張曦予，趙公芳，付雯，徐泉，陸瑤

【提要】 側(cè)向發(fā)育型腫瘤(LST)與結(jié)直腸癌關(guān)系密切。LST的亞型、發(fā)病部位、病變大小，并發(fā)結(jié)直腸息肉及黏膜下浸潤等臨床特征與其惡性風(fēng)險密切相關(guān)。近年來，診斷方式不斷進步，各具特點，同時降低了LST的漏診率。既往常用內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)治療LST，但新型內(nèi)鏡治療技術(shù)具有不同的適應(yīng)癥。本文就LST的惡性風(fēng)險因素及診療方面的進展做一綜述。

側(cè)向發(fā)育型腫瘤(laterally spreading tumor, LST)的概念在1993年由日本學(xué)者工藤進英首次提出[1]，不同于大部分腺瘤性息肉凸向腸腔生長的特點，LST直徑通常>10 mm，沿腸壁橫向延伸，屬于非息肉樣結(jié)直腸腫瘤[2]。LST被認(rèn)為是大腸癌的癌前病變[3]，動態(tài)觀察良性的LST病變可在3年內(nèi)發(fā)展為進展期癌[4]。根據(jù)內(nèi)鏡下形態(tài)學(xué)特征將LST分為兩個亞型：顆粒型(Granulartype，LST-G)和非顆粒型(Non-granular type，LST-NG)。LST-G可分為兩個子亞型：結(jié)節(jié)均一型(LST-G-homogenous type，LST-G-H)和結(jié)節(jié)混合型(LST-G-mixed type，LST-G-M)：LST-G-H具有大小較均一的顆粒結(jié)節(jié)，LST-G-M指有一個或多個大小不一的結(jié)節(jié)。LST-NG可分為兩個子亞型：平坦型(LST-NG-flat elevated type，LST-NG-F)和假凹陷型(LST-NG-pseudodepressed type，LST-NG-PD)。LST-NG-F是一種不形成顆粒團的平坦樣腫瘤，LST-NG-PD具有界限不清、溝槽狀外觀的凹陷[5]。LST發(fā)生浸潤性癌的可能低于相似大小的息肉樣病變[6]，其表現(xiàn)出較少的血管侵犯、預(yù)后較好[7]，所以大部分LST可采用內(nèi)鏡下切除。LST形態(tài)特殊，極易漏診，對LST的惡性風(fēng)險因素進行初步評估，進而對LST的診斷、治療進行探討具有重要意義。

1 LST臨床特征及惡性風(fēng)險因素

1.1 性別及年齡

既往研究認(rèn)為60歲以上男性LST患病率較高[6]。最新有研究發(fā)現(xiàn)LST的發(fā)生率女性(14.9%)明顯高于男性(11.0%)(P<0.001)，女性LST比例較高的原因可能是遺傳背景、腸道菌群或性激素的參與[8]。我國研究表明：男女發(fā)病率無明顯差異，但60歲以上人群發(fā)病率較高[9]，說明LST是一種年齡相關(guān)性疾病。以上差異可能與地區(qū)、民族及選擇性偏倚有關(guān)。由于LST形態(tài)扁平，漏診率高，對我國60歲以上人群行腸鏡檢查時應(yīng)注意LST的篩查。

1.2 病變部位

在日本的研究中，LST大部分(80%)位于近段結(jié)腸，意大利多中心研究提示近端結(jié)腸LST占60%[10]。韓國研究中[6]：LST在近端或遠(yuǎn)端結(jié)腸則沒有明顯差異，但遠(yuǎn)端結(jié)腸的LST更具高級組織學(xué)的風(fēng)險。Zhao等[11]人研究顯示，LST多位于遠(yuǎn)端結(jié)腸(64.36%)，與中國另一項研究結(jié)果64.1%的LST位于遠(yuǎn)端結(jié)腸相似[12]。同時有報道稱我國遠(yuǎn)端結(jié)腸的LST發(fā)生癌變風(fēng)險高于近端結(jié)腸[13]。說明不同人群具有不同的LST臨床特征，遠(yuǎn)端結(jié)腸應(yīng)作為LST重點發(fā)病部位仔細(xì)篩查。

