閔圣煒，張明勇

(武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院骨科，湖北 武漢430064)

髖關(guān)節(jié)置換術(shù)是治療髖關(guān)節(jié)終末期疾病的有效手段，但也是失血量較多的手術(shù)之一[1-2]。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)操作導(dǎo)致的失血量明顯減少，術(shù)中失血與術(shù)后引流量得到極大改善，但術(shù)后貧血的情況卻無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。所以，圍術(shù)期未見(jiàn)的血液損失，即隱性失血，應(yīng)當(dāng)引起重視。相關(guān)研究報(bào)道，隱性失血占全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)總失血量的60%[3]。氨甲環(huán)酸(tranexamic acid，TXA)因其確切的止血效果被廣泛應(yīng)用于臨床，其對(duì)于減少隱性失血效果顯著，具有良好的應(yīng)用前景。本文就TXA減少髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期隱性失血的研究進(jìn)行綜述，以期為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 隱性失血

Sehat等[4]最早提出隱性失血，其認(rèn)為在圍術(shù)期存在部分“不可見(jiàn)”且無(wú)法直接計(jì)量的失血，可通過(guò)Nadler[5]和Gross[6]方程式計(jì)算。一項(xiàng)調(diào)查顯示，老年患者關(guān)節(jié)置換術(shù)總失血量為1 836 mL，其中隱性失血量約890 mL[7]。隱性失血的發(fā)生機(jī)制尚未完全清楚，目前多數(shù)研究都傾向于組織間隙滲出學(xué)說(shuō)、溶血學(xué)說(shuō)及脂肪栓塞學(xué)說(shuō)等：①組織間隙滲出學(xué)說(shuō)，1981年，Erskine等[8]使用標(biāo)記的紅細(xì)胞將無(wú)法解釋的血液損失歸因于組織腔內(nèi)滲血；隨后，McManus等[9]通過(guò)同位素標(biāo)記證實(shí)了這一學(xué)說(shuō)。②溶血學(xué)說(shuō)，Pattison等[10]將隱性失血?dú)w因于溶血，但是未闡述具體的病理機(jī)制；Faris等[11]通過(guò)回輸1.3 L自體血，血紅蛋白能提高50 g/L，證實(shí)了溶血的發(fā)生，降低了自體血回輸?shù)睦寐?。③脂肪栓塞學(xué)說(shuō)，Bao等[12]認(rèn)為游離脂肪酸既可誘導(dǎo)過(guò)氧化損傷，導(dǎo)致紅細(xì)胞滲透脆性增加引起溶血，又能刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生大量的活性氧簇，從而增加隱性失血。

De Jonge等[13]發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷所致纖溶亢進(jìn)是隱性出血的關(guān)鍵。Blanié等[14]通過(guò)D-二聚體的增加證明纖維蛋白溶解在術(shù)后6 h達(dá)到峰值，并在術(shù)后約18 h保持不變，而在術(shù)后(16±2)h使用TXA可以減少纖維蛋白溶解。在這段時(shí)間內(nèi)，如何使用TXA逐漸成為研究重點(diǎn)。

2 TXA藥理及藥代動(dòng)力學(xué)

TXA的藥理機(jī)制：TXA(反式-4-氨基甲基環(huán)己烷-1-羧酸)的分子式是C8H15NO2，是一種賴氨酸類似物，可阻斷纖溶酶原的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制纖溶酶原的活化和纖維蛋白與纖溶酶原的結(jié)合。纖維蛋白溶解受損，血凝塊分解受到抑制，則出血減少[15]。

TXA的藥代動(dòng)力學(xué)：如按體質(zhì)量靜脈注射TXA 10 mg/kg，則血清中抗纖溶活力可維持7～8 h，組織內(nèi)可維持17 h，半衰期約為3.1 h，90%的TXA于24 h內(nèi)經(jīng)腎排出[16]。

