桂金樂，劉志軍，周小林

池州市人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，安徽池州247000

慢性鼻—鼻息肉鼻竇炎（CRSwNP）是發(fā)生在鼻腔、鼻竇黏膜的慢性炎癥性病變，常伴有鼻息肉形成，以鼻塞、流涕、嗅覺下降、頭面部脹痛、記憶力下降等為主要臨床特征，嚴重影響患者的日常生活［1］。嗜酸性粒細胞（EOS）是一種來源于骨髓造血干細胞的白細胞，成熟后釋放入外周血循環(huán)中，于炎癥環(huán)境下可被激活，迅速遷移至炎性部位，殺傷細菌、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致組織損傷等［2］。CRSwNP患者鼻黏膜和息肉組織中存在EOS 大量浸潤，EOS 可能與鼻息肉的形成密切相關(guān)［3］。目前臨床CRSwNP 的治療以鼻內(nèi)窺鏡切除術(shù)后糖皮質(zhì)激素噴霧等藥物治療為主，短期內(nèi)可改善患者的鼻塞、流涕，但患者術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，且糖皮質(zhì)激素的長期應(yīng)用可導(dǎo)致患者出現(xiàn)激素抵抗。EOS 陽性的CRSwNP 患者在鼻內(nèi)窺鏡切除術(shù)治療后鼻息肉復(fù)發(fā)率明顯高于EOS 陰性者［4］。進一步研究［5］發(fā)現(xiàn)，鼻息肉復(fù)發(fā)的患者EOS組織浸潤更明顯。因此，尋找頑固性EOS 陽性CRSwNP 患者的有效治療方法擇已成為目前臨床醫(yī)師面臨的巨大挑戰(zhàn)。奧馬珠單抗是一種單克隆抗免疫球蛋白E（IgE）抗體，可通過與游離IgE 結(jié)合降低其水平，從而減少IgE 介導(dǎo)的炎癥遞質(zhì)，目前已經(jīng)用于哮喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹等過敏性疾病的治療中［6-7］。奧馬珠單抗是否可作為CRSwNP 的治療方法，目前相關(guān)臨床應(yīng)用報道較少。我們選擇了48例CRSwNP 患者，在實施鼻內(nèi)窺鏡下息肉切除術(shù)后給予奧馬珠單抗皮下注射治療，取得了較好效果?，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015 年4 月—2020 年7 月間我院收治的EOS 陽性的CRSwNP 患者96 例，均擬行鼻內(nèi)窺鏡下息肉切除術(shù)治療。納入標準：①符合CRSwNP 診斷標準［8］，鼻竇CT 或鼻內(nèi)窺鏡提示鼻息肉形成；②病程≥12 周；③鼻分泌物薄層涂片結(jié)果提示EOS 陽性；④外周血免疫球蛋白E（IgE）水平30～1500 KU/mL。排除標準：①變應(yīng)性鼻炎者；②合并其他部位嚴重感染、免疫性疾病，代謝性疾病者；③慢性鼻竇炎不伴鼻息肉形成者；④鼻分泌物EOS 陰性者；⑤對本研究所用藥物過敏者。剔除標準：＊治療依從性差者；②中途退出或轉(zhuǎn)院治療者；③隨訪失聯(lián)者。采用隨機數(shù)字表法將96例患者分為觀察組、對照組，每組各48 例。觀察組中男32 例、女16 例，年 齡19～73（46.38 ± 12.38）歲；病 程1～5 年（3.02 ± 1.16）年；合并哮喘6 例。對照組中男34例、女14 例，年齡19～73（46.50 ± 13.43）歲；病程1～6（3.16±1.14）年；合并哮喘7例。兩組年齡、性別比例、病程、合并哮喘比例等資料具有可比性。本研究已經(jīng)獲得我院倫理委員會的批準（2015ps031 5），納入患者家屬均知情同意簽署同意書。