1.3 病變大小

直徑>20 mm的LST癌變率高達(dá)20%[5]，李大歡等[14]人研究顯示，直徑≥20 mm的LST癌變率高于直徑<20 mm的LST。一項關(guān)于中國人LST臨床病理特征的研究提示，較大的LST具有較高的晚期組織學(xué)發(fā)生率，即10～29 mm、30～59 mm和60 mm以上的病變顯示晚期組織學(xué)發(fā)生率分別為33.3%、51.3%和82.4%[11]。在一項Meta分析中，黏膜下浸潤癌(submucosal infiltrating carcinoma SMIC)發(fā)生率隨著LST直徑的增大而增高：10～19 mm的病變SMIC發(fā)生率為4.6%，20～29 mm為9.2%，≥30 mm為16.5%[15]?？梢奓ST直徑越大，具有更高的惡性潛能。因此>20 mm的LST建議采用內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)整塊切除。

1.4 LST并發(fā)結(jié)直腸息肉

隨著LST檢出率的提高，我們發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸息肉與LST共存現(xiàn)象并不少見，但關(guān)于這方面的研究較少。國外有文獻(xiàn)報道，在其研究病例中有120例(46.3%)LST患者合并結(jié)直腸息肉樣病變，其中包括癌性息肉樣病變79例(30.5%)、有7例(2.7%)在其他部位發(fā)現(xiàn)有結(jié)腸癌，這提示LST伴有息肉樣病變具有較高的惡性風(fēng)險[11]。研究表明83.8%有息肉病史的患者表現(xiàn)為LST與大腸息肉并存(P<0.0001)；同時伴有腸息肉的LST更可能具有晚期組織學(xué)特征，尤其是并發(fā)右半結(jié)腸息肉增加了LST的惡性風(fēng)險[16]。因此，有息肉病史的患者在隨訪中注意LST發(fā)生的可能，LST并發(fā)右半結(jié)腸息肉時可作為評估LST的惡性風(fēng)險因素之一。之前的研究對并發(fā)的息肉未做病理分析，目前暫不能評價息肉的病理學(xué)類型與LST惡性風(fēng)險具有何種相關(guān)性，期待在日后研究中進一步探討。

1.5 各亞型的黏膜下浸潤率

黏膜下浸潤深度<1 000 μm的腫瘤(pT1a)很少有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可采取內(nèi)鏡下治療，而黏膜下浸潤深度≥1 000 μm的腫瘤(pT1b)有10%～15%的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，應(yīng)行腸切除和淋巴結(jié)清掃術(shù)[17]。雖然組織活檢是最方便快捷評估病變分期的方式，但LST不推薦活檢。原因在于取材較淺，組織活檢不能反映病變?nèi)?，同時可能因為活檢致病變組織與黏膜下層或肌層粘連[18]，導(dǎo)致穿孔和不完全切除的發(fā)生率更高?？梢娦g(shù)前評估腫瘤的浸潤深度顯得尤為重要。近年研究表明根據(jù)LST亞型的不同，其黏膜下浸潤各具特點：

