張悅,劉聰,張潤濤,康永

【提要】 功能性胃腸疾病(FGID)是一種以慢性或反復(fù)出現(xiàn)的腹部疼痛癥為特征的臨床綜合征。近年來國內(nèi)外學(xué)者對其發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入，現(xiàn)從腸-腦軸紊亂、飲食、環(huán)境因素、遺傳因素、感染、輕度黏膜炎癥、免疫激活、腸道通透性改變、膽汁酸代謝紊亂及5-羥色胺代謝異常等機(jī)制方面進(jìn)行綜述。

功能性胃腸疾病(functional gastrointestinal disorders, FGID)，如功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)或腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)的特征均是慢性或反復(fù)出現(xiàn)的腹部疼痛[1]，其中腸易激綜合征還伴有排便性狀或排便習(xí)慣的改變[2]。自1994年羅馬標(biāo)準(zhǔn)被引入以來，隨著相關(guān)研究的深入發(fā)展使人們對該病的認(rèn)識不斷提升，尤其是在病理生理學(xué)、流行病學(xué)等領(lǐng)域取得一系列重要成果，然而在治療方面的進(jìn)展卻非常緩慢。近幾年中，醫(yī)學(xué)界有關(guān)功能性胃腸疾病的研究主要圍繞胃腸道運(yùn)動[3]與內(nèi)臟感覺功能[4]改變來對其潛在發(fā)病機(jī)制展開分析，然而，臨床中盡管一些患者胃腸道運(yùn)動和感覺功能的改變與癥狀的表現(xiàn)有關(guān)，但在大多數(shù)患者中，它們可能只是潛在紊亂，并無直接關(guān)聯(lián)[5]。近幾年，人們應(yīng)用多種新療法進(jìn)行臨床試驗，但結(jié)果多是與安慰劑相比僅有微乎其微的效果，或僅對非常小的群體有效，大多試驗都以失敗告終。

近年來，人們對腸-腦軸紊亂、飲食、環(huán)境因素、遺傳因素、感染、輕度黏膜炎癥、免疫激活、腸道通透性改變、膽汁酸代謝紊亂及5-羥色胺代謝異常等機(jī)制進(jìn)行了探索。本文結(jié)合現(xiàn)有研究成果對功能性胃腸疾病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 腦-腸軸相互作用

在FGID患者和具有FGID癥狀的受試者的社區(qū)樣本中，共存焦慮癥和抑郁癥的患病率都很高[6-7]，因此推測FGID患者精神病合并癥的患病率增加，并推測可能機(jī)制：由于腸道受大腦所驅(qū)使，F(xiàn)GID可能是腦功能障礙的主要表現(xiàn)[8]，甚至可能是主要的軀體化表現(xiàn)形式[9]。然而事實上，兩者間存在十分復(fù)雜的關(guān)系，根據(jù)有關(guān)學(xué)者進(jìn)行的前瞻性研究成果顯示，超過50%的患者出現(xiàn)胃腸道癥狀后才出現(xiàn)情緒障礙[10-12]，另外還有研究指出胃腸道癥狀是由于細(xì)胞因子分泌變化與腸道炎癥反應(yīng)引起[13]，并且還可能與腸道微生物群在促使發(fā)生腸道疾病時同時發(fā)生腦部改變發(fā)揮作用相關(guān)[14]。如果這些發(fā)現(xiàn)成立，那么扭轉(zhuǎn)胃腸功能障礙是可以實現(xiàn)的，它不僅可以靶向治療并治愈FGID，還有助于緩解相關(guān)情緒障礙。

2 飲食

很多FGID患者反映其癥狀與攝入特定食物存在一定關(guān)聯(lián)，由于飲食活動會直接導(dǎo)致胃腸道微生物群發(fā)生變化，這可能是FGID的致病因素之一[15]。在豆科植物、堅果、含乳糖食品中存在大量的可發(fā)酵低聚糖、多元醇及單雙糖，在其滲透與發(fā)酵作用下，會導(dǎo)致患者癥狀加劇[16]。根據(jù)磁共振成像研究成果顯示，當(dāng)給健康人使用多元醇時，由于小腸含水量增加，會發(fā)生小腸膨脹[17]。

