陳玲紅，吳雅鋆，曾清芳

【提要】 胃食管反流病(GERD)是臨床常見疾病，與多種因素有關(guān)。食管動力異常是導(dǎo)致GERD發(fā)生的原因。食管動力異?？蓪?dǎo)致胃內(nèi)容物反流、清除反流障礙，以及出現(xiàn)其他癥狀或并發(fā)癥。隨著食管動力檢測新技術(shù)發(fā)展，如24 h食管pH檢測、多通道腔內(nèi)阻抗監(jiān)測、高分辨率食管測壓、24 h動態(tài)食管測壓等，對食管運(yùn)動障礙的發(fā)生機(jī)制有了新的認(rèn)識?；诖?，本文針對GERD患者食管運(yùn)動功能障礙機(jī)制的研究進(jìn)展及其對GERD治療的影響進(jìn)行綜述，以期為臨床預(yù)防和治療GERD提供幫助。

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)是一種與上消化道運(yùn)動障礙相關(guān)的慢性復(fù)發(fā)性疾病，近年來其患病率呈上升趨勢[1]。GERD可引起食管反流和燒心癥狀，以及潛在的食管外癥狀。GERD患者中出現(xiàn)頻繁而嚴(yán)重的胃食管反流，可導(dǎo)致反流性食管炎。目前認(rèn)為，GERD是由吸煙、遺傳、肥胖、年齡等多種因素導(dǎo)致上消化道動力障礙，引起的反流增加、對反流的防御能力下降[2-3]?？梢姡彻苓\(yùn)動障礙繼發(fā)的酸錯位是導(dǎo)致GERD的主要原因。近年來，針對食管功能障礙檢測的多種技術(shù)取得了巨大進(jìn)步，如24 h食管pH監(jiān)測、阻抗聯(lián)合測壓法、食管高分辨率測壓(high resolution manometry, HRM)、三維食管高分辨率測壓等，內(nèi)鏡下功能性腔道成像探針(endorflip)和24 h動態(tài)食管測壓術(shù)技術(shù)[2,4]。這些技術(shù)的進(jìn)步提高了我們對GERD發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識，為今后進(jìn)行全面有效的治療提供了依據(jù)?；诖耍疚木虶ERD食管運(yùn)動功能障礙認(rèn)識的研究進(jìn)展作一綜述，并簡要討論了對相關(guān)治療的影響，以期為今后預(yù)防和治療GERD提供一定參考。

1 食管動力障礙與反流的關(guān)系

GERD的病理生理機(jī)制主要包括抗反流屏障結(jié)構(gòu)或功能受損及反流物對食管黏膜損傷。前者包括食管胃交界處(esophagogastric junction, EGJ)處抗反流屏障的破壞，食管清除反流物的能力下降，食管黏膜對反流物的抵抗力降低。

1.1 EGJ受損

EGJ包括食管下括約肌(low esophageal sphincter, LES)、膈肌腳和膈食管韌帶等多個結(jié)構(gòu)，它們共同組成了抗反流的物理屏障。EGJ抗反流屏障功能受損主要表現(xiàn)為以下幾個方面。

1.1.1 一過性LES松弛頻繁發(fā)生

EGJ在吞咽時(shí)起到單向閥門的作用，只允許食物或液體從食管進(jìn)入胃內(nèi)。生理?xiàng)l件下食管可發(fā)生一過性LES松弛，并與吞咽無關(guān)，這與吞咽引起的LES松弛不同。一過性LES松弛的開始的4 s和結(jié)束前的2 s LES松弛時(shí)均無咽部吞咽信號，持續(xù)時(shí)間超過10 s，比正常吞咽所誘導(dǎo)的LES松弛更長(通常持續(xù)6～8 s)[5]。正常吞咽過程中，無論是在相對穩(wěn)定的LES壓力下，還是在LES松弛后，一過性LES松弛都會自發(fā)出現(xiàn)。一過性LES松弛允許氣體從近端胃進(jìn)入食管，同時(shí)防止胃內(nèi)容物反流。若一過性LES松弛頻繁發(fā)生，胃內(nèi)容物則會回流到食管，尤其增加餐后15 min反流事件的發(fā)生比例[6]。

