張雅婧，陳飛帆，張藝譯，徐敏

【提要】 胰腺神經內分泌腫瘤是一種較為罕見的神經內分泌腫瘤，其發(fā)病率較低，且具有惡變傾向。近20年來，胰腺神經內分泌腫瘤的發(fā)病率有日益增高趨勢，隨著影像學及內鏡技術的發(fā)展，其檢出率明顯提高。但由于其類型多樣，臨床表現(xiàn)復雜，極易出現(xiàn)漏診和誤診，早期診斷及治療對于提高患者的生存率具有重要意義?，F(xiàn)階段其治療主要以手術治療為主，對于無法接受手術的患者，可選用靶向治療、免疫治療、化療等多種方式的綜合治療。針對胰腺神經內分泌腫瘤的發(fā)病原因和致病機制的研究，是目前研究的重點，也是未來對于預防胰腺神經內分泌腫瘤發(fā)病的主要研究方向。

胰腺神經內分泌腫瘤 (pancreatic neuroendocrine tumors, pNETs) 是胰腺內分泌組織中的一種異質性腫瘤，來源于肽能神經元及神經內分泌細胞。在胰腺腫瘤中占1%～2%[1-2]。近年來pNETs的發(fā)病率逐年增加，但其生存率未得到明顯改善，提高對該病的認識和診治能力是提高患者生存率的關鍵。大量的科學研究人員對pNETs的病因及發(fā)病機制進行相應研究，然而至今為止對其發(fā)病原因和致病機理，尚未明確。pNETs依據激素分泌情況和相關臨床癥狀，分為功能性和無功能性兩類。功能性pNETs最常見的為胰島細胞瘤，占pNETs的70%～75%，此外還有胃泌素瘤、胰高血糖素瘤等[3-4]。非功能性pNETs與相對應的功能性pNETs相比，其在臨床上并不會表現(xiàn)出激素分泌綜合征，最常見的主訴癥狀為腹痛、體重減輕、厭食和惡心，較少見的體征包括梗阻性黃疸、腹腔內出血或可觸及腹部腫塊。也可能由轉移性腫瘤引起相應癥狀。眾多研究顯示32%～73%的病例在診斷時已發(fā)生遠處轉移[5-7]。幾乎所有功能性pNETs都是分化良好的神經內分泌腫瘤，而非功能性pNETs的5年生存率為30%～50%[8]。pNETs的組織學分級根據增殖指數(shù)(即Ki-67指數(shù))可分為：Ki-67指數(shù)<3%，為低級別(G1)；Ki-67指數(shù)3%～20%，為中級別(G2)；Ki-67指數(shù)>20%，為高級別(G3)。以前認為G1、G2為分化良好的pNETs，G3被認為等同于分化不良的癌，然而，并非所有G3期腫瘤都為分化不良，一些腫瘤(尤其是Ki-67指數(shù)為20%～55%的腫瘤)的組織學分化相對良好、預后相對較好(與分化不良的癌相比)[9]。為了了解pNETs的具體研究情況，本文就近年來胰腺神經內分泌腫瘤的診療進展做一概述。

1 診斷

1.1 實驗室檢查

多種肽類標記物都可有助于pNETs患者的診斷及治療后隨訪。對于功能性pNETs，所分泌激素(即胰島素、胰高血糖素、胃泌素和VIP)的水平是特異性的腫瘤標記物。非功能性pNETs雖與臨床激素綜合征無關，但其可分泌一些血清中可檢測到的蛋白。在所有類型的胃腸胰神經內分泌腫瘤中，最常被分泌和檢測的腫瘤標記物為嗜鉻粒蛋白A (chromogranin A, CgA)，50%～70%的pNETs患者會出現(xiàn)血清CgA水平升高。CgA的表達通常與神經內分泌細胞中具有致密核心的分泌小泡的數(shù)目相關，研究認為血漿CgA水平與腫瘤負荷有關[10]。北美神經內分泌腫瘤學會(NANETS)和歐洲神經內分泌腫瘤學會(ENETS)建議CgA可作為進展期pNETs進行診斷和長期隨訪的必要檢查；但在腎功能受損、肝功能不全、高血壓以及質子泵抑制劑、生長抑素類似物等應用下會影響CgA的表達[11]。并且由于CgA在各國檢測方法具有差異，其取值范圍變化較大，臨床實用性受到限制，尚未在臨床廣泛使用。

