閔 喆 薛 崢 連立飛

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院，湖北 武漢 430030

藥源性帕金森綜合征（drug-induced Parkinsonism，DIP）是使用可能導(dǎo)致紋狀體內(nèi)多巴胺遞質(zhì)含量減少或多巴胺受體阻滯的藥物后出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙、震顫、自主神經(jīng)功能紊亂等一系列帕金森臨床表現(xiàn)的綜合征［1-3］。作為一種醫(yī)源性疾病，盡管很多合理用藥也可能出現(xiàn)DIP，但不適當(dāng)?shù)某m應(yīng)征用藥、超劑量或超療程用藥更可能導(dǎo)致一些本可避免的發(fā)病。研究顯示近年來(lái)原發(fā)性帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）的發(fā)病率逐漸下降，而DIP 的發(fā)病率反而增加［4］，可能與人口老齡化、社會(huì)環(huán)境以及不斷開(kāi)發(fā)和應(yīng)用的新藥有關(guān)。目前在部分發(fā)達(dá)國(guó)家，DIP可能已成為第二常見(jiàn)的帕金森綜合征病因［5-7］。中國(guó)的DIP發(fā)病率目前尚缺乏大規(guī)模調(diào)查統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，還可能存在對(duì)其認(rèn)識(shí)不足和重視不夠?qū)е卤坏凸赖那闆r［8-10］。由于臨床上DIP的癥狀和體征與PD 有一定的相似性，且一些DIP 患者可合并便秘、情緒障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀，給鑒別診斷帶來(lái)一定困難，還有些DIP 患者癥狀較輕，容易造成漏診或誤診［9］。雖然大多數(shù)患者的癥狀是可逆的，但仍有少部分患者癥狀可能長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)不緩解［11-12］，既影響患者的生活質(zhì)量，又造成了不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此應(yīng)該引起更多重視。本文回顧性分析DIP患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)、治療和預(yù)后，旨在提高DIP 的診斷及時(shí)率和準(zhǔn)確率，同時(shí)利于改進(jìn)相關(guān)可能致病藥物的用藥策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院2018-06—2021-01在PD 專(zhuān)病門(mén)診就診和住院部住院的DIP 患者，所有患者均符合DIP 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［13］。最終納入21 例，年齡（59.5±16.1）歲，女16 例，男5例。應(yīng)用藥物包括鈣離子通道阻滯劑（氟桂利嗪7 例）、抗焦慮抑郁藥物和抗精神病類(lèi)藥物（氟哌噻噸3例，氟哌啶醇2例，奧氮平1例，利培酮1 例）、降壓藥（含利血平的復(fù)方制劑3例）、胃腸動(dòng)力藥（甲氧氯普胺1 例）及部分其他藥物（曲美他嗪1 例，丙戊酸鈉1 例，胺碘酮1例）。抗抑郁或精神病類(lèi)藥物的均未超過(guò)規(guī)定的最大服用劑量，但氟桂利嗪相關(guān)的DIP患者較多存在服藥過(guò)量或療程過(guò)長(zhǎng)的情況?；颊邚拈_(kāi)始用藥至產(chǎn)生帕金森綜合征癥狀時(shí)間14 d～2 a。

1.2 病史與檢查詳細(xì)詢問(wèn)病史，尤其用藥史，包括用藥時(shí)間、劑量、用藥后出現(xiàn)癥狀的時(shí)間，以及有無(wú)家族史和其他可解釋病情的全身性疾病。行全面系統(tǒng)的神經(jīng)科查體和影像學(xué)檢查（頭部MRI 或CT），部分患者完成了經(jīng)顱超聲檢查（transcranial sonography，TCS）和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體正電子發(fā)射斷層成像（dopamine transporter-PET，DAT-PET）。運(yùn)用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評(píng)估患者認(rèn)知功能，漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）和漢密頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評(píng)估患者焦慮和抑郁情況。對(duì)于患者的發(fā)病年齡、起病形式、帕金森綜合征的臨床表現(xiàn)、合并其他錐體外系表現(xiàn)和神經(jīng)科的查體情況等進(jìn)行綜合分析。