有研究表明GERD患者一過性LES松弛的發(fā)生率是健康人的2倍[7]。也有研究表明GERD患者并不比健康或無癥狀者發(fā)生一過性LES松弛更頻繁，但GERD患者的一過性LES松弛頻繁與反流明顯相關(guān)[8]。Pandolfino等[6]人利用HRM研究發(fā)現(xiàn)LES松弛、食管裂孔疝和胃壓升高是導(dǎo)致EGJ開放，造成一過性LES松弛頻繁發(fā)生的原因。另外，利用HRM技術(shù)發(fā)現(xiàn)在LES上方2 cm范圍內(nèi)的食管肌增厚，這提示食管縱行肌收縮可能是一過性LES松弛頻繁的主要原因[9]。

1.1.2 LES壓力降低或順應(yīng)性增加

正常人進(jìn)食后LES壓力降低，夜間升高。即使LES處于放松狀態(tài)，LES的壓力也會保持在略高于胃內(nèi)壓的水平，以防止胃內(nèi)容物反流。當(dāng)靜息LES壓力降低或胃內(nèi)壓升高時(shí)，就會造成GERD發(fā)生。健康人的LES靜息壓力通常維持在10～30 mmHg之間，反流性食管炎患者的LES靜息壓則明顯低于健康對照組和非糜爛性反流病患者(non-erosive reflux disease, NERD)，且反流性食管炎患者的LES長度也較短[10]。與體重指數(shù)正常的GERD患者相比，肥胖的GERD患者胃內(nèi)壓和平均胃食管壓力梯度顯著增加，肥胖的GERD患者這些解剖變化會加劇GERD的發(fā)生[11]。

EGJ壓力在呼氣末時(shí)主要由LES維持，在吸氣時(shí)EGJ壓力增加是由于橫膈膜對LES的牽拉作用。無論是GERD患者還是健康者，在深呼吸過程中膈腳壓力均會顯著增加[12]。隨著高分辨率食管測壓技術(shù)的發(fā)展，遠(yuǎn)端收縮積分(distal contractile integral，DCI)可反映遠(yuǎn)端食管收縮強(qiáng)度[13]。與功能性燒心患者相比，GERD患者的DCI中位數(shù)更低[14]。與DCI正常的GERD患者相比，DCI降低者的阻抗pH監(jiān)測檢測到反流發(fā)生率、內(nèi)鏡檢出食管黏膜病變發(fā)生率均更高[13]。EGJ壓力及EGJ-CI可在一定程度上反映食管酸暴露時(shí)間及抗反流治療后的癥狀改善情況[15]。

EGJ順應(yīng)性增高是許多GERD患者的另一病理生理異常。過高的EGJ順應(yīng)性能夠允許更多的胃內(nèi)容物反流到食管，并增加由近端胃擴(kuò)張引起的一過性LES松弛的頻率。內(nèi)鏡下功能性腔內(nèi)成像探針EndoFLIP技術(shù)能夠反映EGJ的順應(yīng)性。GERD患者的EGJ順應(yīng)性較健康者可增加2～3倍[16]。

1.1.3 EGJ解剖異常

EGJ解剖異?；蛄芽尊蘅稍斐晒潭‥GJ的膈食管韌帶松弛，最終導(dǎo)致一部分胃到膈肌上方。這種情況下，使用高分辨率食管測壓可檢測到2個高壓區(qū)。研究表明，高分辨率食管測壓診斷食管裂孔疝的敏感性為92%，特異性為95%，遠(yuǎn)超內(nèi)鏡和影像學(xué)診斷能力[17]。根據(jù)高分辨率食管測壓圖形中膈腳和LES間距離，將EGJ流出道形成了芝加哥分類，并分為3種亞型：Ⅰ型，膈腳和LES間不分離；Ⅱ型，膈腳與LES間分離1～2 cm；Ⅲ型，膈腳與LES間分離≥2 cm[18]。相比之下，EGJ Ⅲ型患者食管酸暴露時(shí)間、總反流次數(shù)、DeMeester評分和陽性反流癥狀關(guān)聯(lián)顯著增加。EGJ Ⅰ型和Ⅱ型在LES和隔腳之間存在完全或部分重疊，增加了橫隔腳的吸氣壓力。而EGJ Ⅲ型患者的LES膈腳完全分離，吸氣壓力降低，更容易造成EGJ松弛。顯然芝加哥分類中EGJ形態(tài)與EGJ屏障功能相關(guān)，LES與膈肌分離導(dǎo)致的壓力降低是導(dǎo)致GERD形成的原因，并與酸反流的嚴(yán)重程度直接相關(guān)[19]。

