張楠,程艷梅,2 ,王磊

【提要】 胃食管反流病(GERD)為常見的上消化道疾病，其發(fā)病率在逐年上升。盡管質(zhì)子泵抑制劑(PPI)在治療GERD的方面有顯著效果，但仍有高達30%的GERD患者會繼續(xù)出現(xiàn)反流癥狀甚至完全無效，即難治性GERD患者。因此，難治性GERD治療方法的多樣性，以及對各種治療方法的個體化選擇也就成了患者和臨床醫(yī)生關(guān)注的問題。本文就難治性GERD的診斷和中西醫(yī)治療的相關(guān)進展進行述評，旨在提高臨床對難治性GERD的認(rèn)識和治療方案的管理。

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是指胃內(nèi)容物反流入食管引起不適癥狀和(或)并發(fā)癥的一種疾病，其發(fā)病率有逐年上升的趨勢[1]。長期以來，質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)一直是治療GERD的首選藥物，在治愈食管黏膜糜爛方面非常有效，并能控制大多數(shù)GERD患者的癥狀，長期應(yīng)用的安全性也較好。然而，仍有高達30%的GERD患者，盡管治療中給予了足量PPI，卻仍然會繼續(xù)出現(xiàn)反流癥狀甚至完全無效[2]，即難治性GERD患者。在難治性GERD患者受長期癥狀困擾的同時，臨床醫(yī)生越來越多地受到頑固的、典型的GERD癥狀的挑戰(zhàn)。本文將對難治性GERD的診斷和中西醫(yī)治療作一綜述。

1 難治性GERD的定義及中醫(yī)認(rèn)識

目前，難治性GERD的定義尚未統(tǒng)一， 在2014年共識中被定義為：采用雙倍劑量PPI治療8～12周后，燒心和(或)反流癥狀無明顯改善。推薦證據(jù)等級為高質(zhì)量[3]。2016亞太共識提出，對至少8周標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI治療無效的患者稱為難治性GERD[4]。目前各位學(xué)者對難治性GERD定義的主要差別在于服用PPI的劑量和時間[5]。

GERD的中醫(yī)病名為“吐酸”、“食管癉”。 病位在食管、胃，與肝膽脾關(guān)系密切。基本病機是肝膽失于疏泄，胃失和降，胃氣上逆[6]。

2 難治性GERD產(chǎn)生的原因

引起難治性GERD的原因是多因素的，目前認(rèn)為抑酸不充分、弱酸反流、食管清除能力下降以及食管高敏感性等機制可解釋其頑固性[7-9]。除此之外，患者依從性低也是產(chǎn)生PPI抵抗的重要原因。研究顯示，GERD患者中，有47%的依從性比較低，主要表現(xiàn)為不恰當(dāng)?shù)姆帟r間、劑量和次數(shù)等[10]。故在GERD治療過程中，臨床醫(yī)生應(yīng)該關(guān)注患者的依從性，尤其是飽受癥狀折磨，情緒焦慮、抑郁者，需立即進行心理疏導(dǎo)和干預(yù)。另外，對PPI抵抗者在進一步檢查前均應(yīng)進行依從性評價，以排除由于患者依從性差帶來的治療失敗。

3 難治性GERD診斷

目前對于GERD，特別是NERD，臨床上主要與功能性燒心(functional heartburn, FH)和食道高敏感(reflux hypersensitivity, RH)鑒別。其中，隨著2016年ROME Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)的更新[11]，對于具有典型燒心癥狀、內(nèi)鏡檢查呈陰性，活檢正常，且排除了其他食管疾病的患者，可以分為NERD、RH或FH。大部分GERD、RH和FH通過癥狀、內(nèi)鏡、高分辨率食管測壓的結(jié)果難以區(qū)分，2018年“里昂共識”提出24 h動態(tài)pH-阻抗監(jiān)測是診斷GERD的“金標(biāo)準(zhǔn)”，強調(diào)了酸暴露時間和反流-癥狀相關(guān)性對于診斷的重要性[12]。多項研究表明，對于這三類難以分辨的患者，可通過24 h動態(tài)pH-阻抗監(jiān)測，結(jié)合酸暴露結(jié)果和癥狀與反流的關(guān)系進行鑒別[2, 13-15]酸暴露異常，不管癥狀和反流相關(guān)與否，都可直接診斷為NERD；酸暴露正常，且癥狀與反流相關(guān)，即為RH；酸暴露正常，且癥狀與反流不相關(guān)，則為FH。

