孫玉, 文武,向謙, 嚴麗桃, 蔣志凌, 陳霞

結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)是常見的消化道惡性腫瘤，近年發(fā)病率總體呈現(xiàn)上升趨勢，已成為我國消化系統(tǒng)發(fā)病率第2位，患病率第1位的惡性腫瘤[1]。結(jié)直腸良性腺瘤(colorectal adenoma, CRA)癌變占CRC發(fā)生途徑的85%～90%[2-3]。內(nèi)鏡下摘除CRA可以預(yù)防75%的CRC，已成為CRC早期防治共識[4-5]。然而，即使接受內(nèi)鏡下治療后，部分患者CRA再發(fā)率仍較高。根據(jù)不同隨訪周期、復(fù)發(fā)定義、術(shù)后監(jiān)測頻率，文獻報道內(nèi)鏡下息肉摘除后再發(fā)率在0.5%～22%不等[6-7]，甚至有研究顯示CRA摘除術(shù)后1年再發(fā)率可達到59.46%[8]。隨著內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療的開展，如何科學(xué)地監(jiān)測CRA的再發(fā)就顯得尤為重要。為此，我們回顧性分析內(nèi)鏡下摘除CRA后再發(fā)的危險因素，為內(nèi)鏡治療后監(jiān)控策略的選擇提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，回顧性選取2017年1月至2018年12月我院初次接受內(nèi)鏡下CRA摘除治療患者，所有患者治療前簽署手術(shù)知情同意書，研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》要求。對CRA定義和內(nèi)鏡下干預(yù)指征符合《中國結(jié)直腸癌預(yù)防共識意見》[9]，內(nèi)鏡下診治符合《中國早期結(jié)直腸癌篩查流程專家共識意見》中關(guān)于結(jié)直腸癌篩查的質(zhì)量控制標準[5]。

1.2 納入、排除標準

1.2.1 納入標準 ①接受內(nèi)鏡下CRA摘除治療的患者；②年齡40～74歲；③摘除后息肉病理結(jié)果符合腺瘤；④患者首次內(nèi)鏡后(12±1)月完成全結(jié)直腸鏡復(fù)查。

1.2.2 排除標準 ①病理或臨床高度提示惡性腫瘤，追加外科手術(shù)治療患者；②腸道準備欠佳或其他原因，未能完成全結(jié)腸鏡檢查者；③伴隨有其他如炎癥性腸病、腸結(jié)核等可能影響結(jié)果判斷疾病；④長期服用葉酸、阿司匹林等藥物，可能對CRA再發(fā)判斷產(chǎn)生影響者；⑤臨床資料不全或缺失者。

1.3 隨訪管理

患者息肉摘除后常規(guī)給予高膳食纖維飲食、減少紅肉和加工肉類攝入、戒煙、戒酒、控制體重等健康指導(dǎo)[9]。在首次內(nèi)鏡下息肉摘除后(12±1)月完成全結(jié)直腸鏡復(fù)查。

1.4 資料采集

提取病例資料時由課題組兩位高年資醫(yī)師共同完成，采集納入患者年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、CRA或結(jié)直腸癌家族史、是否吸煙、是否長期飲酒、初次內(nèi)鏡下CRA摘除數(shù)量、部位、形態(tài)、最大息肉橫徑、病理類型，復(fù)查結(jié)直腸鏡是否存在CRA再發(fā)、再發(fā)部位、再發(fā)數(shù)量、再發(fā)最大橫徑和病理類型。采集記錄內(nèi)鏡下息肉摘除后(12±1)月復(fù)結(jié)直腸鏡查全CRA再發(fā)情況及再發(fā)部位、數(shù)量、最大橫徑和病理類型。

1.5 統(tǒng)計方法

2 結(jié)果

2.1 再發(fā)情況

最終納入220患者進行分析，其中男性132例，女性88例。(12±1)月內(nèi)鏡復(fù)查發(fā)現(xiàn)CRA者(再發(fā))47例(21.36%)，未檢出以CRA者(未再發(fā))173例(78.64%)。

2.2 CRA再發(fā)的單因素分析

CRA再發(fā)組與未再發(fā)組性別、BMI、CRA/CRC家族史、吸煙史、飲酒史、息肉數(shù)量、病理類型的差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，其中CRA再發(fā)組患者男性占比、BMI、家族史者占比、吸煙飲酒者占比、多發(fā)息肉占比均顯著高于CRA未再發(fā)組；病理分化中絨毛狀腺瘤、混合腺瘤的占比高于CRA未再發(fā)組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者年齡、最大息肉直徑、息肉部位、息肉形態(tài)的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 再發(fā)與未再發(fā)組特征的單因素分析

2.3 CRA再發(fā)的多因素分析

將上述單因素有意義的變量(組間比較P<0.05)納入多因素Logistic回歸模型，模型中變量的進入方式為“wald向前法”。結(jié)果顯示CRA家族史(OR=3.722)、吸煙史(OR=3.120)、多發(fā)息肉(OR=8.173)、絨毛狀腺瘤(OR=3.387)是CRA初次內(nèi)鏡干預(yù)后12個月再發(fā)的獨立危險因素，見表2。

表2 CRA再發(fā)多因素logistic回歸模型

3 討論

從CRA到浸潤型CRC平均需要經(jīng)歷10～15年的時間，這使前期有效的醫(yī)學(xué)干預(yù)成為了可能。然而，內(nèi)鏡下摘除作為CRC一級微創(chuàng)預(yù)防措施，最終效果受CRA再發(fā)的影響。研究報道[10-12]CRA的發(fā)生可能與性別、飲食、息肉數(shù)目、大小、病理類型及是否合并代謝性疾病等諸多因素相關(guān)，其中與摘除后再發(fā)的確切原因尚不完全明確。