食管裂孔疝可通過影響酸袋的位置，延長食管酸暴露的時(shí)間。健康人的胃內(nèi)酸袋是餐后位于EGJ的一個能夠逃避食物緩沖的高酸區(qū)域。而GERD患者、食管裂孔疝患者的酸袋位于膈肌上方或疝囊中，尤其在一過性LES松弛時(shí)，這些患者更容易出現(xiàn)反流事件。而肥胖者更容易因EGJ功能紊亂，導(dǎo)致食管裂孔疝的發(fā)生[20]。

2 食管對反流物清除受損

2.1 無效食管運(yùn)動

通過常規(guī)測壓和高分辨率食管測壓都發(fā)現(xiàn)，無效食管運(yùn)動是最常見的食管動力障礙。傳統(tǒng)的無效食管運(yùn)動分為食管失蠕動、無效收縮、同步收縮和低振幅收縮[21]。食管DCI是評價(jià)食管蠕動收縮的力度的重要參數(shù)，其計(jì)算方法是近端與遠(yuǎn)端食管形成的低壓槽至EGJ近端之間的食管長度、收縮幅度與時(shí)間的乘積。芝加哥食管動力障礙分類方法，根據(jù)食管DCI，將無效食管運(yùn)動分為弱收縮(<450 mmHg·s·cm)和失收縮(<100 mmHg·s·cm)[18]。

反流性食管炎患者和NERD患者均可能存在無效食管運(yùn)動，但反流性食管炎患者的無效食管運(yùn)動的發(fā)生率顯著高于NERD患者。在難治性GERD患者中，無效食管運(yùn)動更多地與酸暴露、異常弱酸反流和長期酸反流有關(guān)，且無效食管運(yùn)動的嚴(yán)重程度與食管黏膜損傷程度相關(guān)[22]。有研究顯示，反流性食管炎患者的食管DCI (558 mmHg·s·cm)遠(yuǎn)低于非反流性食管炎患者(782 mmHg·s·cm,P=0.045)[23]。在區(qū)分食管蠕動的收縮模式方面，芝加哥分類法提出使用20 mmHg收縮等壓輪廓收縮中斷超過>5 cm為間斷收縮。而HRM評估發(fā)現(xiàn)，間斷收縮在GERD患者中十分常見，間斷收縮會導(dǎo)致患者仰臥位時(shí)反流物清除時(shí)間延長和食管酸暴露時(shí)間增加[24]。

2.2 二次蠕動功能下降

食管原發(fā)性蠕動主要負(fù)責(zé)將食團(tuán)運(yùn)送到食管遠(yuǎn)端和胃內(nèi)，而二次蠕動主要負(fù)責(zé)清除返流和吞食的食物殘?jiān)?，以排空食管。二次蠕動可由食管氣體、球囊擴(kuò)張或飲水等多種刺激引起。食團(tuán)誘導(dǎo)的蠕動可獨(dú)立于迷走神經(jīng)活動而進(jìn)行，但也會受迷走神經(jīng)的影響。評估食管二次蠕動功能最常使用的方法是，先緩慢后迅速地將氣體或液體注入食管，分別記錄不同速度下引起二次蠕動的氣體或液體的量，并確定二次蠕動響應(yīng)的有效性和相關(guān)的壓力參數(shù)[25]。無效食管運(yùn)動患者和食團(tuán)轉(zhuǎn)運(yùn)異常患者需要更多的氣體才可誘導(dǎo)食管產(chǎn)生二次蠕動。這種較高的氣體需求，與感覺迷走神經(jīng)紊亂相關(guān)。對于食團(tuán)誘導(dǎo)的蠕動，食管的收縮幅度很大程度上與食團(tuán)大小相關(guān)[26]，因此測量食團(tuán)擴(kuò)張時(shí)的收縮力更能準(zhǔn)確地反應(yīng)食管的感覺功能障礙。

