李小玉 駱 嵩 劉成玉 羅文平 劉曉林

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，安徽 蚌埠 233004

亞急性脊髓聯(lián)合變性（spinal cord subacute combined degeneration，SCD）是臨床上少見(jiàn)的一種由于代謝紊亂引起的脫髓鞘疾病，多累及脊髓后索和側(cè)索，典型臨床表現(xiàn)有雙下肢深感覺(jué)障礙及感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)、痙攣性癱瘓等，亦可出現(xiàn)精神心理、認(rèn)知、自主神經(jīng)功能障礙［1］，通常與維生素B12缺乏有關(guān)［2］。維生素B12又稱(chēng)鈷胺素，主要來(lái)源于動(dòng)物源性食物，對(duì)神經(jīng)功能、紅細(xì)胞生成和DNA 合成至關(guān)重要。它作為輔酶參與3種主要反應(yīng)：甲基丙二酸轉(zhuǎn)化為琥珀酰輔酶A，同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為蛋氨酸，5-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)化為四氫葉酸。維生素B12缺乏可導(dǎo)致廣泛的血液學(xué)和神經(jīng)精神疾病，如神經(jīng)纖維髓鞘脫失、軸突變性。如果及早診斷和治療，這些疾病往往是可逆的，對(duì)SCD 預(yù)后恢復(fù)意義重大，但因存在血清維生素B12水平正常而功能性維生素B12缺乏的情況［3］，并不能單純依靠維生素B12水平診斷SCD［4］。目前發(fā)現(xiàn)可反映功能性維生素B12水平的指標(biāo)很多，如甲基丙二酸、同型半胱氨酸。N2O 因可氧化鈷離子致維生素B12缺乏及功能障礙也備受關(guān)注，相對(duì)來(lái)說(shuō)提示SCD 預(yù)后的指標(biāo)缺乏，醫(yī)生在評(píng)估個(gè)體預(yù)后時(shí)信息不足。

甲狀腺激素參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、成熟及功能維持，對(duì)周?chē)窠?jīng)再生也有積極作用。有研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退可致維生素B12缺乏［5］，維生素B12缺乏在甲狀腺功能減退患者中較多見(jiàn)［6］，通過(guò)補(bǔ)充甲狀腺激素可使相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀得到改善［7-8］。更有報(bào)道顯示甲狀腺功能減退可導(dǎo)致SCD發(fā)生，這種聯(lián)系的潛在病因尚未明確，多數(shù)研究認(rèn)為與甲狀腺激素水平異常導(dǎo)致胃腸功能紊亂影響維生素B12吸收有關(guān)［9］。充分了解甲狀腺激素水平與SCD 的相關(guān)性可以幫助選擇更有效的治療措施。本文回顧性分析蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院31例完善甲狀腺激素測(cè)定的SCD患者的相關(guān)資料，進(jìn)一步探討對(duì)甲狀腺激素水平與SCD的相關(guān)性及其在疾病嚴(yán)重程度及臨床轉(zhuǎn)歸方面是否具有指示性意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取2019-01—2021-01 蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科治療的SCD患者45 例，因臨床資料不完整或失隨訪排除14 例，最終入組31 例。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次在蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院就診，符合修訂后的SCD診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］；（2）緩慢、隱匿性起??；（3）出現(xiàn)脊髓后、側(cè)索或周?chē)窠?jīng)損害的臨床癥狀和體征；（4）血清維生素B12水平降低或維生素B12治療后出現(xiàn)臨床改善的證據(jù)；（4）沒(méi)有其他脊髓或周?chē)窠?jīng)疾病；（5）既往無(wú)甲狀腺疾病史且無(wú)相關(guān)藥物服用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非惡性貧血型聯(lián)合系統(tǒng)變性、脊髓壓迫癥、多發(fā)性硬化等易與SCD 混淆的疾??；（2）既往有甲狀腺手術(shù)史、甲亢行131 碘治療史及Graves 病、橋本甲狀腺炎史和家族史。對(duì)照組為31例健康體檢者。

