陳 娟，楊瀟逸，盧 巖，張 婷，歐陽昭連

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所，北京 100020）

世界衛(wèi)生組織（WHO）國際癌癥研究機構(gòu)發(fā)布的《2020全球癌癥報告》顯示，2020年全球新發(fā)癌癥約1929萬例，死亡約996萬例，中國癌癥新發(fā)病例和死亡人數(shù)均居全球首位［1］。手術(shù)、化學(xué)治療（簡稱化療）和放射治療（簡稱放療）3種傳統(tǒng)治療手段均是通過外部手段殺死腫瘤細(xì)胞，對于晚期轉(zhuǎn)移性癌癥療效較差，且可能傷及正常組織細(xì)胞。近年發(fā)展起來的癌癥免疫治療是通過調(diào)動宿主的免疫反應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤作用，具有見效快、緩解期長、對轉(zhuǎn)移性癌癥有效，且較少傷及正常組織細(xì)胞等優(yōu)點［2］。腫瘤疫苗屬癌癥免疫治療手段，具有特異性強、毒性低、耐藥性少見、療效持久等優(yōu)勢［3－4］。近年來，全球主要國家都在腫瘤疫苗領(lǐng)域進行了研究布局，以推動該領(lǐng)域的研究突破。美國近10年間通過全球健康協(xié)會（NIH）向腫瘤疫苗領(lǐng)域資助了數(shù)十億美元的科研經(jīng)費［5］。我國同樣通過國家自然科學(xué)基金、重大新藥創(chuàng)制專項、“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”和“重大慢性非傳染性疾病防控研究”國家重點研發(fā)計劃向腫瘤疫苗領(lǐng)域提供了大量科研資助［6］。在各國的大力推動下，全球腫瘤疫苗科學(xué)研究取得了大量成果，該領(lǐng)域快速發(fā)展。本研究中擬采用文獻計量學(xué)方法分析全球腫瘤疫苗領(lǐng)域的科學(xué)研究態(tài)勢及各國競爭情況?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

本研究中所提及腫瘤疫苗專指治療性腫瘤疫苗。在Web of Science（WOS）數(shù)據(jù)庫中檢索治療性腫瘤疫苗相關(guān)科技論文，檢索范圍包括文章題目、摘要、關(guān)鍵詞或擴展關(guān)鍵詞，檢索詞包括“治療”“腫瘤”“疫苗”，以及上述詞匯的英語變體。檢索時間為2020年10月14日，僅納入文獻類型為論著的文獻。以檢索到的論文為分析集行如下分析：1）分析全球腫瘤疫苗論文數(shù)量變化趨勢；2）根據(jù)關(guān)鍵詞詞頻總結(jié)全球腫瘤疫苗研究熱點；3）對比主要國家的論文數(shù)量、總被引頻次、篇均被引頻次、高被引論文數(shù)量及比例；4）展示全球領(lǐng)先機構(gòu)的國別分布，在全球背景下分析中國機構(gòu)的發(fā)文數(shù)量和影響力。篇均被引頻次是指每篇論文截至檢索日期平均被引用的次數(shù)，高被引論文是指被引頻次在同一領(lǐng)域內(nèi)排前1%的論文。

2 結(jié)果

2.1 全球科研論文概況

論文數(shù)量及趨勢：1970年至2020年，全球腫瘤疫苗領(lǐng)域發(fā)表的科研論文共13555篇，其中近10年發(fā)文數(shù)量超過論文總量的50%，復(fù)合增長率為3.54%。1991年起該領(lǐng)域論文數(shù)量明顯增多，此后論文數(shù)量平穩(wěn)增長，詳見圖1（第1篇文獻于1974年發(fā)表，受制于檢索時間且數(shù)據(jù)庫收錄存在延遲，2020年數(shù)據(jù)不全，均未納入該年數(shù)據(jù)）。2010年至2020年，全球腫瘤疫苗領(lǐng)域的高被引論文占該時間段該領(lǐng)域論文總量的1.63%（129／7913），每年均發(fā)表高被引論文約10篇。

圖1 全球腫瘤疫苗領(lǐng)域論文數(shù)量年度分布Fig.1 Distribution of the annual number of papers related to tumor vaccines in the worldwide