盡管研究表明，24 h動態(tài)pH-阻抗監(jiān)測的應(yīng)用，增強了從GERD患者中檢測出FH患者的能力[16]。但是，Calabrese C等[17]也發(fā)現(xiàn)了檢查帶來的固有局限性，如：由于飲食習(xí)慣和體力活動的變化，食管酸暴露時間呈現(xiàn)出生理性的日常變化；單日監(jiān)測中報告的癥狀往往缺失或很少，降低了反流關(guān)聯(lián)指數(shù)的可靠性；患者經(jīng)常感到不適，并采取更久坐的生活方式，從而減少了引發(fā)反流活動的頻率。一項試點研究中，Jovov等[18]對29例胃鏡陰性燒心患者進行食管活檢，評估食管活檢組織中的E-鈣黏蛋白的羧基(C)末端片段CTFs或血清中的E-鈣黏蛋白的氨基(N)末端片段NTFs的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)胃灼熱對PPI有反應(yīng)時，升高的血清NTFs下降到正常水平。這些數(shù)據(jù)提示，E-鈣黏蛋白的裂解產(chǎn)物可能是NERD的生物標(biāo)志物。但該結(jié)論還需要更多的數(shù)據(jù)來評估和證實。

4 難治性GERD的西醫(yī)藥物治療

由于產(chǎn)生難治性GERD的機制復(fù)雜，因此，其治療應(yīng)盡可能根據(jù)發(fā)病機制、患者情況和喜好采取個體化調(diào)整。

4.1 PPI治療

對于難治性GERD，PPI治療仍是基礎(chǔ)治療。抑酸治療主要是針對24 h動態(tài)pH-阻抗監(jiān)測顯示酸暴露異常的患者。臨床上對于每天1次PPI治療失敗的患者，常用的策略是切換PPI類型或?qū)PI劑量增加一倍。而對雙倍劑量治療效果不滿意的患者，目前并無證據(jù)支持再增加PPI的劑量。一項meta分析發(fā)現(xiàn)，在預(yù)期的治療效果方面，不同PPI類型之間的療效差異可以忽略不計[19]。且長期抑酸有可能導(dǎo)致不良后果，包括易引起骨質(zhì)疏松或停藥后易復(fù)發(fā)等。因此，有研究提出，如果PPI治療沒有合適的適應(yīng)癥，如功能性疾病(抑酸本就不會產(chǎn)生幫助)或收益小于風(fēng)險，則提示應(yīng)停用PPI抑酸療法[20]。長期使用PPI對于腸道功能和整體健康是否有影響，現(xiàn)階段專門評估這方面的研究非常有限。最近一項研究發(fā)現(xiàn)，PPI使用時長超過10年(包含)的人群中，患結(jié)直腸癌、肝癌和胰腺癌的風(fēng)險均有所上升[21]。

4.2 鉀競爭酸阻滯劑(P-CAB)

鉀競爭酸阻滯劑(P-CAB)是一類新型的酸抑制劑，其抑制質(zhì)子泵功能的機制與PPI不同。P-CAB通過與H+-K+-ATP酶的鉀結(jié)合位點競爭結(jié)合而可逆地抑制質(zhì)子泵。由于P-CAB被迅速吸收，因此據(jù)稱與PPI相比，起效更快[22]。在幾種常見的P-CAB中，沃諾拉贊(vonoprazan)已成為研究最深入的化合物，可以實現(xiàn)更強的酸抑制和更長的持續(xù)時間[23]。研究表明，對于PPI難治性GERD患者，和在RE的愈合和癥狀的改善方面，vonoprazan同樣有效[24-26]。Niikura等[27]的臨床研究顯示，治療方案從PPI轉(zhuǎn)換為vonoprazan后，PPI耐藥的NERD患者的反流癥狀得到明顯減輕，而不良事件并未增加。由此提出，vonoprazan是難治性GERD患者有利的治療選擇之一。但此結(jié)論需要更高質(zhì)量和更大樣本的隨機對照實驗進一步證明。