1.5.1 LST-G黏膜下浸潤率 LST-G-H黏膜下(submucosal，SM)浸潤率最低，且與病灶大小無關(guān)[19]。因為其惡性風(fēng)險極低，可采用EMR或者EPMR治療，一般不采用ESD或外科手術(shù)。LST-G-M是最常見的亞型，其直徑較大。Uraoka等[20]認(rèn)為84%的LST-G黏膜下侵犯與大結(jié)節(jié)(>10 mm)有關(guān)。Yamada M等[2]研究表明,414例LST-G組病變中19% (80/414)顯示黏膜下浸潤，84%病例(67/80)在大結(jié)節(jié)或凹陷處發(fā)現(xiàn)浸潤，其中的85% (57/67)具有較深的黏膜下浸潤(pT1b)。剩下16%(13/80)為多灶性浸潤，其中54% (7/13)的病例浸潤深度較淺(pT1a)。Shigita等[21]發(fā)現(xiàn)LST-G-M結(jié)節(jié)>10 mm時黏膜下浸潤癌發(fā)生比例較<10 mm增高。由于其大結(jié)節(jié)及凹陷處易發(fā)生黏膜下深層浸潤，且LST-G-M發(fā)生多灶浸潤可能性不低，內(nèi)鏡下應(yīng)盡可能整塊切除。對于較大直徑的病變，可能發(fā)生黏膜下浸潤癌，采用ESD治療，利于可靠的病理學(xué)評估[8]。

1.5.2 LST-NG黏膜下浸潤率 雖然LST-NG-PD是最不常見的亞型，但黏膜下浸潤卻以LST-NG-PD最常見[22]。Ishigaki T等[8]人的研究表明,LST-NG-PD的黏膜下浸潤率及黏膜下多灶浸潤均高于其他三個亞型，其浸潤特點為：在LST-NG-PD中，如果侵及一個部位，則浸潤程度明顯較深(pT1b)，如果是多灶浸潤，則浸潤深度明顯較淺(pT1a)，與Yamada M等[2]的研究結(jié)果相同。因此，建議LST-NG-PD亞型ESD完整切除。LST-NG-F的黏膜下浸潤率和多灶浸潤率均不高。如果它們侵入黏膜下層，幾乎只浸潤一個部位，一般可采取內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)或內(nèi)鏡下分片黏膜切除術(shù)(endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR)。但LST-NG-F直徑>30 mm時，其黏膜下浸潤率增加到17.6%[8]，較大直徑的LST-NF-F高度可能浸潤黏膜下層，建議采取ESD。

以上四種亞型中，只有LST-NG-PD具有黏膜下多灶浸潤隨腫瘤大小增加而增加趨勢，若LST直徑>20 mm其浸潤黏膜下層的面積較大，浸潤度較深，多灶浸潤的可能性大，除手術(shù)治療外，有必要進行周圍淋巴結(jié)清掃[8]。LST-NG-PD、LST-G-M惡性程度高于LST-NG-F、LST-G-H，因此發(fā)現(xiàn)具有LST-NG-PD、LST-G-M的病變時，必須仔細(xì)檢查觀察大結(jié)節(jié)及凹陷部位，聯(lián)合輔助檢查評估惡性程度，以便更好地決策臨床治療。

1.6 其他

“skirt”[23]是一種出現(xiàn)在LST邊緣的輕微升高的平坦病灶，包含擴張的腺管結(jié)構(gòu)，其主要見于直腸LST-G-M。出現(xiàn)“skirt”的LST病變直徑更大，惡性風(fēng)險可能性較高，且內(nèi)鏡治療后局部復(fù)發(fā)率高，內(nèi)鏡下推薦ESD治療[23]。其余如較高的體質(zhì)指數(shù)(BMI)、病變周圍雞皮樣黏膜改變也增加了LST惡性風(fēng)險[6]。

2 診斷方式

2.1 放大內(nèi)鏡(magnify endoscopy, ME)聯(lián)合染色內(nèi)鏡(staining endoscopy, SE)

放大染色內(nèi)鏡可通過腺管開口形態(tài)判斷病變是否具有侵襲。工藤等[24]人根據(jù)腺管形態(tài)描述了“Pit pattern分型”，主要分為三種模式：①非腫瘤性(Ⅰ型Ⅱ型)；②腫瘤性腺瘤(Ⅲ型和Ⅳ型)；③腫瘤性癌癥(Ⅴ型)。近年來Ⅴ型可分為Ⅴi、Ⅴn，Ⅴi型腺管開口形態(tài)大小不均，排列不規(guī)則，多數(shù)為早期癌；Ⅴn型腺管開口消失，主要為浸潤性癌[25]。據(jù)此可初步評估LST是否為早期癌。

