陳 娟，李宇穠，楊瀟逸，李卓婷，徐東紫，歐陽昭連△

（1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所，北京 100020； 2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京 100730； 3.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院，北京 100730）

癌癥已成為全球主要公共衛(wèi)生問題，全球2020年新增癌癥患者約1929萬例，因癌癥死亡者約996萬例，且新發(fā)病例和死亡病例數(shù)逐年上升［1］。腫瘤的傳統(tǒng)治療方式為通過外部手段直接或間接清除腫瘤細(xì)胞。20世紀(jì)90年代初，以單克隆抗體治療為代表的腫瘤生物療法逐漸引入臨床［2］。腫瘤疫苗屬生物療法，通過調(diào)動患者的自身免疫系統(tǒng)來抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，并殺滅腫瘤細(xì)胞，從而發(fā)揮抗腫瘤作用［3］。與腫瘤的手術(shù)、放射治療（簡稱放療）和化學(xué)治療（簡稱化療）相比，腫瘤疫苗具有特異性強(qiáng)、不良反應(yīng)少、對轉(zhuǎn)移性癌癥有效的優(yōu)勢［4］。另外，腫瘤疫苗可能誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫記憶，從而維持更久的療效［5］。美國、日本等世界發(fā)達(dá)國家及歐盟組織均在腫瘤疫苗領(lǐng)域進(jìn)行了研究布局，各國研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)在過去20多年間紛紛取得突破，先后將腫瘤疫苗產(chǎn)品推向市場。本研究中擬探討全球腫瘤疫苗產(chǎn)品開發(fā)態(tài)勢，分析全球趨勢及各國競爭情況。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

基于Cortellis數(shù)據(jù)庫（該數(shù)據(jù)庫涵蓋藥物研發(fā)管線、臨床試驗信息、專利信息和商業(yè)交易信息的競爭情報，匯集藥物創(chuàng)新鏈條多個環(huán)節(jié)的數(shù)據(jù)）檢索全球已上市或已啟動Ⅲ期臨床試驗的治療性腫瘤疫苗產(chǎn)品相關(guān)信息，形成數(shù)據(jù)集。檢索時間為2021年3月31日。分別從產(chǎn)品數(shù)量、國別分布、首次上市時間、適應(yīng)證等方面描述腫瘤疫苗領(lǐng)域全球研發(fā)概況?；谠袉挝粐鴦e，分析各國的腫瘤疫苗產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)展。但由于樣本量較小，本研究僅做描述性分析，未進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 全球研發(fā)概況

產(chǎn)品數(shù)量及國別分布：目前，全球范圍內(nèi)已有16個治療性腫瘤疫苗產(chǎn)品上市（見表1）。僅納入治療性疫苗，不包括預(yù)防性疫苗；僅列出已獲批的適應(yīng)證；開發(fā)進(jìn)程中的“上市”是指上市銷售，一般稍晚于注冊獲批時間。美國有7個原研產(chǎn)品，中國有2個。6個產(chǎn)品在多個國家上市，10個產(chǎn)品僅在1個國家上市。此外，全球范圍內(nèi)還有28個產(chǎn)品已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗階段（見表2）。同樣以美國原研產(chǎn)品數(shù)量最多（11個），中國有3個，排第三。

表1 全球已上市治療性腫瘤疫苗產(chǎn)品Tab.1 Worldwide launched therapeutic tumor vaccine products

表2 全球已啟動Ⅲ期臨床試驗的腫瘤疫苗產(chǎn)品及適應(yīng)證Tab.2 Tumor vaccine products that have initiated phaseⅢclinical trials and their indications in the worldwide

首次上市／Ⅲ期臨床試驗啟動時間：16個上市產(chǎn)品的首次上市時間，2個為1999年前，6個為2000年至2009年，8個為2010年至今。28個產(chǎn)品Ⅲ期臨床試驗的啟動時間，3個為2010年前，8個為2011年至2015年，17個為2016年至今。

適應(yīng)證變化趨勢：1996年在美國等地上市的BCG疫苗（卡介苗），1997年在日本上市的ImmuCyst疫苗，以及2000年在美國上市的PACIS疫苗，均用于治療膀胱腫瘤。2000年在瑞士上市的M－Vax，2001年在加拿大上市的Melacine，2005年在巴西上市的HybriCell，均用于治療黑色素瘤。之后，上市產(chǎn)品的適應(yīng)證逐漸擴(kuò)展到其他實體瘤，包括腎細(xì)胞癌、肺癌、前列腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、胰腺癌等。從進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗階段的產(chǎn)品來看，腫瘤疫苗適應(yīng)證進(jìn)一步擴(kuò)展，Ⅲ期臨床試驗在研適應(yīng)證覆蓋了消化系統(tǒng)腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、生殖系統(tǒng)腫瘤、皮膚腫瘤、乳腺癌等。2020年，首個用于治療血液病的腫瘤疫苗進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗階段。