1.2 鼻內(nèi)窺鏡下息肉切除術(shù)后奧馬珠單抗治療方法 兩組均行鼻內(nèi)窺鏡下息肉切除術(shù)，術(shù)前一周用無菌生理鹽水沖洗鼻腔，布地奈德鼻噴劑噴鼻（3次/d，持續(xù)1 周），術(shù)前3 d 開始口服抗生素（阿莫西林克拉維酸0.457 g/次，2 次/天），緩慢減量至術(shù)前停藥。術(shù)中患者采用氣管插管全身麻醉，取仰臥位保持頭后仰，用腎上腺素生理鹽水浸潤鼻腔收縮鼻腔黏膜，S 鼻內(nèi)鏡下顯露下鼻甲、中鼻甲、中鼻道及鼻腔外側(cè)壁，Meserklinger 術(shù)式切除鉤突、篩泡，開放前后組篩竇，擴大上頜竇竇口，遵循功能性手術(shù)原則，切除不可逆病變病變組織，保留正常及可逆性黏膜組織。術(shù)后用明膠海綿、止血紗布填塞鼻腔，預(yù)防性抗生素治療1～2 d，術(shù)后12～24 h取出紗布，用慶大霉素+地塞米松+生理鹽水沖洗鼻腔，布地奈德鼻噴劑噴鼻（2 次/天），術(shù)后1 周左右出院。出院后對照組用布地奈德鼻噴劑噴鼻治療3個月。觀察組出院后采用奧馬珠單抗0.075～0.6 g（根據(jù)基線IgE水平以及體質(zhì)量，參考說明書劑量換算表）皮下注射，2周/次，共治療3個月。

1.3 觀察指標及方法 兩組均定期門診隨訪，共隨訪6 個月。治療3 個月時根據(jù)療效標準［8］判定兩組療效。治愈為治療3 個月后臨床癥狀消失，鼻內(nèi)鏡檢查提示竇腔黏膜完全上皮化，無膿性分泌物；好轉(zhuǎn)為治療后臨床癥狀顯著改善，鼻內(nèi)鏡檢查提示竇腔黏膜部分上皮化，部分可見肉芽組織形成，有少量膿性分泌物；無效為治療后臨床癥狀無改善，鼻內(nèi)鏡檢查術(shù)腔粘連，甚至閉鎖形成息肉，大量膿性分泌物。以治愈+好轉(zhuǎn)為總有效，計算治療總有效率。治療總有效率=（治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②臨床癥狀：采用視覺模擬評分法對患者流涕、鼻塞、頭面部疼痛、嗅覺障礙等癥狀進行評價，每項0～10 分，分數(shù)越高說明患者臨床癥狀越重。③生活質(zhì)量：采用漢化版鼻腔鼻竇結(jié)局測試22條（SNOT-22）從生理問題、功能限制和心理問題3個維度共22個條目評價患者的生活質(zhì)量，每個條目0～5 分，分值越高說明患者的生活質(zhì)量越差［9］。④外周血炎性因子水平：治療前、后分別采集兩組外周靜脈血5 mL，分別注入干燥試管和抗凝試管，干燥試管標本待自然凝固后取上清液離心（4 ℃，3 000 r/min，離心半徑10 cm，離心15 min）取血清上機檢測，采用意大利全自動酶免分析儀BIOBASE2000 運用ELISA 法檢測血清C 反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6），試劑盒購自上海東方生物有限公司。免疫透射比濁法檢測血清IgE，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司?？鼓嚬軜吮境浞只靹蚝笾苯由蠙C檢測，采用Sysmex XT4000-i 全自動血細胞分析儀測算外周血EOS 計數(shù)。⑤鼻息肉復(fù)發(fā)和不良反應(yīng)發(fā)生情況觀察并記錄兩組治療期間惡心嘔吐、頭痛、注射部位疼痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況，隨訪并記錄鼻息肉復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較用配對或獨立樣本t檢驗；有效率、復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)率等計數(shù)資料以%表示，組間比較用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 治療后觀察組顯效29 例、有效16例、無效3例，治療總有效率93.75%；對照組分別為23、15、10 例及79.17%，兩組治療總有效率比較，P＜0.05。

