韓文雅 魏登軍 劉群翔 余亞麗,2 王梅芳

肺諾卡菌感染多發(fā)生于免疫功能低下或免疫功能缺陷及肺部有結(jié)構(gòu)性病變的患者，免疫功能正常者肺諾卡菌感染的病例報(bào)道甚少，且此類患者的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易出現(xiàn)漏診、誤診。現(xiàn)對2020年1月十堰市太和醫(yī)院收治的一例免疫功能正常者肺諾卡菌感染并支氣管擴(kuò)張的患者臨床資料進(jìn)行分析，并結(jié)合近年來國內(nèi)外報(bào)道的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，提高醫(yī)務(wù)人員對肺諾卡菌感染的認(rèn)識，以減少誤診，避免延誤診療，降低該病的死亡率。

臨床資料

女性患者，49歲，因“反復(fù)咳嗽、咳痰半年?！庇?020年1月2日入院，患者半年來反復(fù)出現(xiàn)咳嗽、咳痰，為少量黃痰，病初伴有低熱，病程中無咯血、無盜汗，伴有乏力、全身不適，輕微胸悶，活動(dòng)后明顯，起病以來，精神欠佳，食欲、睡眠尚可，大、小便無異常。體力、體重?zé)o明顯改變。否認(rèn)“肝炎，結(jié)核，高血壓、糖尿病、心臟病”病史，患者每年定期體檢，胸部CT未見異常。入院查體：體溫：36℃，脈搏：72次/分，呼吸：20次/分，血壓：132/68 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)，氧飽和度：97%(未吸氧)。神志清楚，正力體型，體檢合作。全身皮膚黏膜無黃染、出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，口唇無紫紺。頸軟，氣管居中，甲狀腺無腫大。雙側(cè)胸廓無畸形，雙肺呼吸音清，無明顯干濕性啰音。心界不大，心律齊，未聞及病理性雜音。腹平軟，無壓痛無反跳痛，肝脾肋下未及。雙下肢無壓陷性水腫。雙側(cè)腱反射存在、對稱，巴賓斯基征陰性，布氏征、克氏征陰性?；颊哂?019年6月13日(圖1a)來我院門診行肺部SCT提示“支氣管擴(kuò)張合并感染”，使用阿米卡星、阿莫西林克拉維酸鉀抗感染治療后，發(fā)熱及乏力癥狀明顯減輕，于2019年8月27日(圖1b)復(fù)查肺部SCT提示肺部感染病灶較前有所吸收，后因尿常規(guī)出現(xiàn)隱血而改服用左氧氟沙星片、福多司坦片鞏固治療，但患者咳嗽、咳痰癥狀時(shí)有反復(fù)，病程中時(shí)有胸悶，分別于2019年9月16日(圖2a)、2019年10月26日(圖2b)復(fù)查肺部SCT示感染病灶未見進(jìn)一步吸收，2020年1月2日(圖3a)再次來我院門診，查胸部CT示：雙側(cè)支氣管擴(kuò)張并散在感染性病變，大致同前，門診遂以“支氣管擴(kuò)張合并感染”收住院治療。入院后完善血常規(guī)、肝腎功能、尿液分析、電解質(zhì)、凝血功能、BNP、結(jié)核抗體、大便常規(guī)、自身免疫抗體譜、腫瘤標(biāo)志物均未見明顯異常，血G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)均為陰性，呼吸道病毒抗體：肺炎衣原體抗體IgM陽性，流感病毒IgM陽性；痰涂片見少量革蘭陽性球菌及少量革蘭陰性桿菌，痰培養(yǎng)未找到抗酸桿菌，偶見革蘭陽性球菌，未見真菌孢子。心電圖示：1)竇性心律； 2)正常心電圖。支氣管鏡檢查示：支氣管炎癥改變。灌洗液脫落細(xì)胞學(xué)：散在鱗狀上皮細(xì)胞及少量慢性炎細(xì)胞。灌洗液GM試驗(yàn)：陰性。灌洗液涂片：少量革蘭陰性桿菌。灌洗液培養(yǎng)：無細(xì)菌生長。

圖1 使用阿米卡星前2019年6月13日(圖1a)：雙側(cè)支氣管擴(kuò)張并散在感染性病變；聯(lián)合使用阿莫西林克拉維酸鉀和阿米卡星后2019年8月27日(圖1b)：雙側(cè)支氣管擴(kuò)張并散在感染性病變較前吸收