3 TXA在髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期的應(yīng)用

3.1 時(shí)間頻次

《中國(guó)髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期抗纖溶藥序貫抗凝血藥應(yīng)用方案的專家共識(shí)》[17]推薦術(shù)前5～10 min靜脈滴注TXA，根據(jù)引流量，術(shù)后3 h重復(fù)使用。TXA迅速分散到組織內(nèi)并維持一定濃度，通過(guò)減少組織滲血從而減少隱性失血。傅崢等[16]指出使用TXA后隱性紅細(xì)胞丟失量平均減少118.6 mL，TXA使用時(shí)間不同對(duì)失血效果的影響也不相同，與術(shù)中使用相比，術(shù)前1 h使用顯性失血無(wú)明顯減少,但是隱性失血平均減少66.2 mL，因此術(shù)前1 h使用TXA在減少隱性失血方面更有優(yōu)勢(shì)。Irwin等[18]發(fā)現(xiàn)口服TXA大約2 h后達(dá)到治療閾值，而靜脈滴注TXA在給藥后立即達(dá)到治療閾值。因此，建議口服TXA的給藥時(shí)間為術(shù)后4 h、10 h和16 h，而靜脈滴注TXA的給藥時(shí)間為術(shù)后6 h，12 h和18 h。Rajesparan等[19]還發(fā)現(xiàn)術(shù)后2 h是抑制早期纖溶亢進(jìn)的黃金時(shí)間。依據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)原理，多次給藥既能在術(shù)前預(yù)防纖溶系統(tǒng)過(guò)度激活，也能使TXA維持濃度，同時(shí)又不影響纖溶系統(tǒng)與凝血系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡，從而有效減少圍術(shù)期隱性失血。

3.2 給藥方式

3.2.1 靜脈使用TXA 靜脈滴注是TXA最主要的給藥方式，其能使TXA藥物分子分散，快速進(jìn)入組織間隙，減少顯性及隱性失血的抗纖溶作用，從而有效減少全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期隱性失血量、總失血量，降低術(shù)后輸血率。傅崢等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組與氨甲環(huán)酸組顯性紅細(xì)胞丟失量分別為95.43 mL和48.84 mL(P<0.05)；隱性紅細(xì)胞丟失量分別為(322.37±57.69)mL和(169.89±58.50)mL(P<0.05)。Alvarez等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組與氨甲環(huán)酸組的隱性失血量分別為988 mL(SD 736)和730 mL(SD 377)，2組比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，證實(shí)TXA能明顯減少單側(cè)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的顯性及隱性失血。姚歡等[21]發(fā)現(xiàn)多次重復(fù)使用TXA對(duì)于減少圍術(shù)期隱性失血及血紅蛋白丟失效果更佳，以術(shù)后3 h、6 h多次給藥最為明顯。多次靜脈滴注TXA可局部保持有效的血藥濃度，在減少髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期隱性失血方面效果顯著。

3.2.2 局部使用TXA 趙良軍等[22]將單側(cè)首次采用全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)治療的82例患者按照是否局部注射聯(lián)合髖關(guān)節(jié)腔內(nèi)灌注TXA分成2組，試驗(yàn)組(使用TXA)和對(duì)照組隱性失血量分別為(476.3±54.8)mL和(683.5±75.9)mL(P<0.05)，試驗(yàn)組隱性失血量顯著較少。倪志強(qiáng)[23]通過(guò)引流管將TXA灌注關(guān)節(jié)腔后夾閉2 h，證實(shí)局部使用TXA可減少術(shù)后隱性出血量、引流量以及總失血量。Gómez Barbero等[24]同樣通過(guò)關(guān)節(jié)腔灌注夾閉的給藥方式證實(shí)TXA局部給藥與靜脈滴注的效果基本相同，2種方式對(duì)于圍術(shù)期隱性失血的控制效果明顯。關(guān)節(jié)囊周?chē)⑸淇墒顾幬餄舛妊杆龠_(dá)到較高水平，并且延緩了藥物的代謝，使局部有效血藥濃度維持時(shí)間更長(zhǎng)，但這也會(huì)略延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間，增加假體周?chē)腥镜娘L(fēng)險(xiǎn)。而關(guān)節(jié)腔內(nèi)灌洗相當(dāng)于表面浸潤(rùn)，僅單一滑膜組織吸收藥物，所以藥物起效時(shí)間會(huì)延長(zhǎng)。另外灌注的液體量較多，關(guān)節(jié)腔內(nèi)壓力增大，可減小出血量[25]。關(guān)節(jié)腔灌注和關(guān)節(jié)囊周?chē)⑸涠寄苡行p少術(shù)后引流量及隱性失血量，但是這2種方式的優(yōu)劣還有待進(jìn)一步研究。

