駱守真，鄭 艷，常 誠(chéng)

（江蘇省中醫(yī)院，南京 210029）

隨著人口老齡化以及生活習(xí)慣的改變，認(rèn)知功能障礙的患病率不斷升高。2016年，中國(guó)癡呆患者已達(dá)到1 042.7萬(wàn)。血管性認(rèn)知障礙（VCI）是腦血管病變及其危險(xiǎn)因素導(dǎo)致的臨床卒中或亞臨床血管性腦損傷引起的認(rèn)知損害，包括從輕度認(rèn)知障礙到癡呆[1]。其治療以控制各種危險(xiǎn)因素、治療原發(fā)病、膽堿酯酶抑制劑等改善認(rèn)知的藥物為主，但目前尚沒(méi)有各國(guó)指南一致推薦的治療藥物，且無(wú)有效的治療方法能改變癡呆的基礎(chǔ)病程，給社會(huì)、家庭帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)[2]。因此，如何預(yù)防血管性認(rèn)知障礙的發(fā)生、延緩病情進(jìn)展、緩解癡呆癥狀是目前急需解決的問(wèn)題。臨床研究[3]表明，中醫(yī)藥對(duì)于治療認(rèn)知障礙療效顯著，但其作用機(jī)制方面仍有待進(jìn)一步研究。腸道菌群是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，菌群失調(diào)與動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、高血壓病、認(rèn)知障礙等多種疾病密切相關(guān)。多項(xiàng)研究已證實(shí)，作用于脾胃的中藥，在調(diào)節(jié)腸道菌群平衡方面有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。本研究正是以調(diào)節(jié)腸道菌群為切入點(diǎn)，探討從脾胃論治血管性認(rèn)知障礙，為癡呆的防治提供新的思路。

1 腸道菌群與血管性認(rèn)知障礙的關(guān)系

腸道菌群是寄居于宿主腸道內(nèi)的多種微生物群落的總稱(chēng)，充分參與了宿主生理、生化、病理和藥理的整個(gè)過(guò)程及能量的提取與儲(chǔ)存。大量研究證據(jù)表明，腸道菌群與認(rèn)知功能緊密相關(guān)。粘液菌、擬桿菌和薩特菌的豐度與認(rèn)知能力呈負(fù)相關(guān)，克里斯滕森菌科與認(rèn)知能力呈正相關(guān)。癡呆患者的類(lèi)桿菌（腸型I）數(shù)量較低，“其他”細(xì)菌（腸型III）數(shù)量高于非癡呆患者。這種菌群特征與癡呆獨(dú)立且強(qiáng)烈相關(guān)，且這些關(guān)聯(lián)性強(qiáng)于傳統(tǒng)的癡呆生物標(biāo)志物[4]。動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)于血管性認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展，起到了關(guān)鍵作用。癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化患者腸道有益菌含量減少，而有害菌含量増高，且其腸道基因組內(nèi)富含編碼肽聚糖合成的基因[5]。來(lái)自于腸道微生物群的化合物，通過(guò)激活巨噬細(xì)胞，使其處于致動(dòng)脈粥樣硬化的促炎狀態(tài)，從而加速腦血管疾病和血管性認(rèn)知障礙的發(fā)展。

2 從脾胃論治血管性認(rèn)知障礙

血管性認(rèn)知障礙屬中醫(yī)學(xué)癡呆范疇。歷代醫(yī)家對(duì)于癡呆的病機(jī)多從本虛和標(biāo)實(shí)進(jìn)行論述，本虛責(zé)之于腎精虧虛，脾虛失運(yùn)，髓減腦消，神機(jī)失用；標(biāo)實(shí)歸之于痰濁瘀血，濕毒痹阻，腦竅失養(yǎng)。通過(guò)對(duì)古籍中治療癡呆方藥的挖掘整理，可以看出古代對(duì)癡呆的治療以補(bǔ)益臟腑為主[6]，主要集中在心、脾、腎三臟。從心腎論治者尤多，認(rèn)為腎虛髓虧，痰瘀上蒙，熱擾心神，腦絡(luò)失養(yǎng)為發(fā)病機(jī)理[7]。但近年來(lái)，從脾胃論治癡呆亦越來(lái)越受到重視。