1.2 影像學檢查

1.2.1 CT、MRI、SRS 影像學檢查相對于實驗室檢查更具有優(yōu)越性。在影像學檢查當中，CT和MRI在pNETs原發(fā)病灶及轉移灶評估方面廣泛使用，CT診斷敏感性(73%)低于MRI(96%)，但特異性(96%)高于MRI(88%)[12]。增強CT掃描時腫瘤可表現(xiàn)出明顯強化，但其敏感性對直徑<2 cm的腫瘤存在明顯降低，而MRI對于較小病灶的評估更具優(yōu)勢[12]。最近研究表明，靶向MRI納米探針具有生物相容性良好及對MRI信號的高敏感性的優(yōu)勢。由于超順磁氧化鐵(superparamagnetic iron，SPIO)具有極強MRI敏感性，可有效地被細胞識別和吞噬，同時SPIO組織相容性好，能逃避網狀內皮系統(tǒng)的識別，隨著其濃度的增加及與奧曲肽的結合下成像敏感性也得到提高，故負載SPIO和奧曲肽的納米探針對pNETs具有良好的靶向性[13-14]。美國國立綜合癌癥中心最新關于pNETs的指南提出：對于無功能性pNETs，推薦多期CT或MRI為首選檢查方法。最新研究指出食管鋇餐造影結合CT在食管癌放療近期療效評估中有較高價值，有利于分析患者淋巴結短徑、長徑、體積與療效的關系[15]。

pNETs細胞表面過表達生長抑素受體(somatastatin receptors, SSTR)，顯像方式可通過核素標記人工合成的生長抑素類似物實現(xiàn)，即生長抑素受體顯像(smatostatin receptor scintigraphy，SRS)。生長抑素類似物可被許多正電子核素標記，用于PET顯像。目前，應用最多的是68Ga標記四氮雜環(huán)十二烷四乙酸(68 Ga-1，4,7,10-tetrazacyclododecane-N,N′, N′′,N′′′-tetracetic acid,68Ga-DOTA) 肽類物質,如68Ga-DOTA-酪氨酸奧曲肽酸(68Ga-DOTA-Tyr3-octreotate, 68Ga-DOTA-TATE)、68Ga-DOTA-酪氨酸奧曲肽(68Ga-DOTA-Tyr3-octreotide,68Ga-DOTA-TOC)等。該類顯像劑對SSTR親和性好，故對診斷pNETs的敏感度高，能夠發(fā)現(xiàn)微小病灶，并具有半衰期較長、快速聚集在腫瘤組織周圍、成本低、圖像對比度高等優(yōu)點,具有良好的應用前景。

1.2.2 超聲內鏡 超聲內鏡(EUS)檢查對體積較小的pNETs診斷敏感性高于CT。內鏡探頭可直接進入體腔，可對胰腺進行近距離探查，具有較高的準確性。尤其對于直徑<2 cm的病灶非常敏感，可探及直徑<5 mm的微小病灶。pNETs在EUS圖像特征一般表現(xiàn)為圓形、類圓形低回聲影，多為單發(fā)，體積較小，邊界清楚，內部回聲均勻，周圍無淋巴結腫大，部分病灶可出現(xiàn)囊性變或鈣化。在臨床上pNETs常需與胰腺癌進行鑒別，而胰腺癌在EUS多呈實性低回聲，多見于胰頭部，邊界欠清晰，后方回聲衰減，常伴有胰管阻塞。此外超聲內鏡引導下的細針穿刺(EUS-FNA)可取得病變的組織用于病理、腫瘤標志物等檢查，其優(yōu)勢在于距離胰腺近，定位更準確，獲得的組織標本較充足，并且可避開機體重要的臟器及血管，從而減少對組織的損傷及并發(fā)癥，對pNETs的診斷具有較高的價值[16]。但由于其受操作者的技術水平、穿刺次數(shù)、穿刺針頭型號等因素影響，其靈敏度差異較大。

2 pNETs的治療

目前，pNETs首選的治療方法仍然是手術治療，接受根治性切除手術的患者預后良好。對于無法進行手術治療的患者可選擇靶向治療、免疫治療、化療等方式抑制腫瘤增殖，提高生存質量。在手術治療過后，還需根據患者的具體情況，結合非手術治療的方法，進行相應的綜合治療。綜合治療的效果，相對于單獨治療而言，康復效果更好。

2.1 手術治療

不同的pNETs根據腫瘤的性質、部位、體積、數(shù)目及腫瘤與主胰管的關系來確定手術方式。pNETs根據功能性和非功能性的劃分，可采用不同的治療手法，但根治性手術切除是pNETs患者治愈和長期生存的唯一方法[17]。最新一項研究稱，腹腔鏡下手術治療pNETs具有較低的并發(fā)癥發(fā)生率，術中出血更少，且能縮短住院時間[18]。但對于開腹手術或腔鏡下手術的選擇尚無定論。臨床上，根據可切除性將pNETs分為局限期(即單個原發(fā)病灶)、局部進展期和遠處轉移期。

