劉兆杰，苑素云

(上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院，上海 200032)

TWEAK是一種多功能細胞因子，參與調(diào)控多種細胞增殖、遷移、分化、凋亡以及血管生成等。TWEAK通過與受體Fn14結(jié)合形式與多種細胞內(nèi)信號通路聯(lián)系密切，并參與調(diào)節(jié)各種生理過程。TWEAK主要通過Fn14-TRAF2-NF-κB依賴性信號傳導下調(diào)PGC-1α表達水平誘導心功能不全?；蚓S持PGC-1α表達水平預防心臟功能障礙。所以選擇性靶向干預Fn14-TRAF2-NF-κB依賴性信號傳導途徑或調(diào)節(jié)PGC-1α水平可以作為心肌病和心力衰竭的新型治療策略研究方向。本文將近年來關(guān)于TWEAK/Fn14信號通路的相關(guān)研究進行總結(jié)整理，探討TWEAK/Fn14信號通路與心肌能量代謝異常的關(guān)系，以期對完善臨床慢性心力衰竭的診斷、治療和預后策略有所幫助。

1 TWEAK/Fn14信號通路機制

1.1TWEAK/Fn14信號通路 TWEAK是一段長約1.3 kb的cDNA，其基因位于17q13染色體上，其mRNA的表達見于人體多種正常組織和細胞。TWEAK是TNF家族的配體，TWEAK也可在正常心肌細胞中表達，并可以刺激誘導細胞因子。TWEAK主要以Ⅱ型跨膜蛋白形式為主，部分蛋白可用于產(chǎn)生蛋白水解酶，具有生物學活性的可溶性細胞因子。TWEAK則由細胞內(nèi)的絲氨酸蛋白酶處理，并確定第90-93氨基酸殘基作為主要的弗林蛋白酶識別位點[1]。通過膜結(jié)合蛋白形式合成可溶性片段,發(fā)揮生物學活性。TWEAK刺激誘導有效細胞因子的劑量和時間呈依賴性分泌[2]。研究發(fā)現(xiàn)，TWEAK是轉(zhuǎn)錄物廣泛表達的配體，在人體與小鼠的受體結(jié)合域中具有93%的氨基酸同一性[3]。TWEAK可表達為2種類型，分別是可溶性腫瘤壞死因子樣凋亡弱誘導因子(sTWEAK)和跨膜性腫瘤壞死因子樣凋亡弱誘導因子(memTWEAK)。

TWEAK主要通過與受體Fn14結(jié)合發(fā)揮生物活性。其受體Fn14是非配體激活的蛋白激酶。TWEAK的2種類型均與Fn14細胞表面受體結(jié)合，進而刺激各種細胞反應，如肥大、增殖、遷移等。TWEAK/Fn14的結(jié)合促進與TNF的銜接蛋白相關(guān)因子關(guān)聯(lián)，觸發(fā)并激活各種信號傳導途徑，包括經(jīng)典和非經(jīng)典NF-κB途徑。TWEAK/Fn14持續(xù)的刺激信號傳導則與多種心血管疾病的發(fā)病機制密切相關(guān)[4]。同時，TWEAK/Fn14的結(jié)合也可調(diào)節(jié)各種生理過程[5]，如參與組織修復[6]與再生[7]。

1.2TWEAK/Fn14與心力衰竭的關(guān)系 心力衰竭與循環(huán)中TWEAK表達水平密切相關(guān)。Chorianopoulos等[8]研究發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭患者血清sTWEAK水平降低,可能是心臟病理學的代償作用。Jain等[9]研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)中TWEAK的表達水平上升促進心力衰竭的進展，組織病理學特征明顯。小鼠心力衰竭細胞中TWEAK表達水平上升時，細胞凋亡沒有呈現(xiàn)增加趨勢，表明TWEAK誘導心力衰竭的主要原因不是細胞凋亡，而是通過增加細胞長度導致心肌細胞肥大，最終導致心力衰竭。但是，當循環(huán)中TWEAK表達水平恢復到正常值后，心臟功能障礙仍持續(xù)存在。