4.3 抗一過性下食管括約肌松馳(TLESR)藥物

抗一過性下食管括約肌松馳(Anti-transient lower esophageal sphincter relaxation,TLESR)是引起胃內(nèi)容物反流入食管最主要的機制，除了酸反流以外，反流癥狀的產(chǎn)生與弱堿反流也密切相關(guān)[28]。從機制上分析，抗TLESR藥物能為NERD患者，特別是非酸反流事件異常高的患者帶來明顯益處。目前，臨床上應(yīng)用的抗TLESR藥物并不多，其中具有代表性的是巴氯芬(Baclofen)和Lesogaberan。有研究表明，這兩種藥物都能夠有效減少TLESR發(fā)作和反流事件，增加下食管括約肌(Lower esophageal sphincter,LES)壓力和緩解反流癥狀[29-30]。但是Clarke等[31]提出，巴氯芬雖然可以減少反流事件的數(shù)量，但它也降低了食管二次蠕動的頻率和啟動，這反過來又可能反常地增加反流液與食管黏膜的接觸時間，這可能會減輕TLESR效應(yīng)，加之巴氯酚不良反應(yīng)嚴(yán)重，Lesogaberan的應(yīng)答率低，由此也解釋了一些臨床試驗結(jié)果中抗TLESR的藥物未達到預(yù)期效果的原因。因此，抗TLESR藥物更詳細(xì)的機制及更安全有效的新型藥物有待進一步研究。

4.4 減少夜間酸突破

對于夜間酸突破者，在每日2次PPI的基礎(chǔ)上，睡前加服H2RA，能夠使夜間反流癥狀得到改善，睡眠受到的干擾減少[32]。但是由于其耐藥性，添加H2RA的益處可能會隨著時間的推移而減弱[33]。

4.5 促胃腸動力藥

理論上，對于GERD患者來說，促胃腸動力藥是種“對因”的治療選擇。促胃腸動力藥能促進食管對反流物的清除，且能增加LES壓力，并刺激胃排空速率。Cho等[34]聯(lián)合使用莫沙必利與PPI治療GERD患者，4周后發(fā)現(xiàn)患者的食管收縮性得到改善，提示在PPI治療的基礎(chǔ)上增加促動力作用的藥物對GERD患者是有用的。Acotiamide是一種新型的乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑，具有促胃動力的作用，Yamashita等[35]對70例持續(xù)反流癥狀的GERD患者給予Acotiamide 300 mg/d或安慰劑2周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Acotiamide組整體治療效果(OET)改善率為29.6%，明顯高于安慰組的7.1%。3例對PPI反應(yīng)不完全的GERD患者在加用莫沙普利后，GERD癥狀得到較好的控制[36]。但是，也有研究表明，聯(lián)合應(yīng)用PPI和莫沙必利比單獨使用PPI提供的額外益處的證據(jù)并不夠充分[2]。目前，難治性GERD患者使用促胃腸動力藥后的確切效果尚需進一步研究證實。臨床上并未將促胃腸動力藥作為治療GERD的一線藥物，一般只在抑酸治療不滿意時才考慮聯(lián)合使用。

4.6 保護黏膜藥

海藻酸鹽是一種多糖類聚合物，作用機制主要是通過與酸袋中的胃酸結(jié)合，并在數(shù)分鐘內(nèi)即可形成一種中性的黏稠凝膠，這種屏障狀凝膠可防止GERD中的酸反流。在具有嚴(yán)重或突破性癥狀的PPI無反應(yīng)的GERD患者中，海藻酸鈉可與PPI結(jié)合使用，以改善癥狀和減少反流事件[37]。一項多中心、隨機、雙盲試驗發(fā)現(xiàn)，Essox(一種生物粘附劑)與PPI治療具有協(xié)同作用，添加到酸抑制劑中的黏膜保護劑可以改善NERD患者的癥狀和HRQL得分[38]。在一項多中心、隨機的安慰劑對照研究中，134名有難治性GERD癥狀的患者接受了每天1次的PPI治療，作為補充治療，結(jié)果顯示海藻酸鹽混懸液降低了燒心的嚴(yán)重程度和頻率、反流頻率以及出現(xiàn)夜間癥狀的天數(shù)[39]。一項研究腰果膠(一種標(biāo)準(zhǔn)化生物聚合物)在人食管黏膜和實驗誘導(dǎo)的NERD小鼠中的作用的實驗發(fā)現(xiàn)，由于其粘性和抗炎特性，長效黏膜保護藥物也許可作為GERD患者一線或輔助療法[40]，尚須進一步探索。