研究熱點：全球腫瘤疫苗領(lǐng)域論文數(shù)量排名前10的腫瘤分別為黑色素瘤、宮頸癌／腫瘤、前列腺癌／腫瘤、結(jié)直腸癌／腫瘤、乳腺癌／腫瘤、淋巴瘤／白血病、膀胱癌／腫瘤、肺癌／腫瘤、腎癌／腫瘤、肝癌／腫瘤，其中居前5位的均超過300篇，詳見表1。

表1 全球腫瘤疫苗領(lǐng)域論文數(shù)量排名前20的適應(yīng)證（篇）Tab.1 Top 20 indications of tumor vaccines in the terms of the number of papers published in the worldwide（paper）

2.2 各國發(fā)文分析

論文數(shù)量：1970年至2020年，論文總量排名前10的國家依次為美國、中國、德國、日本、英國、意大利、法國、加拿大、荷蘭和韓國，其中美國居首（6103篇），中國次之（2047篇）。近10年，中國在腫瘤疫苗領(lǐng)域的論文數(shù)量復(fù)合增長率為8.54%，高于美國（2.08%），也高于全球平均水平（3.54%）。中國論文數(shù)量逐年趨近美國，2010年約為美國的1／3，2019年已接近美國的2／3。詳見表2（受制于WOS數(shù)據(jù)庫分析時段設(shè)置，論文數(shù)量、總被引頻次和篇均被引頻次的統(tǒng)計時間范圍為1970年至2020年，高被引論文數(shù)量和高被引論文占比的統(tǒng)計時間范圍為2010年至2020年，表3、表4同）。

表2 腫瘤疫苗領(lǐng)域論文數(shù)量全球排名前10國家的綜合發(fā)文情況Tab.2 Comprehensive publication of papers in the top 10 countries in the worldwide in terms of the number of papers related to tumor vaccine

表3 全球腫瘤疫苗領(lǐng)域論文數(shù)量超過120篇的機構(gòu)Tab.3 Institutions with more than 120 papers on tumor vaccine published in the worldwide

論文影響力：1970年至2020年，科技論文的總被引頻次中國為36996次，美國為283783次。篇均被引頻次美國為46.50次，中國為1807次。2010年至2020年，全球腫瘤疫苗領(lǐng)域共有高被引論文129篇，其中美國機構(gòu)參與105篇（81.40%），中國機構(gòu)參與12篇（9.30%）。

2.3 機構(gòu)發(fā)文分析

全球領(lǐng)先機構(gòu)：全球腫瘤疫苗領(lǐng)域論文數(shù)量超過120篇的機構(gòu)共30家（見表3），1970年至2020年平均發(fā)表論文220.43篇，篇均被引頻次為61.67次，2010年至2020年各機構(gòu)高被引論文數(shù)量平均達6.73篇。

中國領(lǐng)先機構(gòu)：中國腫瘤疫苗領(lǐng)域論文數(shù)量排名前10的機構(gòu)平均發(fā)表論文85.80篇，篇均被引頻次為21.63次，2010年至2020年各機構(gòu)的高被引論文數(shù)量平均為0.6篇（見表4）。中國科學(xué)院發(fā)表腫瘤疫苗科技論文124篇，居中國第1位、全球第28位，其篇均被引頻次為17.06次，高被引論文數(shù)量為1篇。

表4 中國腫瘤疫苗領(lǐng)域論文數(shù)量排名前10的機構(gòu)Tab.4 Top 10 institutions in China in terms of the number of papers related to tumor vaccine

3 討論

全球腫瘤疫苗領(lǐng)域科學(xué)研究活躍，超50%的成果出現(xiàn)在近10年，熱點集中于黑色素瘤、宮頸癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌的治療，部分適應(yīng)證已有腫瘤疫苗產(chǎn)品獲批上市，如2010年FDA批準(zhǔn)的前列腺癌疫苗Sipuleucel－T。但由于不同腫瘤類型、不同患者間癌癥關(guān)鍵基因表達和突變存在廣泛差異，目前確定有效的癌癥類型有限，腫瘤疫苗對多數(shù)常見癌癥的療效有待更多試驗證實。未來，腫瘤疫苗將由靶向腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的通用性疫苗向靶向腫瘤特異性抗原（TSA）的個性化疫苗過渡，隨著相關(guān)研究取得突破，適應(yīng)證有望進一步擴展［7－9］。