圖2 服用左氧氟沙星片及福多司坦鞏固治療期間隨訪，2019年9月16日(圖2a)、 2019年10月26日(圖2b)：雙肺支氣管擴(kuò)張病灶較前無明顯吸收

患者于院外長時(shí)間規(guī)律抗感染治療，但支氣管擴(kuò)張伴感染病灶未見吸收，需考慮是否合并非典型病原菌感染，故送檢支氣管鏡灌洗液病原學(xué)二代基因測序技術(shù)(NGS)檢查。入院后予以頭孢曲松他唑巴坦針、阿奇霉素膠囊口服行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，2020年1月7日支氣管鏡灌洗液檢查NGS示：蓋爾森基興諾卡菌檢出序列數(shù)840。明確為諾卡菌感染后，2020年1月7日予以患者口服復(fù)方磺胺甲噁唑(0.48 g/片，1次2片，1天3次，總療程6個(gè)月)，服藥期間，分別于2020年3月31日,2020年6月30日(圖3b)隨訪復(fù)查CT，患者肺部病灶較前吸收好轉(zhuǎn)，臨床癥狀完全緩解。

圖3 復(fù)方磺胺甲噁唑治療前2020年1月2日(圖3a)，規(guī)律治療6個(gè)月后2020年6月30日(圖3b)，可見雙肺感染病灶吸收良好

討 論

諾卡菌是一種廣泛存在于自然界中的需氧型革蘭氏陽性細(xì)菌，常見的致病諾卡菌菌種，有星形諾卡菌、鼻疽諾卡菌、巴西諾卡菌、豚鼠耳炎諾卡菌，我國最常見的諾卡菌致病菌種為星形諾卡菌和巴西諾卡菌[1-2]，但有文獻(xiàn)報(bào)道，在我國寧夏地區(qū)諾卡菌感染的患者中，蓋爾森基興諾卡菌是最常見的[3]。諾卡菌可經(jīng)呼吸道、消化道、皮膚外傷等方式進(jìn)入人體，引起相應(yīng)部位的病變，最常見的原發(fā)感染部位是肺部[3-4]，肺諾卡菌病約有85%是由星形諾卡菌引起[5]，在免疫功能嚴(yán)重低下的患者中，原發(fā)肺部感染可通過血行或淋巴擴(kuò)散，導(dǎo)致播散性諾卡菌病。肺部播散可表現(xiàn)為菌血癥、膿胸、腦膿腫、心包炎、滑膜炎和軟組織感染，也可通過傷口引起局部膿腫[1, 6]。諾卡菌感染病例相對來說較少見，但近年來我國諾卡菌感染發(fā)病率有逐年增多趨勢，常見于免疫功能低下者，如長期使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑、患有獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、器官移植受體、淋巴瘤[7]，但也可見于免疫功能正常者，有學(xué)者提出慢性阻塞性肺疾病和支氣管擴(kuò)張是諾卡菌感染或定植于呼吸道的兩大重要危險(xiǎn)因素[8-9]，故在面對長期使用糖皮質(zhì)激素治療的慢性阻塞性肺疾病或有結(jié)構(gòu)性肺疾病的患者時(shí)，應(yīng)警惕合并諾卡菌感染。本例患者既往體健，體檢胸部CT未見明顯異常，此次就診胸部CT示支氣管擴(kuò)張病變。T.Fujita等學(xué)者[10]認(rèn)為免疫功能正常者的肺諾卡菌病可因諾卡菌粘附在支氣管上皮，引起炎性細(xì)胞浸潤并形成小葉中心性結(jié)節(jié)，或破壞支氣管壁導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張，該患者的支氣管擴(kuò)張表現(xiàn)是否為諾卡菌感染所致，值得思考。

