李 旭，馬曉春

中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學科，沈陽 110001

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)是由新型冠狀病毒(severe acute respira-tory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染導(dǎo)致的急性呼吸系統(tǒng)疾病，自2019年12月首次報道以來，已在全世界暴發(fā)流行，危害嚴重[1]。應(yīng)對COVID-19對人類來說是新的挑戰(zhàn)，有諸多難題亟需解決，其中對于重癥COVID-19是否可診斷為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)存在巨大爭議。本文通過文獻復(fù)習，并結(jié)合筆者管理重癥COVID-19患者的實踐經(jīng)驗，提出個人觀點，以供臨床參考。

1 新型冠狀病毒肺炎具有獨特的臨床特點

COVID-19與其他病毒導(dǎo)致的急性肺部疾病相比，臨床特點具有明顯不同之處。

1.1 “沉默性”低氧血癥

COVID-19早期主要累及呼吸系統(tǒng)，患者發(fā)生嚴重的低氧血癥，但并無明顯的低氧相關(guān)臨床表現(xiàn)?；颊呱裰厩逦?，較少有呼吸困難的主訴；呼吸頻率無明顯增快，心率、血壓等血流動力學指標穩(wěn)定；無組織器官缺氧導(dǎo)致的血乳酸增高和器官功能障礙發(fā)生，因此常被稱為“沉默性”低氧血癥或“快樂性”低氧血癥[2]。此類患者低氧血癥“沉默”的原因，已有相關(guān)研究進行探討[3]，包括：(1)患者多為老年人，對低氧反應(yīng)差；(2)患者早期低氧為主，二氧化碳升高不明顯，呼吸中樞對低氧的反應(yīng)不如二氧化碳增高敏感；(3)低氧時脈搏血氧飽和度測量存在誤差，并不一定反映真實水平；(4)患者存在發(fā)熱時，氧離曲線右移，相同的氧分壓下，發(fā)熱患者測得的血氧飽和度偏低；(5)凝血活化，肺血管血栓形成，使低氧對肺血管壁J-受體(J-受體受到刺激可導(dǎo)致呼吸困難)的刺激減少等。

低氧血癥可由通氣障礙或灌注障礙引起，但其臨床特點具有明顯差異。當以肺泡為主要損傷時(如肺炎)，會導(dǎo)致肺順應(yīng)性下降，早期發(fā)生低氧血癥，并很快出現(xiàn)呼吸困難，基本與低氧血癥程度相符。然而，在灌注下降時，由于肺組織具有很大的灌注儲備，且通過通氣代償和右心代償減輕了通氣/血流比例(Va/Q)失調(diào)，低氧血癥發(fā)生較晚。此外，與通氣障礙不同的是，灌注下降導(dǎo)致的低氧血癥早期肺實質(zhì)損傷小，肺順應(yīng)性正常，因此可能是“沉默的”，然而隨著病情進展，灌注儲備逐漸減少，對應(yīng)激和活動的耐受性下降，開始出現(xiàn)呼吸困難，此時氧耗的微小變化即可能導(dǎo)致全身血氧飽和度發(fā)生明顯變化。隨著右心失代償加重心肺功能障礙，最終迅速發(fā)展為多器官功能障礙。筆者認為，COVID-19之所以表現(xiàn)為“沉默”，其機制以肺血管血栓形成導(dǎo)致的灌注減少為主，而非常見的肺實變，同時早期以肺部受累為主，較少有其他器官功能障礙發(fā)生，組織耗氧少，對呼吸系統(tǒng)攝氧需求低，因此無呼吸困難等臨床表現(xiàn)，然而當活動等耗氧增加時，呼吸系統(tǒng)無法相應(yīng)地增加攝氧，即表現(xiàn)為呼吸困難，呼吸頻率加快甚至需要機械通氣。這正符合了COVID-19的臨床過程，此類患者雖然表現(xiàn)為“沉默性”低氧血癥，但活動耐力明顯降低，輕微活動即表現(xiàn)出低氧相關(guān)的臨床癥狀[4]，而病理結(jié)果也證實肺血管血栓形成為主要表現(xiàn)[5]，因此，病理生理、臨床、病理三者是一致的。

正是COVID-19的“沉默”特性，產(chǎn)生了困擾臨床醫(yī)生的問題：對于此類患者耐受低氧的情況下，可以繼續(xù)保持患者自主呼吸嗎？有創(chuàng)機械通氣的時機是什么？實際上，雖然此類患者耐受低氧，但呼吸驅(qū)動明顯增強，用力吸氣導(dǎo)致胸腔內(nèi)負壓增加，呼吸做功增多，繼而發(fā)生自主呼吸相關(guān)肺損傷；且患者活動耐力差，一旦耗氧增加而自主呼吸不能滿足機體需求時，即使給予有創(chuàng)機械通氣也收效甚微。因此，對于此類患者，主張早期經(jīng)口氣管插管進行機械通氣，以提高氧供。