1.2 研究方法

1.2.1 收集臨床資料：包括年齡、性別、有無(wú)吸煙飲酒史及消化系統(tǒng)疾病，一般實(shí)驗(yàn)室檢查，如血常規(guī)、生化常規(guī)、甲狀腺激素［TSH的正常范圍0.37～4.94 mIU/L，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）的正常范圍3.10～6.80 pmol/L，游離甲狀腺素（FT4）的正常范圍12.0～22.0 pmol/L，將TSH＞4.94 mIU/L 定義為甲狀腺功能減退］、維生素B12（正常范圍180～914 pg/mL，通過(guò)化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定）、葉酸（正常范圍3～20 ng/mL，通過(guò)化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定）及同型半胱氨酸水平等相關(guān)指標(biāo)。

1.2.2 SCD患者量表評(píng)分：入院時(shí)采用功能殘疾評(píng)分量表（functional disability scale，F(xiàn)DS）評(píng)估神經(jīng)功能缺損程度［10］，包括步態(tài)障礙、感覺(jué)障礙、認(rèn)知功能、神經(jīng)反射及錐體束功能。總分最低0分，最高16分，分?jǐn)?shù)越高提示神經(jīng)損害越嚴(yán)重。

所有患者均接受維生素B12治療至少6 個(gè)月，出院6 個(gè)月對(duì)SCD 患者進(jìn)行電話隨訪，通過(guò)改良的Rankin量表評(píng)分（mRS評(píng)分）評(píng)估其臨床預(yù)后［11］（mRS評(píng)分＞2分視為預(yù)后不良），以此判斷甲狀腺激素水平與患者臨床預(yù)后是否有相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有統(tǒng)計(jì)分析在SPSS 25.0軟件中進(jìn)行，應(yīng)用t檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)、曼惠特尼U 秩和檢驗(yàn)、多因素Logistic 回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特點(diǎn)病例組飲酒者占比較高，維生素B12和血紅蛋白水平低于健康對(duì)照組，平均紅細(xì)胞體積、TSH、同型半胱氨酸水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 病例組與對(duì)照組一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the case group and the control group

2.2 甲狀腺激素測(cè)定結(jié)果

2.2.1 甲狀腺功能與實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)比較：依據(jù)TSH 水平不同將SCD 患者分為甲狀腺功能減退組與甲狀腺功能正常組，統(tǒng)計(jì)分析2組相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)未發(fā)現(xiàn)顯著性差異（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 患者甲狀腺功能與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分析 （±s）Table 2 Analysis of thyroid function and laboratory indicators in patients （±s）

表2 患者甲狀腺功能與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分析 （±s）Table 2 Analysis of thyroid function and laboratory indicators in patients （±s）

注：*P＜0.05

組別甲狀腺功能正常組甲狀腺功能減退組t/Z值P值組別甲狀腺功能正常組甲狀腺功能減退組t/Z值P值n 31 31甘油三酯（mmol/L）1.41±0.71 1.78±1.02—0.995 0.330 MCV（fL）101.69±11.43 100.7±15.39 0.165 0.871膽固醇（mmol/L）3.64±1.07 3.72±0.75—0.157 0.876 HB（g/L）112.09±23.47 118.83±18.87—0.646 0.524 Hcy（μmol/L）14.72±11.02 17.00±0.00—0.286 0.779維生素B12（pg/mL）218.4±215.34 221.67±211.69—0.033 0.974尿酸（μmol/L）305.33±107.53 260.33±89.24 0.934 0.359 CRP（mg/L）4.1（0.9，10.49）12.9（0.58，71.5）—0.476 0.634葉酸（ng/mL）8.68±7.79 8.41±6.96 0.155 0.878

2.2.2 甲狀腺激素水平與FDS 評(píng)分及mRS 評(píng)分：甲狀腺功能減退組與甲狀腺功能正常組患者出院6 個(gè)月后mRS 評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），甲狀腺功能減退組mRS 分值更高。見(jiàn)表3、圖1。

圖1 SCD患者甲狀腺功能減退組與正常組FDS及mRS評(píng)分均值比較Figure 1 Comparison of the mean FDS and mRS scores of SCD patients with hypothyroidism group and normal group

