張 婷，王婷婷，陳 娟，徐東紫，盧 巖，歐陽昭連

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所，北京 100020）

腫瘤疫苗通過將腫瘤抗原導(dǎo)入患者體內(nèi)，激活患者自身的免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答，從而達(dá)到控制或清除腫瘤的目的。腫瘤疫苗主要包括樹突狀細(xì)胞（DCs）疫苗、基因疫苗和多肽疫苗三大類［1－3］。近年來，腫瘤疫苗研究取得了很大進(jìn)展，臨床應(yīng)用效果也有所提高。隨著高通量測序技術(shù)和生物信息學(xué)的發(fā)展，越來越多的僅存在于腫瘤細(xì)胞中的新生抗原被發(fā)現(xiàn)，這些新生抗原不會在正常細(xì)胞產(chǎn)生和表達(dá)，故能更有效地激發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)［4－5］。腫瘤疫苗在腫瘤免疫治療中有巨大的潛力，有效、可控和長效的腫瘤疫苗治療將在治療腫瘤、防止腫瘤復(fù)發(fā)、延長患者生存期及腫瘤預(yù)防方面發(fā)揮更大作用。如何將腫瘤疫苗與外科手術(shù)、化學(xué)治療、放射治療等有機(jī)結(jié)合，充分發(fā)揮綜合治療的優(yōu)勢，將成為一個重要的研究方向?！秾＠献鳁l約》（PCT）中規(guī)定，專利申請人可通過PCT途徑遞交國際專利申請，向多個國家申請專利，同時在全世界大多數(shù)國家尋求發(fā)明保護(hù)，這是在海外市場進(jìn)行知識產(chǎn)權(quán)布局的主要手段［6］。PCT申請是國際上通常用于衡量一個國家／地區(qū)國際專利申請實力和水平的重要指標(biāo)。PCT申請主要反映一個國家／地區(qū)的技術(shù)發(fā)明人向國外申請發(fā)明專利的意向，其規(guī)模和水平能間接表征該國家／地區(qū)以專利為競爭手段開拓國際市場的實力［7］。專利是技術(shù)信息最有效的載體，能體現(xiàn)一個國家／地區(qū)作為技術(shù)發(fā)源地的創(chuàng)新實力［8－9］。專利文獻(xiàn)包含豐富的技術(shù)信息，通過對全球腫瘤疫苗領(lǐng)域PCT專利申請的分析，可客觀地反映該領(lǐng)域技術(shù)創(chuàng)新的整體概況和發(fā)展態(tài)勢。本研究中通過對全球腫瘤疫苗領(lǐng)域PCT專利申請的時間趨勢、國家／地區(qū)分布、專利申請機(jī)構(gòu)、核心專利等進(jìn)行分析，宏觀把握技術(shù)創(chuàng)新態(tài)勢，明確技術(shù)創(chuàng)新方向，為我國腫瘤免疫治療的研究提供信息服務(wù)，同時從情報學(xué)角度為技術(shù)開發(fā)提供新的研究視角。

1 資料與方法

數(shù)據(jù)來源于智慧芽專利數(shù)據(jù)庫，采集時間為2021年4月1日。該數(shù)據(jù)庫收錄了從1790年至今全球116個國家／地區(qū)的超1.4億件專利［10］。同族專利是指具有共同優(yōu)先權(quán)在不同國家或國際專利組織多次申請、多次公布或批準(zhǔn)的內(nèi)容相同或基本相同的一組專利文獻(xiàn)，一組專利即代表1個技術(shù)。開展技術(shù)分析時，通?；诤喜⑼搴蟮膶＠麛?shù)量［11－12］。本研究中采用合并同族后的專利數(shù)量進(jìn)行技術(shù)開發(fā)態(tài)勢分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 PCT專利申請的時間趨勢

全球腫瘤疫苗領(lǐng)域共有PCT專利申請1903組，其年度分布顯示腫瘤疫苗領(lǐng)域PCT專利申請活躍，尤其是近幾年增速明顯，10年（2010年至2019年）、5年（2015年至2019年）、3年（2017年至2019年）復(fù)合增長率分別為9.41%，17.04%，12.11%。2010年至2019年，PCT專利申請數(shù)量達(dá)908組，接近本領(lǐng)域PCT專利申請總量的50%，詳見圖1?？梢?，這10年腫瘤疫苗領(lǐng)域PCT專利申請活躍，各國都在積極開拓海外市場。