1.3 治療方法所有患者均逐步停用潛在引起DIP的藥物，精神障礙患者及明顯焦慮抑郁者調(diào)整換用其他低風(fēng)險(xiǎn)抗精神病及抗焦慮抑郁藥物。部分癥狀較重的患者給予左旋多巴制劑、金剛烷胺或抗膽堿能藥物對(duì)癥治療，部分合并靜坐不能的患者，加用苯二氮類(lèi)藥物。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)及檢查結(jié)果納入21例患者均有不同程度的行動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和（或）震顫等帕金森綜合征表現(xiàn)，但多數(shù)患者雙側(cè)肢體同時(shí)起病，僅2例以單側(cè)肢體起病，與原發(fā)性PD較難鑒別，但其經(jīng)顱超聲檢查未見(jiàn)PD 患者常見(jiàn)的黑質(zhì)異?；芈曉?。其中1 例“左側(cè)肢體僵硬、行動(dòng)遲緩”起病的患者，因病程較長(zhǎng)且對(duì)左旋多巴表現(xiàn)出一定的反應(yīng)性，與原發(fā)性PD 較難鑒別，進(jìn)一步完善DAT-PET 成像（圖1～2），結(jié)果提示雙側(cè)尾狀核及殼核多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）功能正常，從而排除PD 診斷。另有3例患者發(fā)病早期動(dòng)作性震顫癥狀突出而行動(dòng)遲緩不明顯，需與特發(fā)性震顫相鑒別，但停用相關(guān)藥物后癥狀明顯緩解。

圖1 1例服用鹽酸氟桂利嗪后出現(xiàn)單側(cè)肢體起病的帕金森綜合征患者的DAT-PET圖像，其雙側(cè)尾狀核及殼核多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體功能正常Figure 1 A DAT-PET image of a patient with Parkinson’s syndrome who developed unilateral limb-onset after taking flunarizine hydrochloride，the bilateral caudate nucleus and putamen dopamine transporter function were normal

21 例患者均完成頭部影像學(xué)檢查，其中18 例完成頭部MRI 檢查，3 例完成頭部CT 檢查。所有患者均排除顱內(nèi)占位性病變及相關(guān)繼發(fā)性PD可能。16例（76.2%）影像學(xué)提示存在不同程度的缺血/梗死灶。由于老年女性患者超聲骨窗不佳比例較高，僅9 例（42.9%）患者完成中腦黑質(zhì)經(jīng)顱超聲檢查，但結(jié)果均為陰性。2例患者因癥狀不典型，為進(jìn)一步鑒別診斷完善DAT-PET檢查，結(jié)果均為陰性。

所有患者均完成精神認(rèn)知相關(guān)評(píng)估，MMSE 提示合并認(rèn)知功能減退者11 例（52.4%）。HAMA和HAMD提示15例（71.4%）患者合并焦慮，17例（81.0%）患者合并抑郁。

2.2 治療與預(yù)后經(jīng)綜合治療后，19 例（90.5%）患者的帕金森樣癥狀明顯緩解，停用相關(guān)致病藥物后癥狀緩解時(shí)間最短5 d，最長(zhǎng)9個(gè)月。2例（9.5%）患者停藥后至今隨訪時(shí)間已超過(guò)1 a 癥狀仍持續(xù)存在，仍需繼續(xù)跟蹤隨訪。

圖2 1例臨床診斷為原發(fā)性帕金森病患者的DAT-PET圖像，可見(jiàn)雙側(cè)殼核中后部多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體功能重度減低，雙側(cè)尾狀核頭及殼核前部DAT功能輕-中度減低Figure 2 The DAT-PET image of a patient with a clinical diagnosis of primary Parkinson’s disease showed that the function of the dopamine transporter in the posterior part of the bilateral putamen was severely reduced，and the DAT function of the head of the bilateral caudate nucleus and the front of the putamen was light-moderate reduction

3 討論

DIP是最常見(jiàn)的藥源性運(yùn)動(dòng)障礙，其確切患病率不明，有研究估計(jì)為0.09%～1.7%，略低于PD［14-15］，癥狀常發(fā)生在服藥后數(shù)周至數(shù)月內(nèi)，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和/或震顫，臨床上很難與PD 區(qū)分。以下一些臨床特點(diǎn)可能有助于DIP 的診斷和鑒別：（1）明確的用藥史，本組患者均在用藥后出現(xiàn)DIP。（2）起病相對(duì)較快，文獻(xiàn)報(bào)道超過(guò)50%的DIP患者在給藥1 個(gè)月出現(xiàn)癥狀，90%在給藥3 個(gè)月出現(xiàn)癥狀［2］。本研究納入患者也多數(shù)在3 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)癥狀，與既往報(bào)道相符，聯(lián)合用藥的患者可能更快出現(xiàn)癥狀，而PD 多緩慢起病而逐漸進(jìn)展。（3）與PD 單側(cè)起病、癥狀多不對(duì)稱(chēng)不同的是DIP患者多為雙側(cè)起病，部分患者一側(cè)癥狀較重，也與以往文獻(xiàn)報(bào)道相似［2］。但本研究中少數(shù)患者單側(cè)起病，與PD 較難鑒別。（4）多數(shù)患者對(duì)左旋多巴治療不敏感。（5）既往報(bào)道認(rèn)為DIP 患者不出現(xiàn)震顫或震顫較輕［1-2］。本組患者的表現(xiàn)主要為運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直，但仍有近一半的患者出現(xiàn)姿勢(shì)性或動(dòng)作性震顫，與PD的靜止性震顫不同。（6）部分患者同時(shí)合并其他錐體外系表現(xiàn)，如遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、靜坐不能或肌張力障礙。（7）多數(shù)DIP 在停藥或者調(diào)整用藥后癥狀緩解，而PD 則不可逆且逐漸進(jìn)展。（8）與PD 相比，DIP 的非運(yùn)動(dòng)癥狀相對(duì)較少［16-17］。

