嚴(yán) 舒，盧 巖，陳 娟，楊瀟逸，歐陽昭連

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所，北京 100020）

腫瘤疫苗是通過增強(qiáng)癌癥患者自身免疫系統(tǒng)殺滅腫瘤細(xì)胞的新技術(shù)，在一些臨床試驗(yàn)中已顯示出良好的抗腫瘤效果，市場(chǎng)空間較大，受到了學(xué)界和市場(chǎng)的雙重關(guān)注［1－2］。但腫瘤疫苗的研究尚不成熟，其作用機(jī)制、技術(shù)路徑、材料佐劑、與其他腫瘤治療方式的聯(lián)用效果等仍是重要的研究內(nèi)容，也是后期技術(shù)開發(fā)與產(chǎn)品化的基礎(chǔ)［3－4］。美國在國家層面有多個(gè)針對(duì)腫瘤的研究計(jì)劃，研究起步較早，政府科研資助力度較大，其中腫瘤疫苗也是重要的研究方向之一［5］。美國研發(fā)經(jīng)費(fèi)主要來源于政府、企業(yè)、民間其他組織或個(gè)人，政府研發(fā)資金主要用于基礎(chǔ)性、公益性和國家戰(zhàn)略性前沿領(lǐng)域的研發(fā)工作，起到指導(dǎo)領(lǐng)域發(fā)展和引導(dǎo)資金投入的作用［6］。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）作為衛(wèi)生與公共服務(wù)部的下屬機(jī)構(gòu)，負(fù)責(zé)管理約90%由政府主導(dǎo)的醫(yī)學(xué)科研經(jīng)費(fèi)［7］。NIH的項(xiàng)目分多個(gè)項(xiàng)目類型，其中非中小企業(yè)研究項(xiàng)目（Non－SBIR／STTR RPGs）主要用于資助NIH以外機(jī)構(gòu)的研究人員開展獨(dú)立、具體、定向研究，常占NIH項(xiàng)目數(shù)量總量的65%、經(jīng)費(fèi)總量的60%，其中的R01項(xiàng)目是NIH設(shè)立較久的項(xiàng)目類型，主要資助以研究人員主導(dǎo)申請(qǐng)的非連續(xù)競(jìng)爭(zhēng)性研究項(xiàng)目，通?？审w現(xiàn)研究的前沿與重點(diǎn)方向［8－9］。NIH資助的其他項(xiàng)目類型還包括培訓(xùn)項(xiàng)目、研發(fā)合同等。本研究中通過分析NIH資助的腫瘤疫苗研究項(xiàng)目，以整體把握美國腫瘤疫苗資助對(duì)象和研究態(tài)勢(shì)，為我國腫瘤疫苗開發(fā)相關(guān)基礎(chǔ)理論與技術(shù)研究的宏觀布局與經(jīng)費(fèi)投入提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

NIH項(xiàng)目數(shù)據(jù)庫（RePORT）檢索截至2020年底由NIH資助的腫瘤疫苗研究項(xiàng)目（non－SBIR／STTR Research Program Grant）。檢索入口詞為癌癥（含cancer，tumor，neoplasm，oncology，carcinoma）和疫苗（vaccine），檢索字段包括項(xiàng)目題目、摘要、支出分類和項(xiàng)目術(shù)語，檢索日期為2021年4月28日，共獲得項(xiàng)目數(shù)據(jù)9775條，通過人工判讀排除僅提到檢索詞但與腫瘤疫苗研究相關(guān)性較低的條目，最終納入數(shù)據(jù)4615條，包括首年資助和延續(xù)資助的項(xiàng)目數(shù)據(jù)。對(duì)項(xiàng)目數(shù)據(jù)中的項(xiàng)目獲批年份、資助金額、被資助機(jī)構(gòu)、支出分類標(biāo)簽詞、項(xiàng)目術(shù)語詞等字段進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)與分析、高頻詞分析、共現(xiàn)聚類分析及可視化，以揭示美國NIH對(duì)腫瘤疫苗研究項(xiàng)目的資助情況和該領(lǐng)域的研究態(tài)勢(shì)。

支出分類標(biāo)簽系統(tǒng)是NIH為管理和統(tǒng)計(jì)NIH項(xiàng)目投入，采用文本數(shù)據(jù)挖掘方法，并參考專家意見，按研究領(lǐng)域或疾病為項(xiàng)目標(biāo)記標(biāo)簽，目前NIH共有292種不同標(biāo)簽，且標(biāo)簽間存在一定交叉［10］。一個(gè)項(xiàng)目常會(huì)被標(biāo)記上多個(gè)支出分類標(biāo)簽，證明該項(xiàng)目涉及多個(gè)學(xué)科領(lǐng)域，或與多種疾病有關(guān)。NIH資助的腫瘤疫苗研究項(xiàng)目有針對(duì)特定腫瘤的疫苗研究、疫苗共性技術(shù)研究、疫苗免疫機(jī)理研究等多個(gè)方向，從標(biāo)簽詞出現(xiàn)頻率和共同在一個(gè)項(xiàng)目出現(xiàn)的頻次可分析美國腫瘤疫苗研究涉及的學(xué)科領(lǐng)域，針對(duì)的腫瘤類型，以及其他相關(guān)疾病情況。