2 心力衰竭與能量代謝

2.1線粒體功能與能量代謝關(guān)系 線粒體在維持細胞能量儲存、產(chǎn)熱方面具有重要作用。PGC-1α是核受體的誘導型共激活因子，具有調(diào)節(jié)線粒體功能的作用，參與轉(zhuǎn)錄控制細胞能量代謝[10]。因此，PGC-1α是調(diào)節(jié)線粒體功能和細胞能量代謝必需的調(diào)節(jié)因子[11]，線粒體功能的調(diào)節(jié)劑。PGC-1α參與心肌細胞能量的產(chǎn)生與轉(zhuǎn)導[12]。研究發(fā)現(xiàn)，PGC-1α可以激活核呼吸因子-1(NRF-1)和-2(NRF-2)的表達[13]。因此，PGC-1α促進線粒體合成和調(diào)節(jié)線粒體呼吸能力。通過調(diào)節(jié)線粒體呼吸，從而影響心臟中ATP的產(chǎn)生[14]。因此，調(diào)節(jié)線粒體能量代謝是調(diào)節(jié)多種轉(zhuǎn)錄途徑的整合，其中多種轉(zhuǎn)錄因子如NRF-1、NRF-2、PPARα、PGC-1α[15]等的相互協(xié)調(diào)作用。

研究發(fā)現(xiàn)，PGC-1α與脂質(zhì)代謝關(guān)系密切[15]。PPARα在編碼線粒體脂肪酸b-氧化酶(FAO)的基因的轉(zhuǎn)錄控制中起關(guān)鍵作用。PGC-1α可以反式激活增強PPARα-Gal4 DNA結(jié)合域融合蛋白的作用[16]。在心肌肥大病理變化過程中，PGC-1α與PPARα的表達下降，導致細胞內(nèi)脂質(zhì)代謝平衡紊亂。所以在心肌肥大改變時，PPARα在幾個水平上失活，導致心肌脂質(zhì)和能量平衡紊亂[17-18]。

2.2心力衰竭與能量代謝異常的關(guān)系 心臟需要持續(xù)的ATP供能以維持其正常運作。越來越多的研究表明，線粒體功能障礙會導致心力衰竭的發(fā)展，心臟的生理功能需要線粒體提供大量的ATP供能補給，ATP主要通過線粒體中脂肪酸和葡萄糖的氧化反應合成，所以線粒體功能異常與心肌能量代謝障礙密切相關(guān)[19-20]。PGC-1α表達水平失衡與心功能異常密切相關(guān)[21-23]。PGC-1α具有心臟保護作用，因此抑制PGC-1α表達可以促進心力衰竭的發(fā)展。維持PGC-1α表達水平在治療心力衰竭方面具有研究潛力[24-26]。研究發(fā)現(xiàn)，PGC-1α基因的表達在心力衰竭大鼠中下調(diào)。表明在心力衰竭的心肌細胞中，線粒體功能的異常與線粒體蛋白基因表達的改變有關(guān)[27]。因此，PGC-1α具有調(diào)節(jié)線粒體功能的重要作用，可作為治療心力衰竭的靶標[28]。

心肌肥大是心力衰竭主要的病理改變，心肌肥大伴隨著細胞周期蛋白T1/Cdk9的激活，所以T1/Cdk9的激活是導致心肌肥大所必需的因素。T1/Cdk9通過抑制PGC-1α表達水平降低線粒體膜電位，使心肌細胞能量代謝異常。因此，Cdk9的活化不僅導致心肌細胞增大，而且還抑制PGC-1α表達導致線粒體功能缺陷，促進心力衰竭的發(fā)展[29]。