表3 甲狀腺功能減退組與甲狀腺功能正常組FDS及mRS評(píng)分比較 （分，±s）Table 3 Comparison of FDS and mRS scores of SCD patients in hypothyroidism group and normal group （scores，±s）

表3 甲狀腺功能減退組與甲狀腺功能正常組FDS及mRS評(píng)分比較 （分，±s）Table 3 Comparison of FDS and mRS scores of SCD patients in hypothyroidism group and normal group （scores，±s）

注：*P＜0.05

組別甲狀腺功能正常組甲狀腺功能減退組t值P值n 31 31 FDS評(píng)分5.16±2.19 7.17±2.71—1.927 0.064 mRS評(píng)分0.84±1.11 2.50±1.22—3.239 0.003*

2.3 Logistic 回歸分析將SCD 患者據(jù)mRS評(píng)分評(píng)估的預(yù)后情況作為因變量（0=預(yù)后良好，1=預(yù)后差），將入院FDS 評(píng)分及TSH 水平作為協(xié)變量，行二元Logistic回歸分析示，入院FDS 評(píng)分（OR=2.166，P=0.048）及TSH 水平（OR=2.856，P=0.046）可能是SCD 患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。

3 討論

脊髓亞急性聯(lián)合變性是一種脫髓鞘和變性疾病，主要發(fā)生在脊髓的后索和側(cè)索［12］，發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，目前認(rèn)為主要與體內(nèi)維生素B12的缺乏有關(guān)［13-14］。維生素B12對(duì)細(xì)胞增殖和存活、能量產(chǎn)生和神經(jīng)系統(tǒng)完整性［15］至關(guān)重要。以往臨床上診斷SCD 主要依據(jù)血清維生素B12水平是否降低，但近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)即使血清維生素B12濃度正常，功能性維生素B12缺乏也會(huì)引起疾病發(fā)生［16］，更多標(biāo)志物作為診斷的間接參考指標(biāo)逐漸被發(fā)現(xiàn)，如血清甲基丙二酸、同型半胱氨酸［17］。除發(fā)現(xiàn)與早期診斷有關(guān)的生物學(xué)指標(biāo)外，尋找可有效反映預(yù)后的指標(biāo)也具有重要意義。有報(bào)道顯示甲狀腺功能減退可致維生素B12缺乏，兩者具有一定的關(guān)系［5］，但其與SCD疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后的相關(guān)性尚未明了，因此，本研究對(duì)甲狀腺激素水平與SCD 的相關(guān)性及其在疾病嚴(yán)重程度及臨床轉(zhuǎn)歸方面的意義進(jìn)行初步探討。

表4 二元Logistic回歸分析Table 4 Binary Logistic regression analysis

甲狀腺激素對(duì)人體起重要作用［18］，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能至關(guān)重要，如促進(jìn)神經(jīng)元增殖和分化、突觸可塑性和髓鞘形成［19-20］。近些年研究的甲狀腺激素類(lèi)似物［21-22］作為一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)選擇性前體藥物，已被證明能促進(jìn)大腦和脊髓的髓鞘修復(fù)［23］。同樣，甲狀腺激素水平也影響消化系統(tǒng)的發(fā)育及功能維持［24］。甲狀腺功能減退可減少消化酶、胃酸分泌，致維生素B12攝入、吸收不足［25］；自身免疫性甲狀腺功能減退癥患者可見(jiàn)內(nèi)因子抗體及胃壁細(xì)胞抗體［26-28］，直接影響維生素B12的吸收［29-30］。甲狀腺激素缺乏還可通過(guò)調(diào)節(jié)核內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄使線粒體功能障礙［31］，線粒體功能障礙直接影響細(xì)胞代謝，機(jī)體會(huì)因?yàn)椴荒芗皶r(shí)有效地利用維生素B12出現(xiàn)代謝性維生素B12缺乏。維生素B12缺乏癥的臨床表現(xiàn)差異很大。血液學(xué)和神經(jīng)系統(tǒng)的異?？赡芄泊妫谞钕俟δ軠p退和維生素B12缺乏的患者可有類(lèi)似的癥狀［32-33］，如疲勞、虛弱、癡呆、抑郁、記憶障礙、嗜睡等癥狀，所以在SCD患者中甲狀腺功能減退容易被忽視［5］。