2.1.1 局限期pNETs的手術治療 pNETs在不同階段手術治療的方法也存在一定的差異性，同樣治療效果也存在極大的差別。對于無功能性的pNETs，當腫瘤最大徑>2 cm時，建議行標準化根治術。當腫瘤最大徑≤2 cm時，是否行手術治療存在一定爭議[19-21]，NCCN指南建議，最大徑<1 cm、病理分級低及偶然發(fā)現(xiàn)的pNETs可考慮暫時保守觀察；ENETS指南建議高齡患者及有嚴重合并癥的患者可考慮暫時保守觀察。對于功能性pNETs因其可引起臨床激素綜合征，故在無手術禁忌癥的情況下首選手術治療。手術治療同樣存在一定的風險，因此選擇手術治療時除了手術禁忌癥以外，還需要考慮其他多方面的因素。

2.1.2 局部進展期pNETs的手術治療 對于局部進展期pNETs，主要采用非手術方式治療，ENETS指南建議：若腫瘤包繞腸系膜上動脈、腹腔干、肝總動脈其中之一，及腸系膜上靜脈閉塞，則為不可切除；若腫瘤與腸系膜上動脈或腹腔干或肝總動脈毗鄰，及無節(jié)段性腸系膜上靜脈閉塞，則為臨界可切除。而對于行手術治療的進展期pNETs患者，切緣不能保證陰性是手術的一大問題，Zhang[22]等研究表明，pNETs行R1切除者無復發(fā)生存時間比R0切除者短，但總生存期未受明顯影響。針對局部進展期pNETs的手術治療分析可知，手術治療并不是最佳治療手段，具體治療方法需根據患者情況而定，根據腫瘤生長情況進行相應控制，才能有效對pNETs患者進行相應治療。Wang等[23]研究指出舒尼替尼用于轉移性腫瘤患者，可以顯著提高腫瘤控制效果，并且指出出現(xiàn)這種情況可能與其抑制PDGFR和Notch信號通路有關。

2.1.3 遠處轉移期pNETs的手術治療 pNETs最常見的遠處轉移器官為肝臟，據此分為3型：M1a為僅轉移至肝臟；M1b為僅轉移至肝臟以外器官；M1c為同時發(fā)生肝臟及肝臟外轉移。對于無功能性pNETs，M1a型為主要手術治療對象，M1b、M1c型手術效果往往不佳[24]。對于功能性pNETs，其手術治療原則基本同前，但由于其過度分泌激素可引起臨床癥狀，手術切除或減瘤應更為積極[25]。針對無功能性pNETs和功能性pNETs，手術切除和減瘤對于患者疾病pNETs的治療有著不同效果，具體情況要根據治療對象的腫瘤生長情況而定。

2.2 非手術治療

手術治療是pNETs常用的治療方法，但是在具體治療過程中，存在手術禁忌癥，腫瘤位置、大小不適合做手術的情況，針對這種情況的患者就需要采用非手術的治療方法。非手術治療方法是利用生長抑素類似物、化療藥物、分子靶向藥物、放射性核素治療和免疫治療對患者進行相應的治療。非手術治療方法的治療反應較為明顯，對于患者身體也容易造成較為嚴重的傷害，而且相對于手術治療而言，治療周期更長。

2.2.1 生長抑素類似物治療 生長抑素類似物是用于治療pNETs激素相關癥狀的主要藥物，多數(shù)pNETs患者體內生長抑素受體(SR)出現(xiàn)過表達，SR與生長抑素類似物結合后，除能對多種激素、氨基酸遞質的釋放起抑制作用而達到控制過度分泌的癥狀，亦可由SR抑制腫瘤內分泌因子，對腫瘤的增殖起到抑制作用[26]。故可用于局部不可切除或轉移者，可與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用。目前奧曲肽為臨床應用于pNETs治療的抗腫瘤基礎藥物。有多中心回顧性研究提示，長效奧曲肽治療我國pNETs患者的中位腫瘤進展時間(time to tumor progression, TTP)可達20.2個月[27]。蘭瑞肽與奧曲肽作用機制相似，可通過與SSTR2、SSTR5受體結合，起到抑制腫瘤增殖的作用，但目前尚缺乏隨機對照研究，國內尚未批準用于pNETs的治療；帕瑞肽能同時結合SSTR1、SSTR2、SSTR3和SSTR5，與奧曲肽相比或對抗腫瘤分泌及增殖具有更廣泛的作用。但有研究表明帕瑞肽治療的病人發(fā)生血糖升高的比例可高達79%，顯著高于奧曲肽[28-29]，目前尚缺乏其用于治療pNETs的大規(guī)模臨床研究。