1.2 高碳酸血癥

重癥COVID-19患者早期即可發(fā)生嚴重二氧化碳潴留，即使有創(chuàng)機械通氣也難以糾正?；颊呤欠翊嬖诤粑滥┒颂狄鹤枞孕柽M一步確認，但早期多數(shù)患者肺順應(yīng)性相對正常，并有足夠的每分通氣量[6-7]。高碳酸血癥的最常見原因是低通氣，這顯然并不能用來解釋COVID-19患者。目前大量文獻報道，COVID-19患者存在明顯凝血活化，尤其是肺凝血活化，肺血管內(nèi)血栓形成使肺灌注降低，進而導(dǎo)致死腔通氣，肺泡有效通氣量減少[5]，因此COVID-19高碳酸血癥很可能與Va/Q失調(diào)有關(guān)，難以通過調(diào)節(jié)呼吸機參數(shù)糾正。COVID-19患者肺凝血活化發(fā)生早，也可能是部分重癥患者早期即發(fā)生二氧化碳潴留的原因。

1.3 肺凝血高度活化

COVID-19患者凝血高度活化，主要發(fā)生在肺部，肺血管、肺間質(zhì)和肺泡內(nèi)均可見到血栓形成[5]。早期較少合并彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)，后期及死亡病例多見，可能與后期合并細菌感染導(dǎo)致Sepsis，進而全身凝血活化有關(guān)，故DIC的發(fā)生并不能單純用COVID-19解釋。正常情況下，低氧刺激肺血管收縮，然而COVID-19患者內(nèi)皮細胞損傷，低氧對肺血管壁J-受體的刺激減少，進而血管對低氧刺激的收縮反應(yīng)減弱，同時由于肺血栓形成，導(dǎo)致Va/Q失調(diào)，進一步加重了低氧。

內(nèi)皮細胞除可促進氣體交換和發(fā)揮關(guān)鍵的屏障功能外，還能調(diào)節(jié)中性粒細胞滾動、維持出/凝血平衡和調(diào)節(jié)血管張力。肺微血管內(nèi)皮細胞的獨特之處在于，其可過濾整個體循環(huán)的血液，直接接觸各種有害刺激，如血源性病原體、毒素和內(nèi)源性炎癥介質(zhì)。大多數(shù)呼吸道病毒并不直接感染內(nèi)皮細胞，這些病原體誘發(fā)的炎癥反應(yīng)可間接造成血管內(nèi)皮損傷。然而，由于內(nèi)皮細胞大量表達血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2受體[8]，SARS-CoV-2與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2受體結(jié)合后直接損傷肺血管內(nèi)皮細胞，可導(dǎo)致彌散障礙、屏障功能受損以及凝血活化。Varga等[9]報道，COVID-19患者內(nèi)皮細胞感染SARS-CoV-2病毒后發(fā)生內(nèi)皮炎，證實內(nèi)皮細胞遭受了直接和間接損傷雙重打擊，促進血栓形成。以上可能是COVID-19患者凝血活化主要發(fā)生在肺部的原因之一。

2 新型冠狀病毒肺炎本質(zhì)上是血管病變

目前ARDS診斷仍依據(jù)柏林標準[10]。ARDS具有顯著的異質(zhì)性，不僅病因多樣，而且嚴重程度、影像學表現(xiàn)和氣體交換障礙程度也不同?？傮w來說，根據(jù)柏林標準定義的“經(jīng)典”ARDS，特點是彌漫性肺泡損傷(diffuse alveolar damage，DAD)、高通透性肺水腫、肺不均一實變導(dǎo)致肺體積減小(嬰兒肺)以及肺順應(yīng)性下降[11]。臨床上，某些情況如急性嗜酸性粒細胞性肺炎或彌漫性肺泡出血等也符合ARDS柏林標準，然而其病理生理過程卻完全不同，因此被稱為“與ARDS表現(xiàn)相似的疾病”，需要鑒別[12-13]。此外，彌漫性肺微血管血栓形成等可發(fā)生“ARDS樣”臨床表現(xiàn)：低氧血癥、影像學表現(xiàn)為雙肺浸潤影，因此可能被誤診為ARDS。之所以存在諸多類似情況，一方面由于ARDS本身是多種病因?qū)е碌呐R床綜合征，因此具有異質(zhì)性；另一方面與柏林標準缺少診斷ARDS的特異性指標有關(guān)，如肺體積減小、肺順應(yīng)性降低等。

