楊威，呂媛媛，乾葉子，趙瑞毓，張明高，秦夢云，韓紅彥

武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院心內(nèi)科，武漢430060

心血管疾病進(jìn)展至終末期時(shí)即可發(fā)生心力衰竭（Chronicheartfailure，HF）［1-2］。但HF 的發(fā)病率、再住院率、病死率仍較高［3］。目前，HF 已成為導(dǎo)致心血管疾病患者病死的最主要原因之一［4］。如何在早期診斷HF 并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療，有效延緩HF 的病程，提高患者生活質(zhì)量，已成為目前臨床工作的重點(diǎn)和熱點(diǎn)［5］。近年，中醫(yī)藥在HF 治療中的獨(dú)特作用越來越受到學(xué)術(shù)界關(guān)注。中藥可通過多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)影響患者的心功能。目前國內(nèi)外已有多項(xiàng)研究證實(shí)，芪藶強(qiáng)心膠囊在HF 的治療中具有一定功效，但芪藶強(qiáng)心膠囊治療HF 的相關(guān)作用機(jī)制目前國內(nèi)外研究仍較少。2019年10月起，我們采用芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合常規(guī)藥物治療HF 患者72 例，檢測治療前后患者血清N 端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、B 型鈉尿肽（BNP）及可溶性人基質(zhì)裂解素（sST2），以期探討芪藶強(qiáng)心膠囊對HF 患者心功能改善的作用機(jī)制?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 采用隨機(jī)、平行對照的試驗(yàn)方法，選擇武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院2019 年10 月—2020年10月間收治的HF患者146例，其中男89例、女57例。HF入標(biāo)準(zhǔn)參照2016年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會心血管疾病專業(yè)委員會聯(lián)合中國醫(yī)師協(xié)會中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)師分會心血管病學(xué)專家委員會發(fā)布的《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》［6］。中醫(yī)治療納入標(biāo)準(zhǔn)：用于輕、中度充血性HF 證屬陽氣虛乏，絡(luò)瘀水停者，癥見心慌氣短，動則加劇，夜間不能平臥，下肢浮腫，倦怠乏力，小便短少，口唇青紫，畏寒肢冷，咳吐稀白痰等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①3 個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性左心衰者；②3 個(gè)月內(nèi)行過經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)或冠狀動脈旁路移植或植入心臟起搏器者；③合并未控制的Ⅲ級高血壓［收縮壓≥180 mmHg 和，或舒張壓≥110 mmHg］，嚴(yán)重的心律失常者；④合并除冠狀動脈疾病外可引起胸痛的病變，如精神病、重度神經(jīng)官能癥、甲亢、膽心綜合征、胃及食管反流、主動脈夾層等；⑤合并肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者，其中血ALT、AST＞正常上限2倍者，血肌酐（Scr）＞1.5倍正常上限者；⑥對觀察藥物成分過敏或過敏體質(zhì)者；⑦近1個(gè)月內(nèi)參加其他藥物臨床試驗(yàn)者；⑧研究者認(rèn)為不宜參加本臨床試驗(yàn)者。本研究經(jīng)我院倫理委員會并批準(zhǔn)，入選患者均享有知情權(quán)并簽署知情同意書。

按照非劣效性檢驗(yàn)的設(shè)計(jì)方案，146 例患者分為觀察組72 例及對照組74 例。觀察組男35 例、女37例，年齡（63.0±4.8）歲，BMI（23.1±1.5）kg/m2；存在冠心病26例、高血壓16例，糖尿病5例；入院時(shí)血清ALT、AST 分別為（23.1±5.4）、（23.7±5.2）U/L，血Cr（50.2±7.9）μmol/L，BUN（4.60±0.97）mmol/L，左室（舒張）內(nèi)徑（LVDD）（49.1±2.0）mm，室間隔厚度（IVST）（7.8 ± 1.1）mm，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）46.3%±3.8%。對照組男37 例、女37 例，年齡（63.9±3.7）歲，BMI（23.6±1.6）kg/m2；存在冠心病24例、高血壓19例，糖尿病20例；入院時(shí)血清ALT、AST分別為（23.7±7.1）、（23.0±4.1）U/L，血Cr（51.6 ±8.6）μmol/L，BUN（4.51 ± 0.99）mmol/L，LVDD（49.9 ± 4.1）mm，IVST（7.2 ± 1.2）mm，LVEF 47.1%±2.7%。