3 TWEAK/Fn14信號通路與能量代謝

3.1TWEAK/Fn14信號通路與NF-κB信號通路TWEAK/Fn14通過激活NF-κB經(jīng)典和非經(jīng)典途徑調(diào)節(jié)細胞肥大、增殖、遷移、炎癥和血管生成等。Saitoh等[30]研究表明，TWEAK與其受體Fn14結(jié)合并激活NF-κB的經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑。Fn14可導致腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子(TRAF)的活化，導致下游信號傳導途徑的激活。在6種TRAF中，TRAF2在心肌細胞中表達最豐富。因此，TRAF2在TWEAK激活NF-κB中具有重要作用。memTWEAK和sTWEAK不僅可以誘導TRAF2的聚集，還可以促進其修飾。在正常心肌細胞中，TRAF2則可表現(xiàn)出抑制非經(jīng)典NF-κB途徑激活的活性，但在促進經(jīng)典NF-κB途徑激活方面無活性。因此，當TRAF2在抑制非經(jīng)典NF-κB途徑激活方面無活性時，其可表現(xiàn)促進NF-κB經(jīng)典信號途徑的激活與傳導[31]。

Roos等[32]系統(tǒng)地比較了sTWEAK和memTWEAK兩種類型在激活NF-κB經(jīng)典和非經(jīng)典途徑方面的能力。在與受體Fn14結(jié)合激活NF-κB經(jīng)典途徑和TRAF2降解兩方面，發(fā)現(xiàn)memTWEAK優(yōu)于sTWEAK，可能sTWEAK對TRAF2s的影響密切，sTWEAK可誘導TRAF2減少，降低其對NF-κB經(jīng)典途徑活化的響應性。而TWEAK各個類型在激活非典型NF-κB途徑方面作用相同。因此，memTWEAK與sTWEAK的比值影響著TWEAK對激活NF-κB經(jīng)典和非經(jīng)典途徑方面的能力。因此，通過干預NF-κB信號途徑可能是抑制TWEAK生物學活性的治療靶點[33]。

3.2TWEAK/Fn14信號通路與能量代謝異常的關(guān)系 研究發(fā)現(xiàn)，抑制Fn14表達可以消除TWEAK下調(diào)PGC-1α表達水平。因PGC-1α表達水平與NF-κB信號通路關(guān)系密切，NF-κB信號通路途徑可上調(diào)p65的表達水平抑制PGC-1α表達，導致葡萄糖氧化的增加，加重能量代謝異常[34]。而TWEAK/Fn14通過激活NF-κB信號通路上調(diào)TRAF2表達水平，進而傳導下調(diào)PGC-1α表達水平，進一步誘導心功能不全，最后發(fā)展為心力衰竭。因此，維持PGC-1α表達水平可防止TWEAK誘導心臟功能障礙。所以選擇性靶向抑制Fn14-TRAF2-NF-κB依賴性信號傳導途徑或增加PGC-1α水平可以作為心力衰竭的新型治療策略[35]。

4 結(jié) 論

心力衰竭的主要病理生理改變?yōu)樾呐K的功能和結(jié)構(gòu)改變。心臟的功能與結(jié)構(gòu)改變的機制復雜，通過大量的研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭的過程中伴隨著能量代謝的異常。研究發(fā)現(xiàn)TWEAK/Fn14通路與線粒體功能關(guān)系密切，其可介導能量代謝異常，加重心力衰竭的發(fā)病進程。雖然TWEAK/Fn14通路迄今為止主要被認為是一種“病理”因素，但很明顯它有直接細胞效應，如誘導血管生成和促炎性細胞因子增殖。TWEAK/Fn14通路介導能量代謝異常，主要通過Fn14-TRAF2-NF-κB依賴性信號傳導下調(diào)PGC-1α水平誘導心功能不全。并且PGC-1α水平的維持可防止TWEAK誘導的心臟功能障礙。因此，抑制TWEAK/Fn14活性具有治療心力衰竭能量代謝異常的廣泛潛力。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。