脾胃為后天之本，化生氣血，充養(yǎng)髓海，是人體思維活動(dòng)的基礎(chǔ)。脾胃虧虛，氣血生化乏源，則清竅失養(yǎng)，髓海失充[8]；脾虛失運(yùn)，水濕內(nèi)停，痰濁內(nèi)生，瘀毒阻竅，則神機(jī)失用。王清任有“靈機(jī)記性在腦者，因飲食生氣血，長(zhǎng)肌肉……化而為髓”的論述。近代醫(yī)家在此基礎(chǔ)上亦多有闡述。胡玉萍等[9]認(rèn)為，脾胃在血管性癡呆的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起主導(dǎo)作用；陳旺琨等[10]從“脾胃”立論，認(rèn)為脾胃虛弱，痰濕內(nèi)阻、氣血失和、氣機(jī)逆亂而發(fā)呆證；閔冬雨等[11]認(rèn)為“脾藏意”，可導(dǎo)致情志異常，在血管性癡呆發(fā)病過(guò)程中尤為重要。張思超等[12]根據(jù)“年長(zhǎng)則求之于腑”的理論，提出了“腦腸相通”學(xué)說(shuō)。

對(duì)于癡呆的治療當(dāng)以補(bǔ)益脾胃為主，使脾胃得運(yùn)，氣血得生，腦髓得以充養(yǎng)；健脾運(yùn)濕，使痰無(wú)所生，氣血通暢，則神機(jī)得用；對(duì)于腑氣不通、瘀毒閉竅者，則需通腑泄?jié)幔涯X開(kāi)竅。宋代醫(yī)家嚴(yán)用從補(bǔ)益心脾著手，所創(chuàng)歸脾湯為治療勞傷心脾、健忘怔仲的代表方。清代醫(yī)家陳士鐸以健脾益氣、祛痰立法，自擬還神至圣湯、轉(zhuǎn)呆丹等治療癡呆[13]?，F(xiàn)代醫(yī)家荊素華等[14]運(yùn)用強(qiáng)脾益智湯調(diào)補(bǔ)脾胃，能夠明顯提高癡呆患者的認(rèn)知生活能力和社會(huì)功能。李鵬等[15]以益氣健脾化痰為法，自擬溫脾益神湯治療老年性癡呆，取得了較好的療效。楊慧丹等[16]應(yīng)用加味溫脾通絡(luò)開(kāi)竅方治療癡呆，改善患者的認(rèn)知。

3 腸道菌群與脾胃

3.1 腸道菌群對(duì)飲食物的消化吸收與脾胃相類(lèi)似

脾胃為后天之本，吸收飲食中的水谷精微、運(yùn)化輸布全身，使人體氣血充旺，百病不生。中醫(yī)的氣血，類(lèi)似于西醫(yī)學(xué)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、能量，都是由脾胃將食物消化、吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)而來(lái)。這一過(guò)程與腸道細(xì)菌參與宿主的食物消化吸收、能量提取攝入相類(lèi)似。腸道內(nèi)的有益菌還能合成人體必需的多種維生素、氨基酸，特別是參與維生素K的吸收和合成，維持體內(nèi)正常的凝血功能，正是體現(xiàn)了“脾主統(tǒng)血”。研究證實(shí)，腸道細(xì)菌促進(jìn)了白血病的發(fā)生[17]。

