注射用凍干粉針劑注入滅菌水配成100 mL輸注液或用0.9%氯化鈉注射液配制成250 mL的輸液；配制成的RDV輸注液或氯化鈉輸液應(yīng)為透明，無色至黃色溶液，無可見顆粒。④注射液當(dāng)天配制當(dāng)天使用[2，7]。

6.3.4配制后輸注液的儲(chǔ)存 RDV配制后的稀釋輸注液，在輸液袋中，室溫下(20～25 ℃或68～77 ℉)可儲(chǔ)存24 h，給藥前在2～8 ℃或36～46 ℉)可冷藏48 h。此產(chǎn)品不含防腐劑。任何未使用的部分及單劑量RDV凍干粉針劑小瓶在配制稀釋溶液后應(yīng)丟棄[2，7]。

7 用藥注意事項(xiàng)與警示

7.1變態(tài)反應(yīng) 包括輸液相關(guān)反應(yīng)和在給藥期間及其后的過敏反應(yīng)，已觀察到的癥狀和體征包括低血壓、高血壓、心動(dòng)過速、心動(dòng)過緩、缺氧、發(fā)熱、呼吸困難、氣喘、血管性水腫、皮疹、惡心、發(fā)汗、發(fā)抖等?？紤]潛在上述癥狀和體征，輸注速度可較緩慢，最大輸液時(shí)間為120 min。在給藥期間和給藥后對(duì)患者監(jiān)測變態(tài)反應(yīng)。如果出現(xiàn)具有臨床意義的變態(tài)反應(yīng)跡象和癥狀，應(yīng)立即停止給藥，并適當(dāng)治療。患者已知對(duì)RDV及任何成分過敏者，應(yīng)禁用RDV靜脈注射液[2，7]。

7.2轉(zhuǎn)氨酶升高的風(fēng)險(xiǎn)增加 健康志愿受試者在輸注RDV 200 mg后觀察到轉(zhuǎn)氨酶升高，隨后給予100 mg，持續(xù)10 d，轉(zhuǎn)氨酶升高較輕微(1級(jí))～中度(2級(jí))，停止治療后緩解。轉(zhuǎn)氨酶升高在感染COVID-19患者中也有報(bào)道，因轉(zhuǎn)氨酶升高是COVID-19感染的臨床特征之一，其發(fā)病率與接受治療的患者相似，在臨床試驗(yàn)中，安慰藥組與RDV輸注液組比較，觀察到RDV輸注液對(duì)感染COVID-19患者，轉(zhuǎn)氨酶升高具有挑戰(zhàn)性。對(duì)所有患者在開始用藥前和治療期間，應(yīng)進(jìn)行肝臟實(shí)驗(yàn)室檢測，視臨床情況而定：若ALT水平增加到超過10倍正常上限(ULN)，應(yīng)考慮停止治療；若ALT升高，并伴有肝臟癥狀或體征，則停止用藥[2，7]。

7.3RDV與磷酸氯喹或硫酸羥氯喹聯(lián)用有降低RDV抗病毒活性的風(fēng)險(xiǎn) 根據(jù)細(xì)胞培養(yǎng)的數(shù)據(jù)顯示，氯喹對(duì)RDV在細(xì)胞內(nèi)的代謝活性和抗病毒活性有拮抗作用，不建議RDV與磷酸氯喹或硫酸羥氯喹聯(lián)合用藥[2，7]。

7.4妊娠婦女用藥 已發(fā)表的病例報(bào)告和孕婦對(duì)RDV同情性用藥的現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以評(píng)估與藥物相關(guān)的重大出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)、流產(chǎn)，或?qū)δ阁w及胎兒有不良的結(jié)果。在非臨床生殖毒性研究中，RDV顯示在全身給藥時(shí)對(duì)妊娠動(dòng)物的胚胎-胎兒發(fā)育有不良影響。RDV主要循環(huán)代謝物(GS-441524)的接觸量(AUC)，孕大鼠和孕兔是RHD的4倍。從疾病相關(guān)的母體和(或)胚胎-胎兒的風(fēng)險(xiǎn)考慮，罹患COVID-19感染的孕婦，本身就有嚴(yán)重的發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)[2，7]。