1.2 芪藶強(qiáng)心膠囊服用方法 對照組入院后采用HF 基礎(chǔ)治療6 個(gè)月，觀察組在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上加用芪藶強(qiáng)心膠囊口服，每粒0.3 g，4 粒/次，3 次/日，3 個(gè)月為1 個(gè)療程，共治療2 個(gè)療程。若不到6 個(gè)月發(fā)生基本研究終點(diǎn)（急性左心衰）或其他心臟終點(diǎn)事件遂停藥。

1.3 治療前后兩組血清NT-proBNP、BNP及sST2檢測 分別于治療前、后采集兩組外周靜脈血，采用電化學(xué)發(fā)光免疫測定法測定NT-proBNP（基蛋生物科技股份有限公司），測量范圍在5～35 000 pg/mL，批內(nèi)變異系數(shù)＜6.5%，批間變異系數(shù)＜9.5%；采用化學(xué)發(fā)光免疫法測定BNP（上?；鄯f生物科技有限公司）濃度，測量范圍2.0～5 000 pg/mL，批內(nèi)變異系數(shù)＜6.5%，批間變異系數(shù)＜9.5%；采用ELISA 法檢測治療前后兩組sST2（上海仁捷生物科技有限公司）濃度，測量范圍0～50 ng/L，批間及批內(nèi)變異系數(shù)均＜10%。BNP采用常規(guī)方法檢測。

1.4 兩組一年內(nèi)MACCE 發(fā)生情況比較 患者定期進(jìn)行隨訪，觀察并記錄兩組治療1 年內(nèi)急性心衰、再次血運(yùn)重建、急性心梗、卒中等MACCE 發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料采用Shapiro-Wilktest檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier 方法分析兩組無MACCE發(fā)生情況。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組血清NT-proBNP、BNP、sST2 水平比較 治療前后兩組血清NT-proBNP、BNP、sST2水平比較見表1。

表1 治療前后兩組血清NT-proBNP、BNP、sST2水平比較（）

表1 治療前后兩組血清NT-proBNP、BNP、sST2水平比較（）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，＃P＜0.05。

2.2 兩組治療1 年MACCE 事件發(fā)生情況比較 治療1年，觀察組急性心衰2例、再次血運(yùn)重建3例、急性心梗0 例、卒中2 例，病死1 例，MACCE 發(fā)生率為11.1%；對照組急性心衰3例、再次血運(yùn)重建2例、急性心梗2 例、卒中1 例，病死1 例，MACCE 發(fā)生率為12.2%。兩組MACCE 發(fā)生率比較，P＞0.05。Kaplan—Meier 曲線結(jié)果顯示，治療后6 個(gè)月，兩組無MACCE發(fā)生情況間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

HF 是臨床上的常見病和多發(fā)病，它是高血壓、冠心病、擴(kuò)心病、瓣膜病等多種心血管疾病的終末期綜合征。心肌重構(gòu)是HF 發(fā)生發(fā)展的基本病理機(jī)制。心肌重構(gòu)的病理主要表現(xiàn)包括心肌細(xì)胞肥大和凋亡，以及胞外基質(zhì)纖維化。HF患者的早期診斷及治療對其遠(yuǎn)期預(yù)后起著至關(guān)重要的作用。目前國內(nèi)外的心衰診治指南均肯定了BNP、NT-proBNP 對HF診斷及預(yù)后判斷的價(jià)值［7］，且近年來sST2 作為新的心衰標(biāo)志物對HF 的診治價(jià)值評估越來越被重視［8］，與BNP、NT-proBNP相比sST2診斷HF的準(zhǔn)確性不受年齡、性別等其他因素影響等優(yōu)勢［9］。我們前期研究［10］證實(shí)，與對照組相比，HF 組患者血清sST2 水平明顯升高，隨著心功能指標(biāo)的恢復(fù)，HF 患者血清sST2 水平隨之亦增加。但三種心衰標(biāo)志物在獨(dú)立診斷HF 及對HF 患者死亡的預(yù)測方面仍然受到一定限制［11-12］，本研究采用三種標(biāo)志物聯(lián)合檢測，對HF患者的臨床診斷及預(yù)后價(jià)值進(jìn)行全面系統(tǒng)評估。三聯(lián)指標(biāo)不僅可以提高HF 診斷的全面性，而且為HF的臨床診斷、分級、預(yù)后提供更加客觀的依據(jù)。