3.2 腸道菌群對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能與脾胃相類(lèi)似

“脾為之衛(wèi)”“四季脾旺不受邪”，均說(shuō)明脾氣具有抵御外邪的作用。若脾氣虛弱，則衛(wèi)氣不足，腠理不固，外邪易侵。這就和腸道菌群對(duì)宿主的保護(hù)作用相類(lèi)似。腸道常駐菌在宿主腸道內(nèi)黏附、定植和繁殖，與宿主構(gòu)成了一個(gè)相互影響的微生態(tài)環(huán)境，是對(duì)抗病原體入侵的重要保護(hù)屏障[18]。“菌群屏障”，可以幫助宿主免疫系統(tǒng)識(shí)別和祛除各種異物，和中醫(yī)學(xué)的“衛(wèi)氣”相類(lèi)似。而腸道菌群失調(diào)會(huì)導(dǎo)致腸-屏障功能損害及免疫紊亂，誘發(fā)多種疾病。

3.3 腸道菌群對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控與脾相類(lèi)似

脾藏意，“心有所憶謂之意”，與人體的記憶、思維密切相關(guān)。腸道菌群也參與了精神、記憶、行為活動(dòng)。菌群紊亂可導(dǎo)致記憶力減退、認(rèn)知功能下降，與抑郁癥、自閉癥等精神類(lèi)疾病的發(fā)生均有關(guān)。

由此可見(jiàn)，腸道菌群與脾胃在生理、病理上十分相似。已有研究指出，脾陽(yáng)虛證與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)，脾陽(yáng)虛證患者中腸道厚壁菌門(mén)增多、擬桿菌門(mén)減少，且這一菌群變化干預(yù)了血漿和尿液中多個(gè)代謝通路[19]。健脾治療對(duì)脾虛小鼠腸道菌群失調(diào)及免疫功能失衡有恢復(fù)作用[20]。脾虛大鼠腸道菌群多樣性下降，而四君子湯、理中湯和補(bǔ)中益氣湯等健脾中藥在改善脾虛大鼠癥狀的同時(shí)，還能調(diào)節(jié)腸道菌群失衡狀態(tài)[21]。健脾治療的有效性也能從側(cè)面證實(shí)腸道菌群的脾胃屬性。如果說(shuō)腎為先天之本，即與人體基因組相似，那么腸道菌群作為人體的“第二基因組”，與遺傳沒(méi)有顯著關(guān)聯(lián)，更易受到后天環(huán)境的影響[22]，與后天之本脾胃相似，參與人體各種生命活動(dòng)，維持機(jī)體正常生理功能。

4 中藥或可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群治療血管性癡呆

應(yīng)用調(diào)節(jié)腸道菌群方法治療血管性認(rèn)知障礙，目前仍處于起步階段。研究發(fā)現(xiàn)，丁酸梭菌能通過(guò)調(diào)節(jié)腸-腦軸，明顯減輕血管性癡呆小鼠的認(rèn)知功能障礙和組織病理學(xué)改變[23]。其他實(shí)驗(yàn)也證明丁酸梭菌能緩解雙側(cè)頸總動(dòng)脈夾閉的糖尿病小鼠的認(rèn)知損傷，提高腸道菌群的多樣性。這些研究均提示益生菌能通過(guò)恢復(fù)菌群平衡以及改變神經(jīng)生化因子，修復(fù)宿主的血管源性認(rèn)知功能損害。

中藥多以湯劑口服為主，其進(jìn)入人體需要通過(guò)胃腸道的消化吸收，與寄生于人體腸道黏膜上的微生物之間關(guān)系密切[24]。中藥能夠通過(guò)選擇性地抑制或者促進(jìn)不同種類(lèi)腸道微生物生長(zhǎng)來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)菌群結(jié)構(gòu)和功能的調(diào)節(jié)，改善微生態(tài)環(huán)境；腸道菌群也可作為中藥作用靶點(diǎn)，通過(guò)對(duì)中藥的代謝轉(zhuǎn)化發(fā)揮療效[25]。通過(guò)糾正腸道菌群的失衡狀態(tài)，達(dá)到扶正驅(qū)邪的目的，可能是中藥治療認(rèn)知障礙的機(jī)制之一。目前，研究已發(fā)現(xiàn)多種中藥具有調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，維護(hù)腸黏膜屏障的作用[26]。