4.7 神經(jīng)調(diào)節(jié)劑

食道對酸的高敏感性被認(rèn)為是難治性GERD患者，尤其是持續(xù)存在與非酸反流相關(guān)癥狀的患者產(chǎn)生的重要機制。因此，對食管高敏感性和食管功能性障礙和(或)有焦慮和抑郁情緒的患者來說，神經(jīng)調(diào)節(jié)劑是一個很好地選擇。常用藥物包括三環(huán)類抗抑郁藥(如去甲替林)和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(如氟西汀)，主要通過影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的疼痛處理通路來潛在地改善食道超敏反應(yīng)。氟西汀可以顯著改善難治性GERD患者的燒心癥狀，且酸暴露正?；颊弑人岜┞懂惓；颊叩寞熜Ц肹41]。目前三環(huán)類抗抑郁藥治療食道高敏感的臨床效果尚未得到證實[42]，但它們卻提示了選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的潛在益處，特別是對酸暴露正常的患者。

5 難治性GERD的中醫(yī)診治

對于難治性GERD，國內(nèi)尚未無中醫(yī)辨證分型的一致意見，目前臨床上參考的是GERD的辨證分型。在2017年GERD中醫(yī)診療共識[6]中，分為肝胃郁熱證、膽熱犯胃證、氣郁痰阻證、瘀血阻絡(luò)證、脾虛濕熱證及中虛氣逆證6個證型。2017年GERD中西醫(yī)診療共識[43]中，該病被分為肝胃不和證、肝胃郁熱證、中虛氣逆證、寒熱錯雜證、痰濕內(nèi)阻證及氣虛血瘀證。雖然目前對于GERD中醫(yī)辨證分型的意見尚未統(tǒng)一，但是肝胃不和證和肝胃郁熱證二證卻是被絕大多數(shù)臨床醫(yī)生所認(rèn)同的[44-47]。該結(jié)果與上述二證在臨床上GERD患者中所占比例最大的特點也比較符合。

劉春芳等[48]研究表明，103例難治性GERD患者中氣郁痰阻證，及胸骨后疼痛不適、噯氣、咽喉梗阻感及嗆咳的發(fā)生率明顯比對PPI有效的GERD患者的發(fā)生率高(P均<0.05)。張嬌等[49]采用Crosstabs方法分析GERD常用方劑及藥對規(guī)律，發(fā)現(xiàn)對肝胃不和證和痰氣交阻證，分別用柴胡疏肝散、半夏厚樸湯治療療效顯著。另外，在藥對方面，含有黃連-吳茱萸藥對的方，對肝火犯胃證，尤其是對肝胃郁熱證效果較好；含有芍藥-甘草藥對的方，對于GERD出現(xiàn)的胸骨后疼痛療效甚佳。以上結(jié)果可能對GERD選方用藥提供更規(guī)范合理的依據(jù)，具有一定的實用價值。

除了以上經(jīng)典方藥，基于對難治性GERD主要病機認(rèn)識的側(cè)重不同，各醫(yī)家的效驗專方在臨床上也能取得較好的效果。如王高峰等[50]用疏肝和胃方加減治療81例難治性GERD患者，治療組用疏肝和胃方加減，對照組用雷貝拉唑和莫沙必利，治療前后兩組的生理功能、身體疼痛、精神心理等差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。除此之外，調(diào)中化濕湯、加味左金丸、化肝煎等方也被研究證明在難治性GERD患者中療效確切，不良反應(yīng)較少[51-53]，具有很好的應(yīng)用前景。