對(duì)支出分類標(biāo)簽詞進(jìn)行共現(xiàn)聚類可更直觀地表現(xiàn)腫瘤疫苗研究項(xiàng)目的研究領(lǐng)域和涉及疾病情況。用VOSviewer可視化軟件對(duì)項(xiàng)目標(biāo)簽詞進(jìn)行共現(xiàn)聚類分析，標(biāo)簽詞共現(xiàn)聚類網(wǎng)絡(luò)中2個(gè)節(jié)點(diǎn)間的連線表示2個(gè)標(biāo)簽詞共同出現(xiàn)在1個(gè)項(xiàng)目中，連線粗細(xì)表示共現(xiàn)頻率高低，圓點(diǎn)大小表示標(biāo)簽詞出現(xiàn)頻次多少。

項(xiàng)目術(shù)語詞是NIH項(xiàng)目管理系統(tǒng)從項(xiàng)目題目、摘要等字段抽提的科學(xué)術(shù)語，比支出分類標(biāo)簽更詳盡、具體，包含大量領(lǐng)域?qū)I(yè)及技術(shù)詞匯，1條項(xiàng)目記錄會(huì)抽取多至數(shù)十個(gè)術(shù)語詞，通過對(duì)術(shù)語詞的分析可更深度挖掘項(xiàng)目研究內(nèi)容［11］。

2 結(jié)果

2.1 資助項(xiàng)目年度分布

NIH項(xiàng)目數(shù)據(jù)庫資料顯示，NIH在1995年至2020年共資助腫瘤疫苗研究項(xiàng)目4615個(gè)，資助總金額17億美元，平均每個(gè)項(xiàng)目約37萬美元。1995至2009年，NIH資助的腫瘤疫苗研究項(xiàng)目的數(shù)量和金額呈明顯上升趨勢(shì)，在2009年達(dá)第1個(gè)高峰（284項(xiàng)，9724萬美元）。此后，項(xiàng)目數(shù)量波動(dòng)變化，資助金額波動(dòng)上升，并于2017年和2020年出現(xiàn)2次高峰，其中2020年資助金額首次超過1億美元，創(chuàng)下1.27億美元的新高。詳見圖1。

圖1 NIH資助腫瘤疫苗研究項(xiàng)目年度資助情況Fig.1 Annual funding of NIH－funded tumor vaccine research projects

2.2 被資助機(jī)構(gòu)

NIH共資助262家機(jī)構(gòu)開展腫瘤疫苗相關(guān)研究工作，資助對(duì)象以高校、高校下設(shè)學(xué)院和高校附屬醫(yī)學(xué)中心為主，詳見圖2。99.11%的項(xiàng)目支持給予美國境內(nèi)機(jī)構(gòu)開展的研究，少量項(xiàng)目給予了法國、加拿大等國家的研究機(jī)構(gòu)，但未資助開展該方向研究的中國機(jī)構(gòu)。同時(shí)，腫瘤疫苗的研究資助機(jī)構(gòu)對(duì)象相對(duì)集中，項(xiàng)目數(shù)排名前50的機(jī)構(gòu)獲得項(xiàng)目數(shù)量總量的70%。其中，匹茲堡大學(xué)、約翰斯·霍普金斯大學(xué)和杜克大學(xué)是獲得項(xiàng)目數(shù)量排名前3的機(jī)構(gòu)，共獲得611個(gè)項(xiàng)目、近2億美元資助。除高校外，紀(jì)念斯?。瓌P特琳癌癥中心、福瑞德·哈金森癌癥研究中心、丹娜法伯癌癥研究所等以癌癥為主要研究方向的研究機(jī)構(gòu)和研究型醫(yī)院也是獲得NIH腫瘤疫苗研究項(xiàng)目較多的機(jī)構(gòu)。詳見表1。

表1 NIH腫瘤疫苗研究項(xiàng)目數(shù)量排名前20的被資助機(jī)構(gòu)Tab.1 Top 20 NIH－funded institutions undertaking tumor vaccine research projects in the terms of quantity

圖2 NIH腫瘤疫苗研究項(xiàng)目資助機(jī)構(gòu)類型Fig.2 Types of NIH－funded institutions undertaking tumor vaccine research projects