評估二次蠕動功能的最佳方法是同時(shí)監(jiān)測反流事件和食管的運(yùn)動情況。難治性GERD患者在發(fā)生長時(shí)間酸反流時(shí)，較非難治性GERD患者對反流事件的有效二次蠕動顯著降低[27]。隨著食管清除殘留物能力的降低，胃食管反流發(fā)生程度加劇，食管酸暴露時(shí)間延長，這直接導(dǎo)致了反流內(nèi)容物損害食管黏膜，引起食管炎和相關(guān)并發(fā)癥。

2.3 食團(tuán)轉(zhuǎn)運(yùn)異常

食團(tuán)轉(zhuǎn)運(yùn)是評估食管動力的另一方法。與功能性燒心患者和健康人相比，GERD患者往往存在更明顯的食團(tuán)轉(zhuǎn)運(yùn)異常，表現(xiàn)為食團(tuán)轉(zhuǎn)運(yùn)不完全及食團(tuán)總轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間延長。多導(dǎo)腔內(nèi)電阻抗測壓法可通過檢測反流物的電阻值，同時(shí)提供食管動力和食物團(tuán)塊轉(zhuǎn)運(yùn)信息，并能識別吞咽過程中食團(tuán)轉(zhuǎn)運(yùn)異常[28]。

食團(tuán)轉(zhuǎn)運(yùn)異常也與GERD的嚴(yán)重程度相關(guān)。Savarino等[29]人發(fā)現(xiàn)，與NERD或功能性燒心患者相比，反流性食管炎患者對完全液體和粘性團(tuán)塊的轉(zhuǎn)運(yùn)率更低，運(yùn)持續(xù)時(shí)間更長。此外，食團(tuán)轉(zhuǎn)運(yùn)異常也與無效食管運(yùn)動存在一定關(guān)系。Nguyen等[30]人發(fā)現(xiàn)，食管轉(zhuǎn)運(yùn)液團(tuán)能力與食管收縮幅度直接相關(guān)，而對于食團(tuán)轉(zhuǎn)運(yùn)異常患者單純標(biāo)準(zhǔn)測壓并能完全區(qū)分食團(tuán)吞咽障礙的原因，需要使用多導(dǎo)腔內(nèi)電阻抗測壓。

2.4 多次快速吞咽異常

通過多次快速吞咽測試來評估食管的蠕動儲備，可作為高分辨率食管測壓的輔助手段[31]。在傳統(tǒng)測壓或與多導(dǎo)腔內(nèi)電阻抗測壓結(jié)合檢測時(shí)，常需進(jìn)行10次吞咽，每次吞咽間隔20～30 s。而多次快速吞咽測試需要快速進(jìn)行5次吞咽，每次2 mL，間隔2～3 s，以模擬真實(shí)生活中的情況，即便如此也不能完全反映食管實(shí)際的運(yùn)動情況。多次快速吞咽可抑制中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，抑制食管平滑肌收縮，引起完全持久的LES松弛。多次快速吞咽的最后一次吞咽后會出現(xiàn)更有力的食管收縮和LES收縮。正常的多次快速吞咽反應(yīng)不僅需要完整的抑制和興奮機(jī)制來調(diào)節(jié)食管和LES間的協(xié)調(diào)性，還需要食管平滑肌對多次快速吞咽結(jié)束時(shí)的更有力收縮作出反應(yīng)[32]。約65%的無效食管運(yùn)動患者存在快速吞咽反應(yīng)異常[33]。無效食管運(yùn)動患者經(jīng)過多次快速吞咽測試后發(fā)現(xiàn)仍存在一定蠕動儲備，而蠕動儲備情況可能作為預(yù)測促進(jìn)動力治療的因素。

盡管上述多種因素都已經(jīng)被證實(shí)是影響GERD患者食管動力障礙的原因和機(jī)制，但需要清楚的認(rèn)識到，對于特定GERD患者可能同時(shí)存在上述多個因素。這也會增加GERD患者治療的難度。