圖1 全球腫瘤疫苗領(lǐng)域PCT專利申請量年度分布Fig.1 Distribution of the annual number of PCT patent applications in the field of tumor vaccines in the worldwide

2.2 PCT專利申請的國家／地區(qū)分布

分析專利申請人所在國家／地區(qū)，可在一定程度上了解技術(shù)創(chuàng)新態(tài)勢的空間分布［13－14］。1903組PCT專利申請中，美國最多，有831組（43.67%），德國（174組）、日本（170組）、英國（99組）、中國（98組）、法國（79組），韓國、加拿大、比利時、瑞士均在50組以下。詳見圖2。

圖2 全球腫瘤疫苗領(lǐng)域PCT專利申請數(shù)量排名前10位的國家／地區(qū)分布Fig.2 Distribution of the top 10 countries／regions in the terms of the number of PCT patent applications in the field of tumor vaccines in the worldwide

2016年至2019年的PCT專利年申請量，美國均接近60組，德國、日本、英國、中國相當(dāng)。中國在2013年、2016年、2018年和2019年的PCT專利申請數(shù)量相對較突出，均多于10組，表明中國近幾年開始注重開拓海外市場。詳見圖3。

圖3 美、德、日、英、中五國腫瘤疫苗領(lǐng)域近10年P(guān)CT專利申請態(tài)勢Fig.3 The patent application status of PCT in the field of tumor vaccines in the United States，Germany，Japan，United Kingdom，and China in the past 10 years

2.3 PCT專利申請機(jī)構(gòu)

2.3.1 全球PCT專利申請機(jī)構(gòu)

分析腫瘤疫苗領(lǐng)域PCT專利申請機(jī)構(gòu)，可以反映該領(lǐng)域的競爭對手情況［13，15］。全球腫瘤疫苗領(lǐng)域PCT專利申請機(jī)構(gòu)按活躍度依次有企業(yè)、個人、高校／研究所、政府機(jī)構(gòu)、醫(yī)院等類型。企業(yè)和高校／研究所在技術(shù)創(chuàng)新方面發(fā)揮了重要作用，尤其是企業(yè)，全球腫瘤疫苗領(lǐng)域超過40%的技術(shù)創(chuàng)新是由企業(yè)主導(dǎo)。詳見圖4。

圖4 全球腫瘤疫苗領(lǐng)域PCT專利申請機(jī)構(gòu)類型Fig.4 Types of PCT patent application institutions in the field of tumor vaccines in the worldwide

全球腫瘤疫苗領(lǐng)域主要PCT專利申請機(jī)構(gòu)（PCT專利申請數(shù)量≥15組）有13家，其中，美國9家，德國2家，英國、日本各1家。企業(yè)有6家，PCT專利申請數(shù)量排名前3的機(jī)構(gòu)均為企業(yè)，分別是德國Immatics Biotechnologies公司（58組）、日本Onco Therapy Science公司（55組）及英國GlaxoSmithKline公司（GSK，49組）。德國Immatics Biotechnologies公司是一家致力于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)T細(xì)胞定向癌癥免疫療法的臨床階段生物制藥公司。日本OncoTherapy Science公司根據(jù)人類腫瘤全基因表達(dá)信息，致力于開發(fā)無副作用且具有高水平的分子靶向癌癥治療方法。英國GSK公司產(chǎn)品主要涵蓋處方藥、疫苗和消費保健品3個領(lǐng)域。在疫苗方面，GSK能提供多種疫苗，同時還有眾多候選疫苗正在開發(fā)。