另一個非常有趣的概念則是非乳糜瀉谷蛋白敏感性，一些IBS和FD患者，組織學(xué)、血清標(biāo)記均無實質(zhì)性證據(jù)證明其為乳糜瀉，但將飲食內(nèi)谷蛋白去除后患者癥狀能得到顯著好轉(zhuǎn)。根據(jù)一項從FGID受試者中篩選出非乳糜瀉麩質(zhì)敏感癥患者的多中心雙盲安慰劑對照試驗結(jié)果顯示，在140例FGID患者中隨機(jī)篩選出部分作為嚴(yán)格三周無谷蛋白飲食組，這部分患者被要求繼續(xù)節(jié)食，采用雙盲方式通過安慰劑或谷蛋白作后續(xù)試驗。在符合IBS標(biāo)準(zhǔn)的77人中，55人(71.4%)選擇了無谷蛋白飲食，其中進(jìn)入研究階段的53人中，18人(34.0%)報告食用谷蛋白后癥狀復(fù)發(fā)[18]。因此，谷蛋白可能在沒有腹腔疾病證據(jù)的患者中引起FGID。

3 遺傳及基因多態(tài)性

在臨床環(huán)境中，F(xiàn)GID經(jīng)常在家族內(nèi)多發(fā)。據(jù)報道，IBS在家族中聚集[19]，對IBS的雙胞胎研究表明，同卵雙胞胎中其發(fā)生的相關(guān)性高于異卵雙胞胎[20]。這表明遺傳因素可能在FGID中起作用。有學(xué)者使用抗心律失常藥物美西勒汀治療突變型IBS可使患者排便習(xí)慣變得正常，這一結(jié)果似乎是首個和IBS存在高度相關(guān)性的突變案例，同時還為我們提供強(qiáng)力證據(jù)，充分印證了基因能夠?qū)崿F(xiàn)對IBS癥狀的直接誘導(dǎo)這一事實[21]。另外還有部分成果是基于上皮屏障功能和免疫調(diào)節(jié)[22]、5-HT信號傳導(dǎo)相關(guān)的基因[23-24]、大麻素受體[25]和膽汁酸(BA)合成相關(guān)的基因[26]方面，而研究結(jié)果各不相同。需要指出的是，到目前為止，大多數(shù)被選擇的FGID候選基因的遺傳關(guān)聯(lián)研究涉及患者<2 000例，而且結(jié)構(gòu)病變(混雜因素)并不總是被正確排除。

4 胃腸道感染與炎癥

在很多時候急性腸道感染要比其他FGID及IBS更先發(fā)病[27-28]。有關(guān)基于化學(xué)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎癥研究顯示，內(nèi)臟超敏程度和炎癥嚴(yán)重程度存在密切聯(lián)系[29]，這也可能被視為潛在疾病發(fā)病機(jī)制。

5 黏膜低度炎癥、免疫活化和腸道通透性改變

研究證明，如果進(jìn)行更仔細(xì)的觀察，則某些IBS或FD個體可以檢測到黏膜低度炎癥，然而在大多數(shù)患者中，并找不到確切原因[30-31]。但有可能是傳染病引起的，該假設(shè)得到研究成果支持，和無該種致病風(fēng)險的人比起來，存在和IBS相容癥狀的人具有更高的患病率[28,32-33]。以人群為基礎(chǔ)的研究表明，F(xiàn)GID患者的黏膜嗜酸性粒細(xì)胞增多與并存的結(jié)腸螺旋體病之間存在聯(lián)系[34]，這一事實也和傳染原與FGID相關(guān)性研究的結(jié)果相一致[35-36]。有學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)，腸黏膜細(xì)胞因子水平的升高也是IBS患者免疫系統(tǒng)激活的一種表現(xiàn)，同時伴有黏膜炎癥的組織學(xué)證據(jù)以及分離的外周血單核細(xì)胞中促炎性因子釋放的增加[37]：腹瀉型IBS患者[13]和FD患者[38]分離的外周血單核細(xì)胞均產(chǎn)生了免疫球蛋白。值得一提的是，焦慮和抑郁是使得細(xì)胞因子水平增高的原因之一[13,39]，所以腦功能的改變與IBS有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)是偶然的亦或是真正找到了病理生理機(jī)制原理就不得而知了。