針灸的應(yīng)用也為難治性GERD提供了有效途徑。研究顯示，電刺激足三里穴和內(nèi)關(guān)穴能降低難治性GERD的弱酸反流，與PPI聯(lián)用效果更好[54]。也有研究發(fā)現(xiàn)，針刺難治性GERD患者督脈背段T3～T12棘突下的療效較好，比埃索美拉唑鎂腸溶片更能減少典型癥狀，提升患者生活質(zhì)量[55]。李艷等[56]基于“脾肺并治”理論取穴，PPI聯(lián)合針刺治療難治性GERD，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組的總有效率為86.7%，與單用PPI組(70.0%)相比，表現(xiàn)出較好的優(yōu)勢。除了針刺，穴位的貼敷、注射、埋線、灸法等治療方法在盡管在GERD患者中有應(yīng)用[57]，但總體來說，在治療難治性GERD方面，樣本量少，缺乏長期的療效觀察，今后有必要進行更長時間的臨床觀察并深入探討其機制。

6 總結(jié)

目前對于難治性GERD的相關(guān)研究較少，尚未建立中西醫(yī)診療共識。但由于產(chǎn)生難治性GERD的機制復(fù)雜，單一的治療方案并不能滿足臨床需求，其治療應(yīng)盡可能根據(jù)發(fā)病機制、患者情況和患者喜好進行個體化治療。臨床上可以在治療前盡早行24 h動態(tài)pH-阻抗監(jiān)測，其監(jiān)測結(jié)果可以提示導(dǎo)致難治性GERD癥狀的許多不同的病理生理機制，以及為排除反流高敏感、功能性燒心等其他疾病提供信息，并幫助我們選擇治療方案，包括新型的和更強的抑酸藥、動力調(diào)節(jié)藥、保護黏膜藥或抗反流藥物，以及針對內(nèi)臟高敏感的相關(guān)藥物。另外，由于PPI試驗特異性低，且24 h動態(tài)pH-阻抗監(jiān)測等檢查也具有一些局限性，因此臨床還需客觀的血清生物標(biāo)記物，可以更準(zhǔn)確鑒別NERD患者和FH患者，并預(yù)測PPI治療的反應(yīng)，E-鈣黏蛋白的裂解產(chǎn)物可能是NERD的生物標(biāo)志物。

作為新型酸抑制劑，沃諾拉贊似乎是PPI耐藥的GERD患者，尤其是對酸暴露異?；颊邅碚f，未來非常有前景的一種治療選擇。睡前服用H2RA可能是報告夜間癥狀嚴(yán)重和(或)突破性夜間酸暴露的患者緩解夜間癥狀的方法?？筎LESR藥物，可以嘗試用于PPI難治性GERD，特別是在出現(xiàn)TLESR、反流事件數(shù)量增加和反流的患者，但是仍等待研發(fā)出需要更安全有效的新型藥物。對食管高敏感性和(或)有焦慮和抑郁情緒的患者來說，神經(jīng)調(diào)節(jié)劑也是可供選擇的藥物之一。由于安全性較好，促胃腸動力藥和黏膜保護劑可成為PPI治療的輔助用藥。

相對于西醫(yī)較為局限的治療方法，中醫(yī)治療的整體觀念、辨證論治以及對癥下藥，可以根據(jù)難治性GERD患者不同癥狀的側(cè)重進行靈活加減，配合針灸和推拿等方法，可有效縮短治療周期，對于緩解頑固癥狀，減少患者心理負(fù)擔(dān)具有很大優(yōu)勢。但不足是，在中醫(yī)治療的藥物中，往往無明顯的具有直接抑制胃酸或保護黏膜作用的藥物，這可能會導(dǎo)致中藥治療起效比較緩慢。另外，各醫(yī)家對疾病的認(rèn)識角度和程度不一，也可能會影響療效。

針對難治性GERD，未來研究的重點和難點將會側(cè)重在：進行更大規(guī)模的隨機對照研究、建立更加統(tǒng)一客觀的診療標(biāo)準(zhǔn)以及優(yōu)化中西醫(yī)結(jié)合治療方案等方面。