2.2 圖像增強內(nèi)鏡(image enhanced endoscopy，IEE)

窄帶光成像(narrow banding imaging,NBI)通過濾光器來縮小內(nèi)窺鏡光的帶寬，能夠準(zhǔn)確識別、聯(lián)系病變的血管結(jié)構(gòu)，尤其是微小血管的直徑、走形，病灶顏色、表面結(jié)構(gòu)以及Pit pattern分型[26]，這通常是鑒別惡性腫瘤的指標(biāo)。若評估為惡性風(fēng)險因素較高的LST，必要時可通過NBI輔助靶向活檢，進一步預(yù)測浸潤性癌癥的風(fēng)險，劃定內(nèi)鏡下切除邊緣[26]。藍(lán)激光成像技術(shù)(blue laser imaging, BLI)作為第二代IEE，具有白光、BLI、BLI-bright 3種觀察模式，提供了更亮、更深、更精細(xì)的視野，配合聯(lián)動成像技術(shù)(linked-color imaging, LCI)強調(diào)淺色病變和周圍組織的色差，大大提高了LST-NG的檢出率[27]，利于平坦型病變的診斷，值得臨床推廣。

2.3 超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography, EUS)

EUS對早期結(jié)直腸癌(early stage rectal cancer，ESRC)黏膜下輕度侵犯、黏膜下大面積侵犯、固有肌層侵犯的敏感性/特異性/總準(zhǔn)確率分別為99%/74%/96%、98%/88%/97%和97%/93%/96%[28]，可見EUS對于腸壁是否浸潤，浸潤至哪一層腸壁準(zhǔn)確性較高。EUS對于評估病變是否有鄰近淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，與周圍器官的情況等有較高的診斷價值，有助于術(shù)前評估黏膜下層是否有可剝離的空間及黏膜下癌整塊剝離活檢的可行性[29]。EUS對于直腸LST診斷準(zhǔn)確度可達(dá)90%以上；EUS對直腸LST浸潤深度的準(zhǔn)確性高于結(jié)腸病變，原因可能是直腸位置相對固定，減少了空氣和腸道運動對EUS準(zhǔn)確性的影響[12]。但EUS存在分期過高或過低的可能，主要與腫瘤在腸道中的位置、大小、形態(tài)、內(nèi)鏡醫(yī)生操作經(jīng)驗及腸道情況的影響有關(guān)[30]。對于浸潤程度較深的病變，其惡性風(fēng)險高，EUS同時評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險決定是否需要外科手術(shù)具有重要意義。

2.4 計算機斷層結(jié)腸成像(computed tomographic colonography，CTC)

CTC對大部分>1 cm的息肉樣腫瘤的檢出率較高，CTC可檢測腸壁以外的浸潤程度，這一點可與EUS媲美。但多項研究表明[31, 32]：CTC用于診斷LST時，LST-G的檢出率明顯高于LST-NG。原因可能與LST-NG的大小及平坦的形態(tài)有關(guān)。因為CTC診斷具有局限性，用于診斷LST-NG極容易造成漏診，臨床較少應(yīng)用。

2.5 其他新型內(nèi)鏡診斷技術(shù)

腸鏡聯(lián)合計算機輔助檢測(Computer aided detection，CADe)，可以處理內(nèi)窺鏡視頻流的每一幀，并同步提醒檢測到的目標(biāo)，對避免遺漏病變具有重要意義[33]。全光譜內(nèi)窺鏡檢查(Full-spectrum endoscopy，F(xiàn)USE)和G-EYE內(nèi)窺鏡檢查(G-EYE endoscopy)有助于降低結(jié)直腸病變的漏診率[34]。最新有報道使用PillCam COLON2膠囊內(nèi)窺鏡檢查(CCE2)[35]檢測LST,但靈敏度較低，尤其位于右半結(jié)腸的LST。這些技術(shù)的診斷價值尚未充分發(fā)掘，期待在未來內(nèi)鏡診療中進一步探索。