2.2 代表性國家研發(fā)進(jìn)展

美國：目前，美國研發(fā)的7個治療性腫瘤疫苗均已獲批上市，其中3個首次上市于美國，其余4個產(chǎn)品分別上市于瑞士、加拿大、俄羅斯聯(lián)邦和德國。這7個產(chǎn)品的原研單位多為企業(yè)，僅1家為高校，獲批適應(yīng)證包括膀胱腫瘤、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、激素難治性前列腺癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，另外還有多個適應(yīng)證正處于研發(fā)階段。美國研發(fā)的另外11個產(chǎn)品也已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗階段。其中7個為2016年以來進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗；產(chǎn)品的原研單位，7個為企業(yè)，2個為基金會，2個為紀(jì)念斯隆－凱特琳癌癥中心；涵蓋的Ⅲ期臨床試驗的研適應(yīng)證包括黑色素瘤、前列腺腫瘤、胃腸道腫瘤、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、軟組織肉瘤、尤文肉瘤、白血病、卵巢癌、腹膜腫瘤、子宮內(nèi)膜癌、輸卵管腫瘤等。

中國：中國企業(yè)目前已研發(fā)上市2個治療性腫瘤疫苗，其中1個為BCG疫苗，該產(chǎn)品于2012年11月在中國獲批，并于2013年12月在中國上市，可用于治療膀胱癌或預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)。另一個為Yivyka疫苗，該產(chǎn)品于2018年7月在柬埔寨上市，對包括肝細(xì)胞癌和胰腺癌在內(nèi)的實體瘤有潛在療效。該產(chǎn)品于2017年4月在新加坡啟動針對晚期實體瘤的Ⅰ期臨床試驗，分別于2016年和2018年獲得美國食品和藥物管理局（FDA）授予的治療肝癌和胰腺癌的“孤兒藥”資質(zhì)。另有3個治療性腫瘤疫苗于2015年后進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗階段，分別為轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌疫苗、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌疫苗及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤疫苗。

韓國：已研制成功2個治療性腫瘤疫苗產(chǎn)品，包括用于治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的疫苗CreaVax－RCC，以及用于治療胰腺癌和胰腺腫瘤的疫苗Tertomotide，分別于2007年和2015年在韓國上市。韓國另有2個腫瘤疫苗產(chǎn)品于2017年啟動Ⅲ期臨床試驗。

古巴：目前已研制成功2個治療性腫瘤疫苗產(chǎn)品，原研單位均為古巴分子免疫中心，適應(yīng)證均為肺癌。CimaVax EGF于2008年在古巴上市，2013年在歐洲和遠(yuǎn)東地區(qū)啟動Ⅲ期臨床試驗。Racotumomab為抗獨(dú)特型抗體疫苗，2013年在古巴注冊，2017年在阿根廷上市。

日本：于1997年研發(fā)成功首個腫瘤疫苗產(chǎn)品ImmuCyst，用于治療膀胱腫瘤。此后20余年，日本無新的腫瘤疫苗產(chǎn)品上市。但自2013年以來，日本有5個腫瘤疫苗產(chǎn)品進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗階段，試驗地點均為日本，適應(yīng)證覆蓋激素難治性前列腺癌、食道腫瘤和胰腺腫瘤。

其他：加拿大Shire生物化學(xué)公司研發(fā)的用于治療膀胱癌的疫苗PACIS于2000年在美國上市，巴西Genoa Biotecnologia SA公司研發(fā)的用于治療黑色素瘤和腎細(xì)胞癌的疫苗HybriCell于2005年在巴西上市。另外，荷蘭的2所大學(xué)研發(fā)的2個分別針對黑色素瘤和間皮瘤的疫苗已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗階段。阿根廷、捷克、加拿大、挪威和瑞士各有1個疫苗進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗階段。

3 討論

3.1 研發(fā)和上市時間趨勢

全球范圍內(nèi)首次上市或進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗階段的產(chǎn)品數(shù)量隨時間的推移逐漸增加。新藥或生物制品從最初啟動研發(fā)到進(jìn)入市場平均需要10年以上，其中僅臨床試驗階段就需要6～7年［6］。腫瘤疫苗領(lǐng)域的研究起步較晚，目前僅有少數(shù)產(chǎn)品順利上市，大部分產(chǎn)品仍停留在臨床試驗階段［7］。近年來，進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗的產(chǎn)品數(shù)量明顯增多，估計在未來5～10年內(nèi)將有更多腫瘤疫苗產(chǎn)品成功上市。