美國在腫瘤疫苗領(lǐng)域的科學(xué)研究規(guī)模領(lǐng)跑全球，成果質(zhì)量普遍較高，且頂尖成果最多。美國國立衛(wèi)生研究院、加州大學(xué)、哈佛大學(xué)、得克薩斯大學(xué)系統(tǒng)、約翰斯·霍普金斯大學(xué)、賓夕法尼亞聯(lián)邦高等教育系統(tǒng)、匹茲堡大學(xué)等高校和科研院所在腫瘤疫苗領(lǐng)域的科研實力均處于全球領(lǐng)先地位。究其原因，美國癌癥相關(guān)研究起步較早，早在20世紀(jì)70年代就頒布了《國家癌癥法案》，目前美國在國家層面有多個針對癌癥防治的研究計劃，如《癌癥登月計劃》《21世紀(jì)治愈法案》《精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃》等，政府資助力度大。另外，美國在腫瘤疫苗領(lǐng)域擁有大量實力較強的科研團隊，如美國國立衛(wèi)生研究院的Schlom Jeffrey團隊、Gulley James L團隊和Hodge James W團隊，約翰斯·霍普金斯大學(xué)的Wu Tzyy－Choou團隊和Hung Chien－Fu團隊，賓夕法尼亞大學(xué)的Weiner David B團隊和Paterson Yvonne團隊等［10－11］。科學(xué)研究推動產(chǎn)業(yè)發(fā)展，美國已有7款原研腫瘤疫苗獲批上市，如AVAX Technologies公司治療黑色素瘤的M－Vax疫苗、Dendreon公司治療激素難治性前列腺癌的Sipuleucel－T疫苗、Organon公司治療膀胱腫瘤的BCG疫苗等。

我國同樣從國家層面布局腫瘤防治研究，《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》《“十三五”衛(wèi)生與健康規(guī)劃》《中國防治慢性病中長期規(guī)劃（2017－2025年）》等重要文件中均重點強調(diào)癌癥防治技術(shù)攻關(guān)，與腫瘤疫苗開發(fā)相關(guān)的免疫學(xué)、腫瘤學(xué)、合成科學(xué)、納米科學(xué)研究均在快速持續(xù)推進。我國已有部分團隊在腫瘤疫苗領(lǐng)域積累了一定量的科研成果，如四川大學(xué)魏于全團隊（前列腺癌治療性腺病毒疫苗）［12］、第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所曹雪濤團隊（結(jié)腸癌治療性樹突狀細(xì)胞疫苗）［13］、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院馬雁冰團隊（HPV16治療性疫苗）等［14］。

雖然我國學(xué)者發(fā)表的腫瘤疫苗論文數(shù)量逐漸增多，但整體來看研究質(zhì)量尚未達到世界較高水平，且無一機構(gòu)在該領(lǐng)域躋身全球領(lǐng)先地位。腫瘤疫苗作為一項新興技術(shù)，在我國研究起步較晚，需加大基礎(chǔ)研究布局，尤其是在新型腫瘤抗原、疫苗佐劑、疫苗評價模型、個體化疫苗等方面，同時引導(dǎo)以成果轉(zhuǎn)化為導(dǎo)向的基礎(chǔ)研究［15－16］。此外，對于實力相對突出的團隊，需加大扶持力度，盡快培養(yǎng)一批具有國際領(lǐng)先水平的研究團隊，以期在腫瘤領(lǐng)域進一步提升科研能力。

為提升我國腫瘤疫苗的科學(xué)研究水平，建議如下：1）我國科技管理部門應(yīng)系統(tǒng)研究常見多發(fā)腫瘤，進行有針對性的研究布局，大力扶持優(yōu)勢團隊，引導(dǎo)、提升領(lǐng)先機構(gòu)和團隊的研究實力；2）我國腫瘤疫苗相關(guān)研究人員應(yīng)把握國際腫瘤疫苗研發(fā)重點，針對我國常見多發(fā)腫瘤，尋找疾病發(fā)病機制，對于腫瘤免疫原性、異質(zhì)性和微環(huán)境開展深入研究；3）管理部門應(yīng)引導(dǎo)、提升研究質(zhì)量，并引導(dǎo)研究人員以成果轉(zhuǎn)化為目的開展基礎(chǔ)研究，以推進我國腫瘤疫苗產(chǎn)品上市。