全球13家主要PCT專利申請機(jī)構(gòu)中，美國有9家，包括2家企業(yè)、4家高校、2家研究機(jī)構(gòu)、1家政府機(jī)構(gòu)。由PCT專利申請機(jī)構(gòu)類型可見，高校、研究機(jī)構(gòu)與企業(yè)共同推進(jìn)美國腫瘤疫苗領(lǐng)域的技術(shù)開發(fā)。美國PCT專利申請數(shù)量最多的是紀(jì)念斯?。瓌P特琳癌癥中心，有38組，該中心獨特優(yōu)勢之一就是醫(yī)師與科學(xué)家開展密切合作，為患者提供現(xiàn)有治療的同時去發(fā)現(xiàn)預(yù)防、控制及治愈癌癥更有效的療法，越來越多地采用免疫療法或疫苗等先進(jìn)療法，通常聯(lián)合化學(xué)治療，以更有效地治療癌癥。詳見圖5。

圖5 全球腫瘤疫苗領(lǐng)域主要PCT專利申請機(jī)構(gòu)Fig.5 Main PCT patent application institutions in the field of tumor vaccines in the worldwide

2.3.2 中國PCT專利申請機(jī)構(gòu)

中國腫瘤疫苗領(lǐng)域主要PCT專利申請機(jī)構(gòu)（PCT專利申請數(shù)量≥3組）有8家，包括4家企業(yè)、2家高校、2家研究機(jī)構(gòu)。企業(yè)的PCT專利申請最活躍，目的是積極開拓海外市場。4家企業(yè)中，大陸企業(yè)有3家，分別是廈門萬泰滄海生物技術(shù)有限公司（6組）、深圳華大基因科技有限公司（6組）、北京智康博藥腫瘤醫(yī)學(xué)研究有限公司（3組）。詳見圖6。

圖6 中國腫瘤疫苗領(lǐng)域主要PCT專利申請機(jī)構(gòu)Fig.6 Main PCT patent application institutions in the field of tumor vaccines in China

廈門萬泰滄海生物技術(shù)有限公司的6組PCT專利均為與廈門大學(xué)共同申請，均是關(guān)于人乳頭瘤病毒（HPV）L1蛋白的突變體，用于預(yù)防HPV感染及由感染所致宮頸癌和尖銳濕疣等。其中，WO2017092711A1（公開號，下文類似編號同）簡單同族數(shù)量最多，在中國的同族專利（CN106831958B）已獲授權(quán)，此外還在巴西、歐洲、日本、韓國、美國均有相應(yīng)專利布局。廈門大學(xué)另有1組（WO2008134934A1）PCT專利與北京萬泰生物藥業(yè)股份有限公司共同申請，該發(fā)明是有關(guān)截短人HPV16的11蛋白，用于預(yù)防宮頸癌。該專利已獲美國專利局（US9428555B2）和歐洲專利局（EP2154147B1）授權(quán)。

深圳華大基因科技有限公司的6組PCT專利均涉及多肽及其應(yīng)用，多肽疫苗及其治療方法，以及多肽在制備疫苗中的用途。其中WO2018094569A1，WO2018094570A1，WO2018098636A1簡單同族專利數(shù)量最多，除了在中國有專利申請外，還在中國香港和美國也進(jìn)行了相應(yīng)布局。

北京智康博藥腫瘤醫(yī)學(xué)研究有限公司的3組PCT專利申請均涉及細(xì)胞因子融合蛋白，可作為獨立藥劑，或與自體腫瘤疫苗和／或免疫檢查點調(diào)節(jié)劑組合用于治療癌癥。其中，WO2019147837A2簡單同族專利數(shù)量最多，除了在中國有專利申請外，在歐洲和美國也進(jìn)行了相應(yīng)布局。

由中國大陸這3家企業(yè)PCT專利申請可知，廈門萬泰滄海生物技術(shù)有限公司主要致力于預(yù)防性腫瘤疫苗的研發(fā)，而另2家公司則更多側(cè)重于治療性腫瘤疫苗的研發(fā)。詳見表1。

表1 中國腫瘤疫苗領(lǐng)域企業(yè)PCT專利申請情況Tab.1 PCT patent applications by enterprises in the field of tumor vaccine in China