2.3 研究主題

NIH資助腫瘤疫苗研究項(xiàng)目高頻支出分類標(biāo)簽詞中，除癌癥、疫苗等項(xiàng)目檢索入口詞外，免疫學(xué)、生物技術(shù)、遺傳學(xué)、生物工程、血液學(xué)、兒科學(xué)、神經(jīng)科學(xué)等標(biāo)簽詞出現(xiàn)頻率較高，說明腫瘤疫苗研究涉及這些學(xué)科領(lǐng)域的基礎(chǔ)知識(shí)與技術(shù)。傳染病、罕見病、性傳播疾病、艾滋病、女性疾病等腫瘤以外疾病，以及預(yù)防、干細(xì)胞研究、移植等標(biāo)簽詞的出現(xiàn)，說明NIH資助的部分腫瘤疫苗研究項(xiàng)目是基于疫苗基礎(chǔ)理論或共性技術(shù)，并非僅針對(duì)腫瘤這類疾病的疫苗研究。從癌癥相關(guān)分類標(biāo)簽詞可大致看出研究涉及的癌癥類型，但由于NIH標(biāo)簽詞僅包含部分癌癥類型，對(duì)項(xiàng)目所涉及癌癥類型將通過項(xiàng)目其他字段分析獲得。詳見表2。

表2 NIH資助腫瘤疫苗研究項(xiàng)目高頻支出分類標(biāo)簽詞Tab.2 Tag classification of high frequency expenditure of NIH－funded tumor vaccine research projects

由NIH腫瘤疫苗項(xiàng)目標(biāo)簽詞共現(xiàn)聚類網(wǎng)絡(luò)。得到5個(gè)聚類簇，分布較分散，代表詞分別是免疫學(xué)（Immunization）、傳染?。↖nfectious Disease）、生物技術(shù)（Biotechnology）、罕見?。≧are Disease）及消化系統(tǒng)疾病（Digestive Diseases）。在免疫學(xué)簇中，包含癌癥、疫苗、預(yù)防等多個(gè)共性高頻標(biāo)簽詞，且分布居中，意義不明顯。在傳染病簇中共現(xiàn)頻率較高的標(biāo)簽詞為宮頸癌、宮頸癌疫苗、性傳播疾病、艾滋病、兒科學(xué)等，說明涉及腫瘤疫苗的研究常包含在疫苗共性研究中，并且NIH同時(shí)也資助大量宮頸癌、艾滋病、兒童疾病疫苗的研究。生物技術(shù)簇中共現(xiàn)頻率較高的標(biāo)簽詞是遺傳學(xué)、生物工程學(xué)和納米科學(xué)等，可見，腫瘤疫苗涉及此類相關(guān)學(xué)科與技術(shù)領(lǐng)域。罕見病簇中出現(xiàn)孤兒藥、神經(jīng)科學(xué)、腦病、血液病、干細(xì)胞、移植等標(biāo)簽詞，項(xiàng)目主要針對(duì)白血病和腦腫瘤的治療與輔助治療。消化系統(tǒng)疾病簇中節(jié)點(diǎn)較小且分散，有新發(fā)傳染病、肝炎、肝病、生物防御、流感、肺炎等，這一簇同樣也是共性技術(shù)研究，主要是與消化系統(tǒng)疾病疫苗和呼吸系統(tǒng)疾病疫苗的共性基礎(chǔ)與技術(shù)研究。詳見圖3。

圖3 NIH腫瘤疫苗項(xiàng)目標(biāo)簽詞共現(xiàn)聚類網(wǎng)絡(luò)Fig.3 Clustering network of tag co－occurrence of NIH－funded tumor vaccine research projects

1995年至2020年，NIH資助腫瘤疫苗研究項(xiàng)目涉及癌癥類型中，黑色素瘤和乳腺癌相關(guān)癌癥疫苗研究一直是熱點(diǎn)。前列腺癌和白血病也有大量研究，其研究熱度在2001年至2010年下降后又有所回升。肺癌、肝癌和宮頸癌的研究熱度上升明顯，2006年后持續(xù)有大量研究開展。膠質(zhì)瘤的疫苗研究出現(xiàn)較晚，在2006年后逐漸成為熱點(diǎn)研究方向。此外，NIH還資助了大量卵巢癌、腸癌、胰腺癌、肉瘤、成纖維細(xì)胞瘤、腎癌等類型癌癥疫苗的研究。詳見表3。

表3 1995年至2020年NIH資助腫瘤疫苗研究項(xiàng)目涉及癌癥類型Tab.3 Types of cancer involved in NIH－funded tumor vaccine research projects from 1995 to 2020