2.2 治療前后兩組治臨床癥狀評分、SNOT-22評分比較 治療前后兩組流涕評分、鼻塞評分、頭面部疼痛評分、嗅覺障礙評分及SNOT-22評分比較見表1。

表1 治療前后兩組流涕評分、鼻塞評分、頭面部疼痛評分、嗅覺障礙評分及SNOT-22評分比較（分，）

表1 治療前后兩組流涕評分、鼻塞評分、頭面部疼痛評分、嗅覺障礙評分及SNOT-22評分比較（分，）

注：與對照組比較，＊P＜0.05。

2.3 治療前后兩組外周血EOS 計數(shù)及血清IgE、CRP、TNF-α、IL-6 水平比較 治療前后兩組外周血EOS 計數(shù)及血清IgE、CRP、TNF-α、IL-6 水平比較見表2。

表2 治療前后兩組外周血EOS計數(shù)及血清IgE、CRP、TNF-α、IL-6水平比較（）

表2 治療前后兩組外周血EOS計數(shù)及血清IgE、CRP、TNF-α、IL-6水平比較（）

注：與對照組比較，＊P＜0.05。

2.4 兩組不良反應(yīng)及鼻息肉復(fù)發(fā)情況比較 治療過程中，觀察組出現(xiàn)惡心嘔吐1例、頭痛1例，注射部分疼痛1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率6.25%，對照組分別為0、1、0 例及2.08%；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，P＞0.05。治療后6 個月，觀察組、對照組鼻息肉復(fù)發(fā)率分別為6.25%（3/48）、20.83%（10/48），P＜0.05。

3 討論

CRSwNP 主要病理表現(xiàn)為粘膜組織高IgE、EOS浸潤，EOS 與CRSwNP 的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，活化EOS 可釋放EOS 陽離子蛋白，直接損傷鼻粘膜基膜和上皮細胞，破壞毛細血管通透性，并增加鼻黏膜對過敏源敏感性。EOS 還可自身分泌白細胞介素-4、白細胞介素-13等促炎因子，放大和維持局部炎癥反應(yīng)，進一步趨勢EOS 向病變部位聚集和浸潤，促使上皮組織增生，介導(dǎo)成纖維細胞和基質(zhì)細胞生成，加重局部組織炎性病變［10］。EOS 計數(shù)較高的CRSwNP者具有更重的外周氣道阻塞癥狀［11］和術(shù)后復(fù)發(fā)率［12］。越來越多臨床研究證實頑固性CRSwNP 病例往往表現(xiàn)出高水平EOS浸潤，術(shù)后易復(fù)發(fā)，外周EOS增多可能是頑固型CRSwNP 病例的生物標記［13］。目前CRSwNP 的治療以糖皮質(zhì)激素、鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)、抗生素以及鼻腔灌洗綜合治療為主，但是單純鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)僅能解除息肉相關(guān)阻塞癥狀，無法抑制CRSwNP 的復(fù)發(fā)，長期應(yīng)用抗生素可導(dǎo)致機體菌群紊亂、耐藥以及耐藥菌感染，糖皮質(zhì)激素治療可引起激素抵抗以及并發(fā)哮喘癥狀。因此迫切需要尋求新的治療策略來改善頑固性CRS 伴息肉患者臨床結(jié)局。