2.4 核心專利

專利被引頻次是體現(xiàn)專利價值的重要標(biāo)準(zhǔn)，通過對專利被引頻次的分析，可了解專利的重要性和價值。廣泛應(yīng)用且不斷被借鑒的專利技術(shù)代表一個領(lǐng)域技術(shù)創(chuàng)新的核心技術(shù)［15－17］。全球腫瘤疫苗領(lǐng)域被引頻次超過200次的專利，共有14組，其中，美國5組，德國、瑞士各2組，瑞士、奧地利、澳大利亞、丹麥、加拿大、英國機(jī)構(gòu)各1組。被引頻次最高（408次）的是美國Immunomedics公司1990年申請的專利（WO1991011465A1），該發(fā)明是用于預(yù)防癌癥和傳染病的疫苗，涉及預(yù)防性腫瘤疫苗的相關(guān)技術(shù)，這是唯一1件被引頻次超過400次的專利。被引頻次排第二的是澳大利亞ILEXUS獨資有限公司1994年申請的專利（WO1995018145A1），該發(fā)明是有關(guān)人黏蛋白和碳水化合物聚合物的綴合物及其在癌癥治療中的用途，是涉及治療性腫瘤疫苗的相關(guān)技術(shù)。從高被引專利的相關(guān)主題來看，除涉及預(yù)防性、治療性腫瘤疫苗技術(shù)外，還有疫苗相關(guān)的鑒定、分離、制備、生產(chǎn)等眾多環(huán)節(jié)。詳見表2。

表2 全球腫瘤疫苗領(lǐng)域高被引專利Tab.2 Highly cited patents in the field of tumor vaccines in the worldwide

3 小結(jié)

隨著腫瘤學(xué)、免疫學(xué)及分子生物學(xué)等相關(guān)學(xué)科的不斷發(fā)展和交叉滲透，腫瘤免疫治療得到了迅猛發(fā)展，為抗腫瘤治療模式帶來巨大改變。腫瘤免疫治療在2013年被《Science》評為年度十大突破之一。腫瘤免疫治療已成為繼手術(shù)、放療和化療之后的又一種重要治療手段。近年來，隨著對腫瘤疫苗的深入研究，解釋了許多較為理想的靶點。選擇腫瘤疫苗靶點是腫瘤研究中關(guān)鍵性的第一步。針對HPV和乙型肝炎疫苗已被成功用于預(yù)防感染引起的腫瘤。2010年4月，美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)Provenge（Sipuleucel－T）用于治療晚期前列腺癌，是首個在美國批準(zhǔn)的治療性腫瘤疫苗，開創(chuàng)了癌癥免疫治療的新時代。深入了解腫瘤逃逸機(jī)制，進(jìn)一步克服免疫耐受，有助于腫瘤疫苗更好地發(fā)揮作用。

專利是技術(shù)儲備的重要組成部分，具有占據(jù)技術(shù)制高點和市場份額的戰(zhàn)略意義，是國家技術(shù)創(chuàng)新力的重要表現(xiàn)之一。通過對某一領(lǐng)域的專利分析，能客觀反映專利技術(shù)的整體概況和發(fā)展態(tài)勢，可方便、有效、準(zhǔn)確地了解相關(guān)技術(shù)創(chuàng)新及技術(shù)發(fā)展?fàn)顩r。通常認(rèn)為，PCT專利申請代表的技術(shù)具有較高價值，通過對PCT專利的分析，可在一定程度上了解一個領(lǐng)域的技術(shù)創(chuàng)新態(tài)勢。

分析結(jié)果顯示，全球腫瘤疫苗領(lǐng)域2010年至2019年專利申請活躍，各國均在積極開拓海外市場，通過PCT專利申請在各國進(jìn)行專利布局。中國PCT專利申請數(shù)量相對具有一定優(yōu)勢，但國際競爭力較弱，對海外市場的開拓能力亟待提高。我國腫瘤疫苗產(chǎn)業(yè)上下游發(fā)展仍不完善，沒有形成較好的產(chǎn)業(yè)協(xié)同效應(yīng)。我國應(yīng)緊跟腫瘤疫苗研究的前沿，加大在腫瘤免疫基礎(chǔ)研究的投入，加強(qiáng)企業(yè)與高校／研究所的合作交流，建立產(chǎn)、學(xué)、研長期有效的合作制度和模式，促進(jìn)企業(yè)的研發(fā)與效益的良性循環(huán)，最終促進(jìn)研究成果的市場轉(zhuǎn)化。