甲狀腺功能減退癥［34］是一種因甲狀腺激素合成及分泌受到影響，或其組織作用減弱所出現(xiàn)的機(jī)體代謝降低、交感神經(jīng)興奮性下降等一系列臨床綜合征。對(duì)比臨床資料發(fā)現(xiàn)，SCD患者較健康人飲酒史占比（17.74%）較高，維生素B12、血紅蛋白水平下降，同型半胱氨酸、平均紅細(xì)胞體積、TSH 水平較高，與以往研究結(jié)果相符［35］。同型半胱氨酸甲基化需要維生素B12作輔酶，所以其水平升高能間接反映細(xì)胞內(nèi)維生素B12功能性不足［36-37］，兩者呈負(fù)相關(guān)。有研究提示甲狀腺功能的減退或亢進(jìn)會(huì)通過(guò)影響酶的活性［38］及免疫炎癥激活引起同型半胱氨酸代謝向相反方向變化［39］。結(jié)合本研究，甲狀腺功能減退組同型半胱氨酸水平較甲狀腺功能正常組偏高，維生素B12水平偏低，推測(cè)甲狀腺功能減退可能通過(guò)直接影響維生素B12的攝入、吸收或通過(guò)干擾同型半胱氨酸的代謝間接導(dǎo)致維生素B12缺乏，使中樞或周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)髓鞘形成障礙，產(chǎn)生脫髓鞘病變，進(jìn)而引起SCD。

功能性殘疾等級(jí)量表用于量化和定義神經(jīng)損傷的嚴(yán)重程度，從步態(tài)、感覺(jué)、認(rèn)知功能、神經(jīng)反射及錐體束功能5個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估，更高的分?jǐn)?shù)代表更嚴(yán)重的神經(jīng)損傷。mRS 評(píng)分可用來(lái)評(píng)估神經(jīng)功能恢復(fù)情況，反映臨床預(yù)后。因此，探討甲狀腺激素與FDS 及mRS 評(píng)分的相關(guān)性可成為探討甲狀腺激素與SCD 患者神經(jīng)功能缺損程度及預(yù)后恢復(fù)情況相關(guān)性的有效途徑。本研究中SCD 患者較健康人TSH水平相對(duì)較高，且SCD合并甲狀腺功能減退者FDS、mRS 評(píng)分均較甲狀腺功能正常者高，提示神經(jīng)功能缺損更嚴(yán)重，恢復(fù)較差；Logistic回歸分析提示TSH水平異常升高是不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步說(shuō)明了甲狀腺激素水平異常對(duì)SCD 患者神經(jīng)功能缺損程度及預(yù)后具有一定的指示意義。SCD 患者應(yīng)多關(guān)注甲狀腺功能，入院后應(yīng)完善該項(xiàng)檢查，若合并甲狀腺功能減退，應(yīng)早期予以干預(yù)。

甲狀腺功能異常在提示SCD 患者神經(jīng)功能缺損程度及臨床預(yù)后方面具有重要的指示意義，SCD 患者僅檢測(cè)維生素B12和葉酸水平是不夠的，應(yīng)同時(shí)檢測(cè)甲狀腺激素、同型半胱氨酸等生物標(biāo)志物來(lái)評(píng)估維生素B12缺乏。了解甲狀腺激素和SCD發(fā)生的相互關(guān)系，可以在未來(lái)開(kāi)辟一條新的途徑探索和治療SCD 患者。但本研究也有局限性，首先，本研究是回顧性分析，不受控制或未知的因素可能會(huì)影響結(jié)果；另外，SCD 患病率低，樣本量相對(duì)較小，從而削弱了研究結(jié)果的說(shuō)服力。因此，需要進(jìn)行更大樣本量和多中心研究進(jìn)一步探討。