3.2 適應(yīng)證分布

最初獲批適應(yīng)證以黑色素瘤、膀胱癌、前列腺癌為主，隨后逐漸擴(kuò)展到其他實體瘤。究其原因，該領(lǐng)域初期研發(fā)技術(shù)相對不成熟，產(chǎn)品研發(fā)面臨諸多技術(shù)問題，如腫瘤相關(guān)抗原免疫原性較弱、運(yùn)輸載體效率較低、無合適的佐劑、沒有泛用性較好的動物實驗?zāi)Ｐ偷龋?－9］。另外，臨床還面臨患者數(shù)量不足、患者個體間接種方案不一致、缺乏評估免疫效果和預(yù)后的生物標(biāo)志物等問題［10］。因此，最初上市的腫瘤疫苗產(chǎn)品以發(fā)病原理較清楚、抗原特異性較強(qiáng)、動物模型較完善、臨床癥狀界定較明確的黑色素瘤為主［11］，如M－Vax［12］和Melacine［13］。另外，部分初期能成功上市的腫瘤疫苗產(chǎn)品的研發(fā)過程也有一定偶然性，如1929年P(guān)earl從尸檢結(jié)果中發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者的癌癥發(fā)病率較低，隨后通過一系列研究證明，BCG疫苗對人類膀胱腫瘤有療效，最終催生了相關(guān)產(chǎn)品上市［14］。隨著該領(lǐng)域基礎(chǔ)研究的不斷推進(jìn)，針對其他各類實體瘤（如乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、肝癌等）的疫苗也在相繼開展臨床試驗。針對血液系統(tǒng)癌癥的疫苗研究起步明顯晚于實體瘤，直至2020年才啟動第1項Ⅲ期臨床試驗，主要是因為臨床對于大多數(shù)血液系統(tǒng)癌癥已有較成熟的治療方案，如小分子藥物、CAR－T細(xì)胞治療、造血干細(xì)胞移植等。

3.3 首次上市地點

部分產(chǎn)品的首次上市地點并非位于原研單位所在國，如美國研發(fā)的M－Vax最初于瑞士上市，中國研發(fā)的Yivyka最初于柬埔寨上市。這主要是由于各國的監(jiān)管審批要求不同，部分產(chǎn)品雖能在國外上市，但無法取得原研單位所在國的許可。如美國Corixa公司開發(fā)的黑色素瘤疫苗Melacine于2001年在加拿大上市，但由于Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)不足，至今未能在美國和歐洲獲批［5，13］。

3.4 原研單位

大部分疫苗的前期研發(fā)工作由高?；蜓芯克瓿?，之后由企業(yè)參與進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。產(chǎn)學(xué)研結(jié)合的優(yōu)勢在于企業(yè)可充分利用高校或科研院所已有動物模型，大幅縮短開展臨床前動物試驗所需時間。另一方面，高校和科研院所可根據(jù)企業(yè)的優(yōu)化和改進(jìn)建議不斷完善模型，及時發(fā)表更有臨床價值和使用價值的前沿學(xué)術(shù)成果［15－16］。

3.5 研發(fā)單位所在國家

美國擁有的上市產(chǎn)品和Ⅲ期臨床試驗在研產(chǎn)品數(shù)量相對較多。這是因為美國在腫瘤疫苗領(lǐng)域的布局和投入較早，有眾多研究機(jī)構(gòu)和團(tuán)隊從事研究，整體研究規(guī)模相對較大，研究成果質(zhì)量普遍較高；在臨床轉(zhuǎn)化方面，美國多家企業(yè)在疫苗研發(fā)領(lǐng)域擁有較成熟的技術(shù)，并與醫(yī)院、高校和科研院所長期開展合作，產(chǎn)品的落地轉(zhuǎn)化體系較完善［17］。

3.6 小結(jié)

全球腫瘤疫苗產(chǎn)品研發(fā)成果逐漸積累，上市產(chǎn)品數(shù)量逐漸增多，且有進(jìn)一步增多趨勢，獲批適應(yīng)證從膀胱腫瘤、黑色素瘤逐漸擴(kuò)展到其他各類實體瘤，未來有望擴(kuò)展到血液病。中國腫瘤疫苗產(chǎn)品研發(fā)在全球處于相對領(lǐng)先地位。