2.2.2 化療 對于無法進行手術治療，如不能耐受手術或已發(fā)展至進展期、發(fā)生遠處轉移，高分化pNETs的標準一線化療方案為鏈尿菌素+多柔比星，現(xiàn)多采用鏈尿菌素+氟尿嘧啶和(或)阿奇霉素方案。目前FDA僅批準鏈脲菌素可用于pNET的化療，客觀緩解率(objective response rate，ORR)為35%～40%[30]，但由于其毒性較大，目前國內未引入。替莫唑胺單用或與其他藥物聯(lián)合應用均有抗腫瘤活性，在一項回顧性研究中，采用與卡培他濱聯(lián)合的治療方案，ORR最高達70%，中位無進展生存期(median progression freesurvival，mPFS)為14～18個月[31-33]，具有良好的應用前景。

2.2.3 分子靶向治療 目前腫瘤分子靶向治療技術日趨成熟，在臨床治療過程中取得顯著療效，對于進展期pNETs，若無明顯癥狀者，建議以支持治療聯(lián)合分子靶向藥物從而取得較好治療效果[34]。在pNETs存在有細胞生長因子及受體的表達上調，如血管內皮生長因子VEGF、表皮生長因子受體EGFR，以及雷帕霉素促腫瘤生成，故pNETs的分子靶向治療主要包括：①抗表皮生長因子受體(EGFR)藥物，如舒尼替尼，為一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，可對VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3產生靶向抑制，從而抑制腫瘤增殖；②抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物，如貝伐單抗，為靶向VEGF的單克隆抗體，其在結直腸癌中已有廣泛應用，在pNETs的Ⅱ期臨床研究中，貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺治療可達部分緩解，證明貝伐單抗對于pNETs治療具有一定療效，但尚無大規(guī)模應用于pNETs的臨床經驗；③哺乳動物雷帕霉素(mTOR)抑制劑，如依維莫司，最新的多中心、隨機對照雙盲研究RADIANT-3，選取G1和G2 pNETs入組，對比依維莫司組和安慰劑組，研究表明依維莫司組反應率較低，但無進展生存期較安慰劑組高(11.0月vs4.6月)[35-36]。分子靶向治療具有針對性強，對正常細胞損傷小等優(yōu)點，隨著臨床試驗進展，可為個體化治療提供更優(yōu)選擇。

2.2.4 放射性核素治療 根據pNETs具有生長抑素受體表達的特性，可進行肽類受體的放射性核素治療(peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)，即通過放射性同位素與SSAs相結合進行治療。常用的放射性同位素有釔90(90 Y)和镥177(177 Lu)，其治療的反應率為10%～40%不等[37-39]，目前僅作為其他治療手段失敗后的選擇，在pNETs的前瞻性試驗有待開展。

2.2.5 免疫治療 使用優(yōu)先感染和破壞腫瘤細胞的溶瘤病毒是一種新興的免疫治療方法。其作用機制為腫瘤細胞死亡產生炎癥反應和腫瘤相關抗原釋放刺激抗原呈遞。Giandomenico[40]等開發(fā)了一種重組溶瘤病毒來治療pNETs，即將開展納入pNETs肝轉移患者的臨床試驗。邵月等[41]對神經內分泌腫瘤靶向治療和新興免疫療法也進行了相應的臨床驗證。免疫治療相對于放射性治療和化療而言副作用更小，對于患者身體損害程度也更小，并且免疫治療的特異性強，在pNETs的治療過程中也在逐步運用。

3 總結

pNETs因早期癥狀及體征均不典型，在確診時多已發(fā)展至中晚期，導致患者整體的療效和預后受到影響。但隨著影像學技術的發(fā)展，極大地提高了pNETs的檢出率。pNETs的治療可以采用手術治療和非手術治療，但目前仍以手術治療為主。在治療過程中還須根據患者的個體情況，進行綜合治療。為更好地治療pNETs，目前有多項新型藥物應用于臨床之中，對于pNETs個體化治療帶來了新的支持和思路。針對pNETs的發(fā)病原因、致病機制、檢測方法、治療手段、治療藥物、檢測效果和治療效果的研究，有待進一步展開。