根據(jù)ARDS柏林標準，重型及危重型COVID-19患者符合ARDS的診斷，目前病理結(jié)果顯示COVID-19患者也發(fā)生DAD、肺血栓形成、淋巴細胞浸潤等，似乎可以診斷ARDS，然而其與其他原因?qū)е碌腁RDS存在諸多不同之處：(1)發(fā)病時間：按照柏林標準，ARDS在1周內(nèi)起病，然而，COVID-19相關(guān)ARDS大多發(fā)生在有癥狀后1～2周[14-15]。雖然發(fā)病時間有一定區(qū)別，但COVID-19也是一種急性疾病，進展迅速，這一點符合ARDS的發(fā)病特點；(2)肺順應(yīng)性相對正常：COVID-19相關(guān)ARDS患者低氧嚴重，甚至氧合指數(shù)小于100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，但肺的順應(yīng)性仍然相對較好，這里所謂的“相對”較好，是指與低氧和ARDS的嚴重程度不符，并非達到正常值[5-6]；(3)高碳酸血癥明顯：COVID-19相關(guān)ARDS患者二氧化碳潴留發(fā)生早，高碳酸血癥嚴重，且難以通過調(diào)整呼吸機參數(shù)糾正，但此類患者肺實變并不嚴重，肺順應(yīng)性及分鐘通氣量相對正常，肺血栓形成→肺血流減少→死腔通氣增加→肺泡有效通氣量下降→Va/Q失調(diào)是發(fā)生高碳酸血癥的主要原因；(4)肺CT表現(xiàn)：COVID-19相關(guān)ARDS患者肺CT通常表現(xiàn)為磨玻璃影，以間質(zhì)水腫為主，而非肺泡水腫，肺實變并不嚴重；(5)肺凝血活化明顯：COVID-19相關(guān)ARDS患者凝血高度活化，主要發(fā)生在肺部，且早期發(fā)生。

各項尸檢結(jié)果均可見COVID-19患者彌漫性肺微血栓形成，而DAD并非普遍存在[16]，提示肺泡損傷較輕，肺血管內(nèi)皮細胞損傷較重，而DAD很可能是晚期病變結(jié)果，并非早期特征性指標。COVID-19患者CT表現(xiàn)為外周分布的磨玻璃影，經(jīng)灌注成像提示，這些影像學變化其實是由于灌注缺損所導(dǎo)致，與“血管分布”一致，通常呈“楔形”[17]，而并非直接由感染損傷導(dǎo)致的滲出，這也進一步證實COVID-19主要是血管損傷，血栓形成、灌注減少可能是COVID-19患者早期呼吸衰竭的主要機制。因此有人提出，與其說COVID-19相關(guān)ARDS是“不典型”ARDS，不如說是“急性血管窘迫綜合征”更貼切[18]，這也足以說明肺血管病變在COVID-19相關(guān)ARDS中的重要作用。

3 新型冠狀病毒肺炎相關(guān)呼吸窘迫綜合征表型

雖然導(dǎo)致COVID-19相關(guān)ARDS的病因相同，然而患者臨床表現(xiàn)卻存在明顯異質(zhì)性，至今已有多項報道進行分型。

3.1 根據(jù)肺順應(yīng)性分型

Gattinoni等[19]將COVID-19相關(guān)ARDS分為2種表型：(1)L型：大部分COVID-19患者早期表現(xiàn)為L型。肺彈性阻力低、含氣量高、重量小、可復(fù)張性差，呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性>50 mL/cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)。由于肺通氣量足夠，發(fā)生嚴重缺氧的主要原因可能是肺血管對缺氧導(dǎo)致的血管收縮反應(yīng)性下降和肺血流調(diào)節(jié)障礙，進而導(dǎo)致肺Va/Q下降。肺CT提示L型患者無明顯的可復(fù)張區(qū)域，右向左分流約為50%，因此提高呼氣末正壓(positive end expiratory pressure，PEEP)和俯臥位通氣并不能通過復(fù)張塌陷的肺泡來改善氧合，但可使肺血流重新分布，改善Va/Q。治療方面，L型患者應(yīng)采用低水平PEEP，潮氣量不必限定為6 mL/kg以內(nèi)，7～8 mL/kg潮氣量會減輕呼吸困難，避免低通氣造成再吸收性肺不張和二氧化碳潴留。(2)H型：肺彈性阻力高、水腫明顯、重量大、可復(fù)張性好，呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性<40 mL/cm H2O。H型與“經(jīng)典”重度ARDS相似，因此治療方案也相似，包括小潮氣量通氣、俯臥位通氣、相對高水平PEEP。大部分COVID-19患者早期表現(xiàn)為L型，目前仍不確定H型是L型逐漸進展導(dǎo)致，還是其他因素如病毒直接損傷或其他原因?qū)е隆Ｈ绨创朔中?，則一般所認為的COVID-19相關(guān)ARDS與“經(jīng)典”ARDS不同，主要是L型患者的不同。