通過培養(yǎng)腹瀉型IBS患者外周血單核細(xì)胞上清液并用于小鼠，當(dāng)上清液從結(jié)腸進(jìn)入神經(jīng)末梢之后，小鼠對機(jī)械刺激產(chǎn)生了超敏反應(yīng)，腫瘤壞死因子-α拮抗劑英夫利昔單抗可對此作用進(jìn)行有效地阻斷，然而便秘型IBS患者的外周血單核細(xì)胞上清液則沒有這種作用[40]。目前免疫功能發(fā)生改變的原因不明，猜測是胃腸道黏膜上皮屏障受損導(dǎo)致的。通過測定患者尿液中乳果糖和甘露醇的排泄量，與對照組相比，感染后IBS受試者的腸通透性增加[41]。對沒有感染病因的IBS患者進(jìn)行的最新研究表明，當(dāng)中存在一些腸道通透性不佳的患者[42]，而焦慮和抑郁可能會導(dǎo)致腸道通透性的提升[43]。

6 膽汁酸代謝紊亂

肝臟是產(chǎn)生膽汁酸的主要器官，它利用膽管向十二指腸釋放，回腸末端可以吸收將近96%的膽汁酸，剩下的統(tǒng)統(tǒng)進(jìn)入結(jié)腸，然后經(jīng)過門靜脈向肝細(xì)胞回流，并在肝細(xì)胞內(nèi)被回收[44]。膽汁酸會刺激腸道腸上皮細(xì)胞中的膽汁酸(FRX)受體，從而對成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子19起到誘導(dǎo)作用，達(dá)到轉(zhuǎn)錄的目的，其通過成纖維細(xì)胞生長因子4受體對肝細(xì)胞進(jìn)行負(fù)反饋，利用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)實現(xiàn)klothoβ蛋白介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺的貯存，減少新膽汁酸的產(chǎn)生[45]。多年來，人們已經(jīng)認(rèn)識到，腸道功能紊亂大概率是膽汁酸代謝不正常導(dǎo)致的，以克羅恩病患者為例，在無論有沒有切除回腸末端的回腸克羅恩病晚期患者中，膽汁酸均會進(jìn)入結(jié)腸，進(jìn)而引起腹瀉[46-47]。但近十年，在關(guān)于FGID患者的相關(guān)研究中才證實了這一機(jī)制。在橫向調(diào)查中，基于SeHCAT掃描，多達(dá)20%的腹瀉型IBS患者可能有特發(fā)性膽汁酸腹瀉的證據(jù)，并且用膽汁酸螯合劑進(jìn)行的干預(yù)治療可改善IBS癥狀[48]。

7 5-HT代謝異常

在大腦和腸神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，血清素或5-HT是不可或缺的神經(jīng)遞質(zhì)，管腔內(nèi)刺激(如壓力)的感覺轉(zhuǎn)導(dǎo)介質(zhì)為腸嗜鉻細(xì)胞，其中的5-HT占人體總量的90%[49-50]。重新釋放的5-HT能夠激活內(nèi)源性和外源性初級傳入神經(jīng)元，從而達(dá)到提供胃腸動力的目的，并將腸道信息傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用下，腸上皮細(xì)胞重新吸收5-HT，將之分解為5-羥基吲哚乙酸，從而限制其作用。目前對于IBS患者而言，針對不同5-HT受體的治療性干預(yù)措施有著各自的效果，這對“在某些患者中5-HT與IBS癥狀的發(fā)生有關(guān)”的觀點提供了有力的支持[51]。

綜上所述，在FGID的發(fā)病機(jī)制中，各種因素彼此相互作用，目前還無法明確其發(fā)病原理，所以，未來要繼續(xù)研究其發(fā)病的原理，對于新的治療靶點以及治療方案而言，確切的發(fā)病機(jī)制起到了至關(guān)重要的指導(dǎo)作用，豐富的臨床經(jīng)驗也有利于我們對FGID有更加深刻的理解。醫(yī)生在臨床治療上除了要用藥物來治療FGID患者，還要告知患者飲食禁忌，密切關(guān)注其情緒狀況，只有通過多方面的關(guān)注和重視，才能達(dá)到預(yù)期的治療效果，使患者早日康復(fù)。