任何干擾多巴胺傳輸?shù)乃幬锒伎赡芤餌IP。常見(jiàn)機(jī)制［5，18］：（1）多巴胺D2受體阻滯劑對(duì)紋狀體中多巴胺D2 受體的結(jié)構(gòu)或功能阻斷，從而改變基底節(jié)-丘腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)環(huán)路的傳出通路；（2）多巴胺功能改變也可見(jiàn)于使用丁苯那嗪和利血平等藥物后，這些藥物可干擾2型囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（vesicular monoamine transporter type 2，VMAT2），從而抑制多巴胺儲(chǔ)存到突觸前囊泡內(nèi)。丙戊酸也可導(dǎo)致DIP，其機(jī)制尚未明確，有研究認(rèn)為與藥物導(dǎo)致氧化應(yīng)激和線粒體呼吸鏈功能障礙有關(guān)，也可能與γ-氨基丁酸誘導(dǎo)的基底節(jié)區(qū)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)抑制有關(guān)［8］。DIP 的發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，可能是由于多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量和多巴胺傳輸功能隨年齡增長(zhǎng)而下降，使相關(guān)藥物更易誘發(fā)DIP［19-20］。另外，本研究中女性患者的比例明顯高于男性，其中有多例為治療頭痛或頭暈而過(guò)量（＞10 mg/d）或長(zhǎng)期（＞6 個(gè)月）服用氟桂利嗪致病的老年女性患者，還有少數(shù)合并焦慮抑郁的患者同時(shí)使用了氟桂利嗪和氟哌噻噸等抗抑郁抗精神病類(lèi)藥物，從而加大了誘發(fā)DIP 的風(fēng)險(xiǎn)。氟桂利嗪致病機(jī)制可能與多巴胺D2 受體阻滯作用及線粒體損傷有關(guān)［21］。鹽酸氟桂利嗪藥物說(shuō)明書(shū)已有明確建議：65歲以上患者推薦起始劑量為5 mg/d，起效后若需維持治療應(yīng)減量間斷服用，總療程不應(yīng)超過(guò)6個(gè)月。但近年來(lái)臨床上氟桂利嗪致DIP病例仍不少見(jiàn)，這一方面與部分患者依從性不佳，自行加量或延長(zhǎng)使用期限有關(guān)，另一方面也與部分臨床醫(yī)生對(duì)相關(guān)藥物適應(yīng)征及不良反應(yīng)認(rèn)識(shí)不夠有關(guān)。同時(shí)，本研究納入的DIP患者中有76%影像學(xué)提示存在不同程度的缺血/梗死灶，既往文獻(xiàn)也認(rèn)為腦卒中是DIP尤其是氟桂利嗪所致DIP 的危險(xiǎn)因素［8］。另外，本研究納入的DIP 患者中，合并認(rèn)知功能減退者占52.4%，同時(shí)71.4%患者合并焦慮，81.0%患者合并抑郁，比例均高于健康人群，由于樣本量較小，且為回顧性研究，尚不能明確這些患者在發(fā)病前就存在認(rèn)知心理方面問(wèn)題，還是用藥導(dǎo)致DIP 后的并發(fā)癥［22］，今后還需進(jìn)一步研究?？傊?，對(duì)于老年患者，特別是女性患者，尤其合并卒中病史或頭顱影像學(xué)提示有多發(fā)缺血/梗死灶者，使用可能誘發(fā)DIP 的藥物需更為謹(jǐn)慎。