3 食管動力障礙的治療

《2020年中國胃食管反流病專家共識》[2]強(qiáng)調(diào)質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPI)仍然是治療GERD的首選藥物。盡管抑酸可減少GERD的侵襲風(fēng)險(xiǎn)因素，但并不能改善導(dǎo)致反流的功能障礙，如一過性下食管括約肌松弛、低LES壓力或清除能力降低。而提供食管動力是治療GERD的重要部分。

3.1 調(diào)整飲食和生活方式

已經(jīng)證實(shí)，肥胖會減弱EGJ的抗反流屏障，并與GERD的發(fā)病有關(guān)[2]。通過改善生活方式，降低患者的體質(zhì)量可降低胃內(nèi)壓、減少反流次數(shù)，并改善GERD癥狀。然而，目前尚不清楚降低體質(zhì)量是否能逆轉(zhuǎn)EGJ的解剖學(xué)改變。已經(jīng)有初步的研究顯示，通過膈肌生物反饋和按需使用雷貝拉唑，可增加膈肌張力和EGJ壓力，但在6個月的隨訪中，LES壓力沒有改變[34]。由于飲食和生活方式干預(yù)難以長時(shí)間定量監(jiān)測和隨訪，關(guān)于這方面的研究仍需要進(jìn)行進(jìn)一步探討。

3.2 藥物治療

目前用于治療GERD的促動力藥物包括多巴胺受體拮抗劑、5-羥色胺受體激動劑以及具有雙重作用的促動劑(伊托必利和馬來酸曲美布汀)。促動力藥物可加速胃排空，增加靜息LES壓力，增強(qiáng)食管對返流內(nèi)容物的清除。目前認(rèn)為PPI聯(lián)合促動力藥物改善GERD癥狀效果更好[35]。新型抑酸藥物鉀離子競爭性酸阻斷劑伏諾拉生，高選擇性5-羥色胺受體激動劑普魯卡必利也均已證實(shí)其可減少GERD患者無酸反流發(fā)生的次數(shù)[35-36]。

需要注意的是，使用PPI不僅可造成胃內(nèi)pH下降，而且某些PPI會導(dǎo)致GERD患者胃排空延遲[37]，而后者可能影響PPI的抑酸效果。因此，改善胃動力可提高PPI的效力。對于嚴(yán)重的食管動力障礙、胃排空延遲和嚴(yán)重的GERD患者，均應(yīng)進(jìn)行PPI聯(lián)合促動力療法。阿考替胺是一種新的促動力劑，是一種選擇性的乙酰膽堿酯酶抑制劑，可以減少一過性下食管括約肌松弛、促進(jìn)食團(tuán)的清除[38]。然而在我國一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，停用PPI3個月后GERD患者的癥狀復(fù)發(fā)率近20%[39]。因此，盡管目前上述藥物為GERD患者的治療提供了多種選擇，但停藥后的復(fù)發(fā)問題仍需要進(jìn)一步研究。

3.3 內(nèi)鏡及外科治療

GERD治療的理想目標(biāo)是重建正常的抗反流機(jī)制，胃底折疊術(shù)等多種抗反流手術(shù)是GERD患者保守治療效果不佳的最終選擇。盡管有研究已經(jīng)提出PPI可能會改善食管動力[40]，然而也有其他研究認(rèn)為藥物聯(lián)合治療、胃底折疊術(shù)并不能改善食管動力、LES壓力、食管遠(yuǎn)端收縮幅度等[41]。如何恢復(fù)食管動力和重建抗反流機(jī)制防止GERD復(fù)發(fā)的關(guān)鍵，也是值得今后著力研究的方向。

4 總結(jié)

近年來，隨著對GERD發(fā)病機(jī)制和病理生理改變認(rèn)識的不斷加深，以及多種食管動力檢測技術(shù)的進(jìn)步，我們對食管運(yùn)動障礙有了一定認(rèn)識。但是不可否認(rèn)的是，目前的檢測方法仍存在一定局限性，如對患者的檢查時(shí)間有限、缺乏對給藥后食管動力改變連續(xù)性影響監(jiān)測。GERD產(chǎn)生與多種因素有關(guān)，最重要的治療目的是恢復(fù)食管動力，重建抗反流機(jī)制。而針對難治性GERD的治療、食管動力異常的恢復(fù)方法等問題都值得今后繼續(xù)研究。