肺諾卡菌感染的患者常表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、發(fā)熱、胸悶、胸痛、咯血等，其中以咳嗽、咳痰、發(fā)熱多見，這些臨床表現(xiàn)在免疫功能正?；蛎庖吖δ艿拖碌幕颊呱砩暇沙霈F(xiàn)，無明顯特異性[10-11]，胸部CT檢查可表現(xiàn)為磨玻璃影、結(jié)節(jié)、肺實(shí)變、空洞、胸腔積液、彌漫性斑片狀影等。在患有肺諾卡菌病的免疫功能正常的患者中，胸部CT主要以磨玻璃影、肺實(shí)變、結(jié)節(jié)為主，而空洞較少見，常伴有支氣管擴(kuò)張、管壁增厚[12-13]。本例患者免疫功能正常，臨床表現(xiàn)以咳嗽、咳痰為主，胸部CT示：雙側(cè)支氣管擴(kuò)張并散在感染性病變，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。該病臨床表現(xiàn)及胸部CT表現(xiàn)多種多樣，均無明顯特異性，導(dǎo)致診斷的難度大大增加，該病易被誤診為結(jié)核、非結(jié)核分枝桿菌感染、細(xì)菌性肺炎、肺部真菌病、肺部惡性腫瘤等，治療時(shí)機(jī)上的延誤，會(huì)導(dǎo)致患者預(yù)后差、死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[14]。

諾卡菌感染確診依賴于從血液、痰液、灌洗液、胸腔積液、腦脊液及其他病理組織等分離出諾卡菌，培養(yǎng)諾卡菌的周期最快不超過24h,但大多數(shù)諾卡菌生長緩慢，通常需要培養(yǎng)2周左右[15]。因此，為降低該病的漏診率，對于高度懷疑諾卡菌感染的人群，可考慮先進(jìn)行弱抗酸染色并適當(dāng)延長實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)時(shí)間，同時(shí)，盡早完善支氣管鏡檢查及灌洗液NGS檢測。本例患者是通過支氣管肺泡灌洗液送檢NGS，檢測出致病菌為蓋爾森基興諾卡菌檢出序列840確診的，從采樣到確診共耗時(shí)3d，為患者早診斷、早治療提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。有文獻(xiàn)報(bào)道諾卡菌感染患者中，有部分患者相應(yīng)感染部位的標(biāo)本涂片及培養(yǎng)均未找到病原菌，最終行NGS檢測才得以確診并得到及時(shí)治療，降低了患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。故相比傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)分離諾卡菌屬，NGS技術(shù)有更加準(zhǔn)確、快速、全面的特點(diǎn)，對降低該疾病漏診率及早期診斷具有重要意義。

諾卡菌感染的治療一般首選磺胺類藥，諾卡菌對氨基糖苷類、部分頭孢菌素類、碳青霉烯類和喹諾酮類藥物也敏感[18]。近年來磺胺類藥耐藥率逐漸升高，故主張參照藥敏試驗(yàn)聯(lián)合用藥。利奈唑胺幾乎對所有的諾卡菌敏感[19]，有潛力成為首選藥物。本例患者最初使用阿米卡星抗感染治療，病灶較前吸收，但停藥后患者病情仍有反復(fù)，提示阿米卡星對抗諾卡菌感染治療有效，但無法達(dá)到殺滅諾卡菌的作用。該患者最終經(jīng)支氣管肺泡灌洗液NGS檢測明確為蓋爾森基興諾卡菌感染，予以復(fù)方磺胺甲噁唑口服每日3次，每次2片，總療程為6個(gè)月，在此治療過程中，動(dòng)態(tài)復(fù)查患者胸部CT，可見肺部感染灶逐漸吸收好轉(zhuǎn)，臨床癥狀完全緩解。有學(xué)者指出對于大多數(shù)諾卡菌感染患者，6個(gè)月的療程是足夠的，但對于諾卡菌顱內(nèi)感染及播散型諾卡菌感染的患者，應(yīng)適當(dāng)延長治療時(shí)間[20]，故在治療過程中按時(shí)隨訪，動(dòng)態(tài)觀察患者病情變化，對于把握療程長短是必要的。

在臨床診療過程中，肺諾卡菌感染少見，且大多發(fā)生于免疫功能低下的人群，但本例患者免疫功能正常，因此，對于免疫功能正常但常規(guī)抗感染效果不佳的患者也應(yīng)警惕諾卡菌感染。該病臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)無明顯特異性，給臨床診斷增加了難度，對于高度懷疑諾卡菌感染的患者，可適當(dāng)延長實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)時(shí)間并盡早完善支氣管鏡檢查及肺泡灌洗液送檢NGS，可有效避免漏診、誤診，提高診斷水平，降低死亡率，指導(dǎo)精準(zhǔn)治療。同時(shí)，對于已確診的肺諾卡菌感染的患者，在治療過程中應(yīng)該定期隨訪觀察患者感染吸收情況及臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)情況，充分保證治療足療程，防止感染遷延不愈，形成播散性感染使患者病情加重而死亡。