芪藶強(qiáng)心膠囊由黃芪、附子、人參、丹參、葶藶子、澤瀉、紅花、玉竹、陳皮、桂枝、香加皮等l1 味中藥組成，具有益氣溫陽、活血通絡(luò)、利水消腫之功效，正中HF“氣陽虛乏、脈絡(luò)瘀阻、尿少水腫、絡(luò)息成積”之病機(jī)，能防止心室重塑，改善患者長期預(yù)后，標(biāo)本兼治。根據(jù)國內(nèi)外藥理學(xué)研究顯示，芪藶強(qiáng)心膠囊相較于其它HF 治療藥物具有自身獨(dú)特的優(yōu)勢，其可降低大鼠左室舒張期內(nèi)徑，增加LVEF 值，同時(shí)觀察心肌超微結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)與正常大鼠相比，HF大鼠心肌細(xì)胞排列紊亂，而芪藶強(qiáng)心膠囊組心肌細(xì)胞排列紊亂明顯改善，提示芪藶強(qiáng)心膠囊可以改善心功能，其機(jī)制與其逆轉(zhuǎn)HF 時(shí)的心肌重構(gòu)有關(guān)［13］。芪藶強(qiáng)心膠囊可調(diào)控心肌細(xì)胞中不飽和脂肪酸水平，減少游離脂肪酸釋放人血，改善脂質(zhì)代謝；改善精氨酸血管加壓素（AVP）系統(tǒng)和相關(guān)基因表達(dá)的異常，發(fā)揮利尿作用；亦能調(diào)節(jié)RASS 系統(tǒng)和細(xì)胞因子，其可降低血清血管緊張素Ⅱ水平，這一作用機(jī)制類似于血管緊張素Ⅱ抑制劑，改善心肌重構(gòu)［14］；可通過影響K+、Ca2+通道活性，調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞動作電位時(shí)程，能使Ca2+通道蛋白磷酸化，Ca2+釋放，增加鈣內(nèi)流，增強(qiáng)鈣調(diào)素-心肌收縮蛋白對鈣的敏感性，增強(qiáng)心臟收縮功能；能抑制Na+-K+-ATP 酶活性，降低其他能量消耗，抑制心肌細(xì)胞纖維化、凋亡過程及分化轉(zhuǎn)移等多途徑改善心室重構(gòu)［15］。

為探討芪藶強(qiáng)心膠囊對HF 患者NT-proBNP、BNP 及sST2 的影響，我們隨機(jī)選擇不同NYHA 心功能分級的HF 患者并對其進(jìn)行了對比與隨訪研究。治療前，觀察組與治療組兩組患者治療前血清NT-proBNP、BNP、sST2 水平差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療6 個(gè)月時(shí)，兩組患者血清NT-proBNP、BNP、sST2 水平均較治療前顯著降低；觀察組治療后NT-proBNP、BNP、sST2 降幅水平均大于對照組。兩組隨訪率和隨訪時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，中位隨訪6 個(gè)月MACCE 發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Kaplan-Meier方法分析顯示在觀察組與對照組中治療獲益無明顯差異，筆者推測可能與隨訪時(shí)間較短有關(guān)。綜上結(jié)果所示，我們可以得出HF 患者在HF 基礎(chǔ)治療上聯(lián)合使用芪藶強(qiáng)心膠囊治療，可改善HF 患者心功能指標(biāo)。

綜上所述，與基礎(chǔ)治療比較，采用芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合基礎(chǔ)治療的HF 患者血清NT-proBNP、BNP、sST2 水平降低更明顯。芪藶強(qiáng)心膠囊可能通過降低患者血清NT-proBNP、BNP、sST2 水平發(fā)揮HF 治療作用。本研究存在一定局限性，沒有深入研究芪藶強(qiáng)心膠囊對HF 患者心功能改善的具體作用機(jī)制，隨訪時(shí)間較短以，今后應(yīng)擴(kuò)大隨訪時(shí)間、擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。