本研究遵從相對嚴格納入排除標準，兩組患者初次接受治療時年齡、最大息肉橫徑、息肉部位、息肉形態(tài)方面等基線情況在接受治療前具有可比性。通過回顧性的分析，220例接受內(nèi)鏡下摘除患者在治療后12個月CRA再檢出率為21.36%，略低于部分文獻報道[13]，這可能與患者在首次接受內(nèi)鏡下治療時嚴格接受內(nèi)鏡下治療質(zhì)量控制以及相對較短的隨訪時間有關(guān)。所再發(fā)息肉較首次治療相比，特點包括：單發(fā)、更小、無蒂，也并未發(fā)現(xiàn)侵襲性CRA，這可以從接受治療后再發(fā)息肉生長時間較短方面得到解釋，也從側(cè)面印證了內(nèi)鏡下治療質(zhì)量控制的可靠性。針對首次接受內(nèi)鏡下息肉摘除的患者，若能夠按照CRA再發(fā)的風(fēng)險進行分層管理，更有利于臨床工作者制定腺瘤術(shù)后個體化隨訪方案，合理減少頻繁腸鏡對患者帶來的不便及痛苦，節(jié)省醫(yī)療資源，提高患者隨訪依從性。

在危險因素進行分析時，除納入年齡、性別、家族史、BMI、息肉數(shù)量、大小、病理類型等較為被認可與CRA發(fā)生相關(guān)因素以外，因發(fā)生左右半結(jié)腸CRA的分子機制并非完全一致[2]，我們還加入了息肉部位、形態(tài)的指標。從我們的研究可以看到，男性、BMI>23 kg/m2、CRA或CRC家族史、吸煙、長期飲酒、初次內(nèi)鏡提示多發(fā)息肉、CRA病理類型為絨毛狀或混合腺瘤與初次內(nèi)鏡干預(yù)12個月后的CRA再發(fā)相關(guān)。然而男性患者往往存在吸煙、飲酒等不良生活方式更多，飲酒人群出現(xiàn)BMI超標也往往更多。進入多因素分析后，顯示內(nèi)鏡摘除12月后CRA再發(fā)的獨立危險因子包括：具有CRA/CRC家族史 (OR=3.722)、吸煙或吸煙史 (OR=3.120)、腸道多發(fā)息肉 (OR=8.173)、病理類型為絨毛狀腺瘤(OR=3.387)四項。其中，CRA/CRC家族史作為再發(fā)獨立危險因素可能與常染色體顯性遺傳相關(guān)，也與既往文獻報道基本一致[14-15]。煙草中含多種環(huán)芳羥基類和亞硝胺致癌物質(zhì)，直接導(dǎo)致腸黏膜損傷，導(dǎo)致結(jié)腸息肉形成；也可以通過過氧化使DNA的編碼錯誤，誘導(dǎo)APC和KARS基因突變，或促進異常DNA分子甲基化，上述基因均與CRA發(fā)生及進一步進展為CRC有密切關(guān)系[16-18]。此外，CRA的數(shù)量、病理類型在腺瘤復(fù)發(fā)過程中發(fā)揮重要作用[19-21]。多個CRA的數(shù)量表明從遺傳表型以及腸道微生態(tài)具備息肉的生長的條件[22-23]。結(jié)腸息肉絨毛組織惡性程度高，組織細胞裂解及生長速度更快，故含絨毛管狀腺瘤或絨毛狀腺瘤患者復(fù)發(fā)率更高[24-25]。研究中最大橫徑并未成為CRA治療再發(fā)的危險因素，這與前人研究結(jié)果并不一致14]，可能與所選擇不同內(nèi)鏡復(fù)查時間(12月vs36月)有關(guān)，相比而言，我們在12個月節(jié)點的復(fù)查并未發(fā)現(xiàn)存在侵襲性CRA。因此，我們更傾向于推薦有CRA/CRC家族史、吸煙或吸煙史、腸道多發(fā)息肉、病理類型為絨毛狀腺瘤患者在接受首次治療12個月完成結(jié)直腸鏡復(fù)查。

本研究也存在一些不足，研究為回顧性分析，可能存在初次息肉“漏檢”，也未能避免術(shù)后12月內(nèi)生活干預(yù)實際效果如飲食結(jié)構(gòu)、運動量對CRA再發(fā)的影響，然而考慮到研究所涉及患者年齡、性別、生活方式、息肉數(shù)量、部位、大小、形態(tài)以及病理類型等多維度數(shù)據(jù)，在內(nèi)鏡質(zhì)控標準下篩選出與治療后再發(fā)的獨立危險因素，對臨床實踐仍具有一定現(xiàn)實指導(dǎo)意義。

綜上，接受內(nèi)鏡下摘除的CRA患者存在一定再發(fā)幾率，CRA/CRC家族史、吸煙、多發(fā)息肉、病理類型為絨毛狀腺瘤是接受治療12個月CRA再發(fā)的獨立危險因素。按照再發(fā)的風(fēng)險進行分層管理，更有利于臨床工作者制定患者個體化隨訪方案，合理減少腸鏡檢查頻率，節(jié)省醫(yī)療資源，提高患者隨訪依從性。