奧馬珠單抗是抗IgE 靶向生物制劑，通過與血清中游離IgE 重鏈Cε 3 結(jié)構(gòu)域結(jié)合耗竭IgE，降低血清IgE 水平，進而阻斷IgE 與肥大細胞、EOS 表明的高親和力受體IgE-Fc 受體結(jié)合，抑制肥大細胞、EOS活性，避免和抑制炎性細胞的激活和釋放，降低炎性反應(yīng)［14］。奧馬珠單抗還可通過耗竭IgE 抗體降低細胞表面FcεRI受體數(shù)量，抑制細胞激活，阻止抗原呈遞細胞對T 細胞的呈遞作用，最終抑制過度免疫和炎癥反應(yīng)［14］?，F(xiàn)有報道顯示奧馬珠單抗在治療嚴重哮喘、慢性自發(fā)性蕁麻疹有顯著的療效［15］，奧馬珠單抗與IgE 抗體結(jié)合形成的免疫復(fù)合物不誘發(fā)免疫反應(yīng)，可被機體清出體外，從而清除過敏原，治療IgE介導(dǎo)的食物過敏［16］。隨著奧馬珠單抗在臨床應(yīng)用中的推廣，部分學(xué)者將奧馬珠單抗嘗試用于CRSwNP的治療。國外一項3 期臨床試驗［17］顯示奧馬珠單抗治療CRSwNP 可明顯改善患者臨床癥狀，且耐受性良好，安全性高。目前國內(nèi)奧馬珠單抗的應(yīng)用范圍較為局限，仍以治療哮喘為主。實際臨床上CRSwNP 與哮喘多同時存在，據(jù)統(tǒng)計慢性鼻竇炎患者中哮喘患病率為11.2%［18］，哮喘患者中CRSwNP患病率達24%［19］。CRSwNP 伴哮喘患者外周血嗜酸粒細胞的百分率與鼻息肉嗜酸粒細胞的浸潤程度呈正相關(guān)，鼻息肉嗜酸粒細胞的浸潤程度與呼出氣一氧化氮也呈正相關(guān)，提示CRSwNP 炎性亞型與哮喘黏膜炎性亞型有相關(guān)性［20］。因此本研究嘗試將奧馬珠單抗用于CRSwNP 的治療，結(jié)果表明觀察組治療有效率高于對照組，治療后臨床癥狀評分、SNOT-22評分低于對照組，說明鼻內(nèi)窺鏡下息肉切除術(shù)后奧馬珠單抗皮下注射治療可更有效改善患者臨床癥狀，提高療效和患者生活質(zhì)量。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗可降低CRSwNP 患者血清IgE、CRP、TNF-α、IL-6水平及EOS計數(shù)，而對照組治療后血清IgE 水平和外周血EOS 計數(shù)并未明顯變化，說明奧馬珠單抗可抑制EOS 活性及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)水平，對EOS陽性的CRSwNP治療有效。具體機制可能為：奧馬珠單抗與起肥大細胞、EOS和樹突狀細胞表面的IgE-Fc受體結(jié)合后形成穩(wěn)定的四聚體復(fù)合物消耗IgE［21］，下調(diào)肥大細胞，嗜堿性粒細胞以及抗原呈遞細胞上IgE-Fc表達，避免IgE和IgE-Fc交聯(lián)，限制肥大細胞、EOS 活化，進而抑制EOS 浸潤以及炎性細胞激活和釋放，降低炎癥因子水平。進一步隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組鼻息肉復(fù)發(fā)率低于對照組，說明奧馬珠單抗可有效降低鼻內(nèi)窺鏡息肉切除術(shù)后CRSwNP 的復(fù)發(fā)率，增加奧馬珠單抗治療可提高EOS 陽性CRSwNP 的長期療效，可能與與奧馬珠單抗有效抑制EOS 活性，降低EOS 介導(dǎo)的局部炎癥反應(yīng)有關(guān)。MANDEL 等［22］也發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗治療難治的慢性自發(fā)性蕁麻疹具有較低的復(fù)發(fā)率。從不良反應(yīng)來看，兩組不良反應(yīng)率無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，說明術(shù)后增加奧馬珠單抗并未增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險，用藥安全性相對可靠。奧馬珠單抗與其他抗IgE 單抗作用機制不同，奧馬珠單抗選擇性結(jié)合細胞表面或血清游離IgE，不與細胞表面FcεRI-IgE 或CD23-IgE 復(fù)合物結(jié)合，因此可預(yù)防肥大細胞和嗜堿性粒細胞激活后大量脫顆粒導(dǎo)致的過敏性休克和死亡。

綜上，鼻內(nèi)窺鏡下息肉切除術(shù)后奧馬珠單抗皮下注射治療可提高EOS 陽性CRSwNP 臨床療效，降低復(fù)發(fā)，效果優(yōu)于單純手術(shù)和藥物治療。奧馬珠單抗可能通過拮抗IgE，抑制EOS 活性，降低炎性反應(yīng)，抑制CRSwNP 復(fù)發(fā)，達到較為滿意的中短期臨床效果。本研究首次將奧馬珠單抗應(yīng)用于CRSwNP 的治療并證實其有效性是本研究創(chuàng)新之處，不足之處在于樣本例數(shù)有限，隨訪時間過短，其療效尚待后期擴大樣本例數(shù)和延長隨訪加以證實。