7.5哺乳期婦女用藥 目前尚無證據(jù)表明母乳中是否存在RDV及其代謝物；對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒和乳汁分泌影響已經(jīng)有可用數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究中，在哺乳幼崽中檢測到RDV及其代謝物。應(yīng)全面權(quán)衡母乳喂養(yǎng)嬰兒對(duì)發(fā)育和健康的益處及母親臨床治療的需要，母乳喂養(yǎng)嬰兒可能有潛在的不良反應(yīng)及母親罹患COVID-19應(yīng)避免嬰兒接觸感染。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，給孕鼠從妊娠第6天至哺乳期第20天，大鼠每日靜脈注射RDV溶液，血漿中檢測到RDV及其代謝物，在哺乳第10天幼大鼠從乳汁的接觸量為母鼠的1%[2，7]。

7.6兒科用藥 RDV輸注液治療年齡≥12歲、體質(zhì)量≥40 kg，感染COVID-19的兒科患者的安全性和有效性已得到證實(shí)。這個(gè)年齡組的適用性是基于從成年人的充分和良好對(duì)照研究中推斷兒科患者的療效RDV輸注液的臨床試驗(yàn)納入30例成人受試者，體質(zhì)量40～50 kg，此組體質(zhì)量的安全性與體質(zhì)量>50 kg的成年受試者相當(dāng)。39例年齡≥12歲體質(zhì)量≥40 kg的兒科患者接受同情性使用RDV輸注液可用臨床數(shù)據(jù)有限；開始用藥前已檢測eGFR，臨床上是適當(dāng)。年齡<12歲、體質(zhì)量<40 kg的兒科患者的安全性和有效性尚未評(píng)估[2，7]。

7.7老年患者用藥 臨床試驗(yàn)報(bào)告沒有發(fā)現(xiàn)老年患者和較年輕患者的應(yīng)答率有差異，年齡≥65歲的老年患者無需調(diào)整劑量。老年人的肝、腎、心臟功能減退率較高，伴隨疾病或其他藥物治療，接受RDV輸注液治療應(yīng)謹(jǐn)慎，需要加強(qiáng)監(jiān)控[2，7]。

7.8肝損傷患者用藥 肝損傷患者對(duì)RDV輸注液的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)尚未評(píng)估。所有患者在開始接受RDV輸注液前和治療期間，應(yīng)視臨床情況而定，進(jìn)行肝臟實(shí)驗(yàn)室檢查[2，7]。

8 知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國內(nèi)外研究進(jìn)展

RDV是核苷類似物，具有廣譜抗病毒活性，迄今，美國FDA只批準(zhǔn)RDV靜脈注射液用于COVID-19的成人和年齡≥12歲、體質(zhì)量≥40 kg兒科患者住院治療使用。對(duì)此適應(yīng)證的排他性保護(hù)期至2025年10月22日期滿。研發(fā)公司申請(qǐng)美國專利US10695361，保護(hù)感染COVID-19的治療方法，尚在實(shí)審中，相應(yīng)中國專利也在實(shí)審中，若該專利均被批準(zhǔn)，將于2036年9月16日期滿；申請(qǐng)3份美國專利US8008264、US8318682和USRE46762，保護(hù)RDV的化合物結(jié)構(gòu)及治療黃病毒科的丙型肝炎和登革熱，已獲授權(quán)，專利期至2029年4月22日期滿。相應(yīng)的中國專利CN102015714和CN104262345也已授權(quán)，專利期至2029年4月22日期滿。另一份分案申請(qǐng)專利CN102046626被駁回；申請(qǐng)2份美國專利，US9724360和US9949994，要求保護(hù)治療感染絲蟲科的埃博拉病毒和馬爾堡適應(yīng)證，已授權(quán)，專利期至2035年10月29日期滿，但2項(xiàng)Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)療效不佳，未被FDA批準(zhǔn)；相應(yīng)中國專利CN107073005和CN201580059613尚在實(shí)審中；申請(qǐng)一份美國專利US10065958，保護(hù)副黏病毒科人副流感病毒和人呼吸道合胞病毒感染，已授權(quán)，專利期至2031年9月16日期滿，相應(yīng)的2份中國專利CN103052631和CN103052631也已授權(quán)，專利期2031年7月22日期滿；申請(qǐng)美國專利US10675296，保護(hù)病毒感染組合物，擬開發(fā)口服制劑，已授權(quán)，專利期2038年7月10日期滿，相應(yīng)中國專利CN111093627正在實(shí)審中。筆者尚未查閱到研發(fā)公司向國家藥品監(jiān)督管理局提出進(jìn)口注冊(cè)證申請(qǐng)的信息，但該公司開展同情性臨床試驗(yàn)或Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究曾邀請(qǐng)北京中日友好醫(yī)院參與。