Zhao等[20]報道，部分COVID-19患者肺順應(yīng)性差，可復(fù)張性也差，不屬于上述兩種分型。其實，COVID-19相關(guān)ARDS患者處在不同時期，可表現(xiàn)為不同類型，且隨著病情進展，也可轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌愋停缭缙诒憩F(xiàn)為L型的患者，病情加重可發(fā)展為H型，而進一步進展則纖維化形成，即肺順應(yīng)性差，可復(fù)張性也差。因此，此種分型是否合適，仍有待進一步探討。結(jié)合患者病情和呼吸力學指標變化，可有助于判斷。

3.2 根據(jù)CT表現(xiàn)分型

COVID-19患者病情變化快，根據(jù)CT分型是最好的方式。此類患者CT主要表現(xiàn)為雙肺浸潤影，呈磨玻璃樣改變，以外周分布為主。Robba等[21]根據(jù) COVID-19患者肺CT表現(xiàn)將其分成3種類型：(1)Ⅰ型：多發(fā)性、局灶性、可能和相對過度灌注有關(guān)的磨玻璃影，主要分布于胸膜下區(qū)域；(2)Ⅱ型：分布不均的肺不張和支氣管旁分布的斑片影；(3)Ⅲ型：分布不均的ARDS樣改變。分型不同決定治療方案和呼吸機參數(shù)設(shè)置不同。Ⅰ型患者肺順應(yīng)性相對正常甚至增高，存在嚴重低氧，可應(yīng)用低至中等水平PEEP使肺血流重新分布，減少分流。如果低氧仍不能糾正，可考慮吸入一氧化氮。Ⅱ型患者肺不張為主，應(yīng)用中至高水平PEEP和/或俯臥位通氣可使未充氣的肺復(fù)張，如果低氧仍不能糾正，考慮肺復(fù)張和俯臥位通氣。Ⅲ型患者肺順應(yīng)性差，按照“經(jīng)典”ARDS治療方案，如果低氧仍不能糾正，可考慮采用激素治療或體外膜肺氧合。臨床中，COVID-19患者無法隨時進行CT檢查，且病情逐漸變化，按照此種分型進行相應(yīng)治療是否合適，仍需進一步探討。

3.3 根據(jù)血管表現(xiàn)分型

COVID-19相關(guān)ARDS患者存在內(nèi)皮細胞功能障礙，此外，與流感相關(guān)ARDS相比，COVID-19相關(guān)ARDS中可觀察到內(nèi)皮細胞異常死亡和血管生成異常[22]。受到病毒直接攻擊的肺血管，其補體活化和腎素-血管緊張素系統(tǒng)失調(diào)尤為明顯，也可能是卒中、心肌缺血、腸系膜缺血和肢體缺血的主要原因。多項證據(jù)表明，血管損傷、與血管病變相關(guān)的情況(如糖尿病)是促進COVID-19相關(guān)ARDS發(fā)生的危險因素，因此有人提出COVID-19相關(guān)ARDS是以血管功能異常為主要表現(xiàn)的特定的內(nèi)表型[23]，但目前相關(guān)研究證據(jù)尚不充分，仍需對其內(nèi)皮細胞功能障礙的分子機制進行深入研究，以尋找更明確的證據(jù)。

4 小結(jié)與展望

隨著精準醫(yī)療的發(fā)展，個體化治療或許是更合適的選擇。我們面臨的長期目標應(yīng)是界定COVID-19相關(guān)ARDS的表型，進而細分為不同組別，以制定相應(yīng)的治療方案。然而，對于COVID-19相關(guān)ARDS的認識仍處于早期階段，對其病理生理特點、臨床過程、生物標志物、呼吸力學等仍有許多不明之處，且目前表型界定依據(jù)的樣本量均較小，至今尚無大樣本隨機對照臨床研究證據(jù)，而依據(jù)觀察性研究進行分型則可能存在較大偏倚。全面了解疾病病理生理過程，收集足夠的樣本量是分型的基礎(chǔ)，過早界定表型有可能誤導(dǎo)機械通氣策略。

與其他病因?qū)е碌腁RDS所具有的共性特點相比，COVID-19相關(guān)ARDS存在更多的特殊性，COVID-19患者原位肺血栓形成常見、發(fā)生早，這與大家普遍認知的ARDS的特征性病理表現(xiàn)差距較大。雖然目前臨床研究和尸檢結(jié)果提高了人們對COVID-19的認識，然而其病理生理機制、臨床表現(xiàn)、評估、治療等仍存在很多爭議，期待大樣本研究結(jié)果帶來更多證據(jù)。

作者貢獻：李旭負責撰寫文章初稿；馬曉春負責選題設(shè)計和文章審校。

利益沖突：無