3 治療

3.1 常用內(nèi)鏡治療技術(shù)

EPMR優(yōu)點在于失血量少，并發(fā)癥較少。但其整塊切除率低而復(fù)發(fā)率高，且無法提供完整的病理標(biāo)本，只用于惡性風(fēng)險較低、直徑較大的復(fù)雜病例。臨床使用EMR、ESD切除LST較為常見。中國的一項meta分析指出[36]：與 EMR 相比，ESD的整塊切除率、完全切除率均較高，術(shù)后復(fù)發(fā)率低。另一項研究表明[37]：ESD、EMR術(shù)后 6 個月的復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；ESD患者術(shù)后 12 個月的復(fù)發(fā)率低于EMR，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對采用EMR切除LST的患者適當(dāng)增加隨訪年限，縮短復(fù)查間隔時間。ESD在腫瘤的整塊切除及完整切除方面具有一定的優(yōu)勢，綜上，對于惡性風(fēng)險因素較高的LST，多采用ESD，但ESD手術(shù)時間長，對內(nèi)鏡醫(yī)生的技術(shù)要求較高?？筛鶕?jù)病變特點及醫(yī)療情況選擇相應(yīng)術(shù)式。

3.2 其他新型內(nèi)鏡治療技術(shù)

遠(yuǎn)端結(jié)腸LST的惡性風(fēng)險較高，但直腸手術(shù)并發(fā)癥及造口的風(fēng)險較大。反轉(zhuǎn)內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(retroflexion-assisted endoscopic mucosal resection，REMR) 是個不錯的選擇，保留患者肛門功能的同時去除齒狀線及以下的LST[38]。雙隧道黏膜下剝離術(shù)(Double Tunnel EndoscopicSubmucosal Tunnel Dissection，DT-ESTD)應(yīng)用于環(huán)周型病變的治療，較單隧道內(nèi)鏡技術(shù)，雙隧道法可降低手術(shù)的難度和操作時間[39]。黏膜抬舉實驗陰性的病灶可能具有更高的惡性風(fēng)險，尖端內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(Tip-in endoscopic mucosal resection)因其具有尖端圈套器，可以準(zhǔn)確捕捉到病變黏膜下層，靈活圈套位置和防止滑脫等優(yōu)點，與混合型內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)類似，對于抬舉差的扁平息肉可作為一種省時有效的選擇[40]?；旌闲蛢?nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(hybrid endoscopic submucosal dissection,hESD)，該方法在國內(nèi)報道稱預(yù)切開內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(pre-cut-EMR)，結(jié)合EMR和ESD的優(yōu)點，對大面積的腫瘤實現(xiàn)整體切除，被證明具有更短的手術(shù)時間和較少的并發(fā)癥[41]。內(nèi)窺鏡全層切除術(shù)(endoscopic full-thickness resection，EFTR)[42]是將全厚度切除裝置(full-thickness resection device，F(xiàn)TRD)與組織的切割和閉合相結(jié)合的新型治療方式，曾報道用于闌尾周圍LST的切除。

綜上所述，LST的惡性風(fēng)險與LST的亞型、病變部位、直徑≥20 mm、病變存在大結(jié)節(jié)或凹陷、并發(fā)右半結(jié)腸息肉以及黏膜下浸潤較深、具有腫瘤性的Pit pattern分型等因素密切相關(guān)。LST是導(dǎo)致結(jié)直腸癌雖已采取預(yù)防措施但仍具有高發(fā)病率的原因之一。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，LST的檢出率也顯著提升，內(nèi)鏡下治療術(shù)式日趨完善。但目前尚無LST的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，因此，術(shù)前聯(lián)合輔助檢查評估惡性程度，如何選擇內(nèi)鏡下治療方案仍然值得今后的研究進一步探討。以此達(dá)到提高LST的治愈率，降低復(fù)發(fā)率及避免癌變的目的，進而減輕患者的身心負(fù)擔(dān)。