已有多項(xiàng)研究證實(shí)，作用于脾胃、具有改善認(rèn)知功能的中藥與腸道菌群存在雙向調(diào)節(jié)作用。健脾中藥可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)、抑制炎癥因子、保護(hù)腸黏膜、促進(jìn)有益菌生長(zhǎng)等多途徑調(diào)節(jié)腸道菌群[27]。銀杏葉入脾、胃經(jīng)，功善燥濕、溫中，其制劑目前已廣泛應(yīng)用于血管性癡呆的治療，優(yōu)于胞二磷膽堿等內(nèi)科常用藥物[28]。張磊藝等[29]發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物能促進(jìn)腸道中雙歧桿菌、乳桿菌等有益菌的生長(zhǎng)，抑制大腸埃希菌等有害菌。健脾益氣藥黃芪有免疫增強(qiáng)和免疫調(diào)節(jié)的作用，可改善腦灌注，對(duì)于癡呆具有治療作用。XU等[30]研究發(fā)現(xiàn)黃芪能逆轉(zhuǎn)腸道微生物菌群失衡狀態(tài)，顯著增加有益菌的豐度，恢復(fù)腸道微生物的多樣性?！叭藚?茯苓”是中醫(yī)治療老年癡呆的核心藥對(duì)之一，具有健脾益氣、開(kāi)心益智的功效[31]。研究發(fā)現(xiàn)，茯苓對(duì)腸道正常菌群有扶植作用，能提高雙歧桿菌的黏附性[32]。在胃液和腸道微生物的共同作用下，人參皂苷能被轉(zhuǎn)化為疏水型化合物，并表現(xiàn)出更有效的神經(jīng)保護(hù)作用[33]。四君子湯可顯著提高模型大鼠糞便短鏈脂肪酸含量、腸道菌群多樣性指數(shù)和相似性系數(shù)，促進(jìn)脾虛大鼠腸道菌群恢復(fù)[34]，明顯改善SAMP8小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。由此可見(jiàn)，調(diào)節(jié)腸道菌群或是從脾胃論治血管性癡呆的作用途徑。

5 展望

通過(guò)對(duì)中醫(yī)“從脾胃論治癡呆”和西醫(yī)“調(diào)節(jié)腸道菌群”的研究分析，可以發(fā)現(xiàn)這兩者之間關(guān)系密切?；凇捌⑽笇W(xué)說(shuō)”，中藥通過(guò)調(diào)節(jié)脾胃運(yùn)化，補(bǔ)氣健脾、化痰通絡(luò)，促進(jìn)機(jī)體陰陽(yáng)平衡，使髓海得充、神機(jī)得用；而腸道菌群作為人體內(nèi)部的微生態(tài)系統(tǒng)，影響中藥的吸收和代謝，通過(guò)“腦-腸軸”等途徑進(jìn)一步改善腦功能，延緩癡呆。目前尚未有基于調(diào)節(jié)腸道菌群治療癡呆的中醫(yī)藥研究。調(diào)節(jié)脾胃中藥、腸道菌群、血管性癡呆三者之間關(guān)系密切，深入探討中醫(yī)藥對(duì)腸道菌群以及腸道穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)作用及其機(jī)制，可以為中藥治療血管性癡呆的作用機(jī)制提供一種新的研究思路，進(jìn)而提高中醫(yī)藥治療血管性癡呆的療效，促進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展。

除了益生菌制劑治療外，應(yīng)用糞菌移植技術(shù)改善腸道菌群、治療疾病也是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)之一，已應(yīng)用于潰瘍性結(jié)腸炎、糖尿病、肥胖的治療。目前已有將糞菌移植技術(shù)應(yīng)用于癡呆的實(shí)驗(yàn)研究，未來(lái)或可將調(diào)脾中藥與糞菌移植同時(shí)應(yīng)用于血管性認(rèn)知障礙的治療，發(fā)揮中藥的協(xié)同作用，增加療效，為血管性認(rèn)知障礙的治療提供新的途徑。