多數(shù)患者DIP 癥狀在停用致病藥物后可緩解，及時(shí)識(shí)別對(duì)預(yù)后至關(guān)重要。但也有文獻(xiàn)報(bào)道，DIP 在停用致病藥物后初期緩解，但在數(shù)月至數(shù)年后復(fù)發(fā)并進(jìn)展［2］。還有少數(shù)DIP患者在停藥后不僅沒(méi)有改善，反而繼續(xù)惡化［1］。其中部分患者可能本來(lái)處于PD 臨床前期，而相關(guān)藥物加速了PD 癥狀表現(xiàn)，此類(lèi)患者的診斷可能應(yīng)從DIP修正為PD［23］。對(duì)于臨床難于鑒別的患者，中腦經(jīng)顱超聲檢查（transcranial sonography，TCS）［24］和 多 巴 胺 轉(zhuǎn) 運(yùn) 體（dopamine transporter，DAT）成像［25-27］有助于兩者鑒別，DIP患者上述兩項(xiàng)檢查結(jié)果一般為陰性，而PD 患者則為陽(yáng)性。但由于DIP 患者中老年女性患者的比例較高，而此類(lèi)患者顱骨聲窗不佳的情況較多，限制了中腦經(jīng)顱超聲的應(yīng)用。而多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）盡管不受骨窗影響，但由于目前費(fèi)用高昂，僅在少部分鑒別困難且經(jīng)濟(jì)情況較好的患者中應(yīng)用。而值得注意的是，少數(shù)DIP患者停藥后癥狀持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間不緩解，還有一些患者癥狀緩解一段時(shí)間后再次出現(xiàn)PD癥狀［28］，具體機(jī)制不明，推測(cè)DIP可能增加患PD 風(fēng)險(xiǎn)［29-30］，今后還需更深入研究闡明相關(guān)機(jī)制，另一方面說(shuō)明部分DIP患者可能預(yù)后不佳，更應(yīng)重視預(yù)防。

治療DIP 的方法首先是停止使用致病藥物，但由于部分慢性疾?。ㄈ缇裥睦砑膊。┗颊咝栝L(zhǎng)期應(yīng)用相關(guān)藥物而不能停藥，則應(yīng)盡量選用錐體外系副作用較少的藥物。某些情況下，對(duì)患者影響較小的輕度DIP不一定需要治療，特別是當(dāng)繼續(xù)使用相關(guān)藥物對(duì)維持患者基礎(chǔ)病情穩(wěn)定較為重要且無(wú)可替代時(shí)。而遇到調(diào)藥較困難的情況，如必須使用抗精神病藥物治療的重度精神疾病患者，若同時(shí)出現(xiàn)較嚴(yán)重DIP，可能需要神經(jīng)科、精神科醫(yī)師和藥劑師的多學(xué)科合作，治療方案包括停用致病藥物、降低致病藥物劑量或改用低風(fēng)險(xiǎn)抗精神病藥。若患者癥狀較重或無(wú)法完全停用致病藥物時(shí)，可考慮加用對(duì)癥藥物治療，但目前尚缺乏特效對(duì)癥治療，若癥狀以行動(dòng)遲緩為主可首先試用左旋多巴制劑及多巴胺受體激動(dòng)劑，金剛烷胺對(duì)僵直及肌張力障礙可能有效，而抗膽堿能藥物對(duì)震顫療效較好，苯二類(lèi)藥物對(duì)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和靜坐不能有效［31］，另外也有電休克治療可用于難治性DIP患者的案例［33］，應(yīng)根據(jù)具體情況選擇適合患者的個(gè)體化治療方案。

由于種種原因，DIP 易漏診誤診，臨床上許多藥物都可能干擾多巴胺傳輸通路而致病，而部分患者癥狀可能較輕，因此其實(shí)際發(fā)病率可能被低估。隨著人口老齡化的到來(lái)和更多新藥的應(yīng)用，其發(fā)病率有可能繼續(xù)升高，給患者帶來(lái)本可避免的痛苦，同時(shí)造成更多經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和醫(yī)療資源消耗。臨床醫(yī)生和藥師應(yīng)高度警惕DIP這一醫(yī)源性疾病，嚴(yán)格把握相關(guān)藥物的適應(yīng)癥及禁忌證，使用合理的治療劑量，控制用藥療程并加強(qiáng)用藥期間監(jiān)測(cè)，出現(xiàn)相關(guān)癥狀及時(shí)停藥或調(diào)整治療方案，上述措施對(duì)DIP的預(yù)防、識(shí)別和診治至關(guān)重要。