3 討論

美國NIH對(duì)腫瘤疫苗研究的資助已超過20年，在2000年后，每年資助研究項(xiàng)目數(shù)量約200個(gè)，經(jīng)費(fèi)投入約1億美元。高校及下屬學(xué)院和醫(yī)學(xué)中心是NIH資助腫瘤疫苗研究項(xiàng)目的主要承擔(dān)機(jī)構(gòu)。匹茲堡大學(xué)、約翰斯·霍普金斯大學(xué)、杜克大學(xué)等高校是獲得項(xiàng)目較多的機(jī)構(gòu)，在腫瘤疫苗研究方面具有較強(qiáng)實(shí)力。腫瘤疫苗研究涉及免疫、生物技術(shù)、遺傳學(xué)等多個(gè)學(xué)科領(lǐng)域的理論與技術(shù)，與其他疾病疫苗的研究存在大量基礎(chǔ)理論和共性技術(shù)交叉。黑色素瘤、乳腺癌方面的疫苗研究較多，也有大量前列腺癌、白血病、肺癌、宮頸癌等相關(guān)疫苗研究。

我國從國家層面重視腫瘤的防治研究，并于20世紀(jì)80年代開始進(jìn)行癌癥的科研技術(shù)攻關(guān)，“健康中國”戰(zhàn)略中將提高癌癥的診斷和治療能力、延長癌癥患者的5年生存率作為戰(zhàn)略目標(biāo)之一［12］。相比于美國，我國生物醫(yī)藥研發(fā)雖然起步較晚，但隨著“863”“973”等科技計(jì)劃的陸續(xù)開展，我國的生物醫(yī)藥技術(shù)發(fā)展駛?cè)搿翱燔嚨馈保?3］。近10年來，腫瘤疫苗及相關(guān)研究逐漸受到關(guān)注，國家科技投入不斷增加。我國對(duì)于腫瘤疫苗及相關(guān)領(lǐng)域的資助主要來自國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國家科技重大專項(xiàng)中的重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)［14］。其中，國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目主要支持腫瘤疫苗相關(guān)基礎(chǔ)研究，支持的研究方向包括腫瘤生物治療、腫瘤免疫機(jī)理、疫苗及佐劑效果研究等。項(xiàng)目主要來自醫(yī)學(xué)科學(xué)部與生命科學(xué)部，申請(qǐng)代碼主要分布在腫瘤學(xué)（H16）、醫(yī)學(xué)免疫學(xué)（H10）、免疫學(xué)（C08）、藥物學(xué)（H30）、血液系統(tǒng)（H08）等方向，針對(duì)腫瘤類型包括消化系統(tǒng)腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、女性生殖系統(tǒng)腫瘤、淋巴瘤等；國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃設(shè)立于2016年，是國家針對(duì)關(guān)乎國計(jì)民生的重大社會(huì)公益性問題，以及事關(guān)產(chǎn)業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力、整體自主創(chuàng)新能力和國家安全的重大科學(xué)技術(shù)問題，突破國民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展主要領(lǐng)域技術(shù)瓶頸所設(shè)立的科技研發(fā)計(jì)劃，其對(duì)腫瘤疫苗相關(guān)領(lǐng)域的資助主要來自“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”“重大慢性非傳染性疾病防控研究”“納米科技”“蛋白質(zhì)機(jī)器與生命過程調(diào)控”等專項(xiàng)，研究方向包括腫瘤免疫機(jī)制、免疫治療技術(shù)、腫瘤分子分型、腫瘤微環(huán)境、納米遞送系統(tǒng)等。

腫瘤疫苗作為一種新興的疫苗類型，為癌癥的預(yù)防和治療提供了新途徑，醫(yī)療需求和市場(chǎng)潛力巨大。目前，全球腫瘤疫苗的開發(fā)仍處于初級(jí)階段，需要持續(xù)積累疫苗免疫機(jī)制、腫瘤靶點(diǎn)篩選、基因工程、癌癥微環(huán)境等理論基礎(chǔ)研究和載體、佐劑、納米材料、疫苗構(gòu)建和工藝等共性技術(shù)，不斷改進(jìn)產(chǎn)品設(shè)計(jì)工藝，開展臨床前試驗(yàn)和臨床轉(zhuǎn)化驗(yàn)證。由于腫瘤疫苗開發(fā)具有周期長、投入高、難度高等特點(diǎn)，我國應(yīng)從基礎(chǔ)理論研究、共性技術(shù)開發(fā)和基礎(chǔ)設(shè)施平臺(tái)建設(shè)方面給予持續(xù)資助，強(qiáng)化我國疫苗研發(fā)基礎(chǔ)，暢通產(chǎn)學(xué)研醫(yī)合作暢通轉(zhuǎn)化路徑，促進(jìn)我國包括腫瘤疫苗在內(nèi)的疫苗產(chǎn)業(yè)持續(xù)、穩(wěn)健發(fā)展。