3.2.3 口服TXA 一項(xiàng)含3 000例患者的大樣本研究表明，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中口服TXA(25 mg/kg)的患者較靜脈滴注TXA(15 mg/kg)術(shù)后的輸血率低，但并發(fā)癥無(wú)明顯差異[17]。Lee等[26]估計(jì)TXA生物利用度約34%，該研究對(duì)108例患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)原理，試驗(yàn)組于術(shù)前2 h和術(shù)后6 h、12 h分別口服TXA 1 mg，對(duì)照組與試驗(yàn)組隱性失血量分別為(354±486)mL和(149±365)mL(P<0.05),試驗(yàn)組平均隱性失血量減少了210 mL，證實(shí)口服TXA也是一種有效的給藥途徑。楊秀麗等[27]的研究同樣證實(shí)了這一觀點(diǎn)。但是目前口服TXA在臨床很少見(jiàn)，關(guān)于其隨機(jī)對(duì)照研究也較少，口服TXA的最佳時(shí)間點(diǎn)及給藥最佳劑量亦尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其安全性還有待進(jìn)一步研究。

3.2.4 聯(lián)合給藥使用TXA 術(shù)前靜脈滴注TXA可預(yù)防性增加術(shù)中抗纖維蛋白溶酶作用，快速分散藥物分子，并長(zhǎng)時(shí)間維持在一定濃度，從而抑制術(shù)中創(chuàng)傷所致纖溶；術(shù)中局部使用TXA可迅速提升其在組織內(nèi)的分布濃度，在手術(shù)創(chuàng)傷區(qū)域最大程度發(fā)揮抗纖溶作用，且不會(huì)增加血液內(nèi)濃度，發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)更低。靜脈滴注聯(lián)合局部使用TXA可有效減少患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后隱性失血量及總失血量，使血紅蛋白維持在較高水平，且安全性較高。郝申申等[28]回顧性分析聯(lián)合給藥與單獨(dú)局部給藥使用TXA患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，2組手術(shù)時(shí)間、術(shù)前Hb、術(shù)前Hct、術(shù)后引流量、顯性失血量等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；聯(lián)合組術(shù)中失血量、隱性失血量均顯著少于單獨(dú)局部給藥組[(278.57±40.21)mLvs.(304.85±52.62)mL、(632.67±64.72) mLvs.(687.09±70.16) mL,P<0.05)]。Palija等[29]將200例患者隨機(jī)分成安慰組、靜脈組、局部組、靜脈聯(lián)合局部組、靜脈聯(lián)合局部多次重復(fù)給藥組，全面分析不同給藥途徑以及不同劑量TXA的效果，其中靜脈聯(lián)合局部組的隱性失血量較靜脈組及局部組低，術(shù)后3 h靜脈聯(lián)合局部多次重復(fù)給藥組的隱性失血量最少。岳辰等[30]采用回顧性病例對(duì)照研究比較術(shù)前靜脈滴注TXA、術(shù)中局部應(yīng)用TXA以及聯(lián)合2種方式的效果，而Gulabi等[31]前瞻性隨機(jī)對(duì)比57例患者靜脈聯(lián)合局部使用TXA與單獨(dú)靜脈使用TXA的效果，結(jié)果均顯示，聯(lián)合使用在減少隱性失血量、術(shù)后引流量、總失血量及降低輸血率方面有明顯優(yōu)勢(shì)，同時(shí)深靜脈血栓及肺栓塞的發(fā)生率并未增高。

3.3 給藥劑量

《中國(guó)藥典》建議靜脈滴注TXA成人每次0.25～0.5 g，必要時(shí)可增加至每次1～2 g，分l～2次給藥，結(jié)合實(shí)際適當(dāng)增減藥量?！吨袊?guó)髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期抗纖溶藥序貫抗凝血藥應(yīng)用方案的專家共識(shí)》[17]推薦TXA使用劑量為15～20 mg/kg，或1.0 g靜脈滴注，可根據(jù)術(shù)后引流量重復(fù)給藥。Lei等[32]的研究結(jié)果證實(shí)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)前給予TXA 15 mg/kg或20 mg/kg對(duì)于減少隱性失血量和術(shù)后異體輸血量更為有效，而更高劑量的TXA并不能增加其止血效果。TXA局部用藥推薦劑量為2.0～3.0 g[17]。郝申申等[33]通過(guò)對(duì)縫皮后經(jīng)引流管逆行注入不同劑量TXA局部作用進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，局部使用2.0 g TXA在減少全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后引流量以及隱性失血量方面優(yōu)于1.0 g，而與3.0 g效果相似。但是2018 AHKS/AAOS/ASRA/AKS/AHS臨床實(shí)踐指南指出，就目前TXA的給藥劑量而言(靜脈滴注給藥范圍單次10 mg/kg至3次15 mg/kg，局部給藥范圍1.0～3.0 g)，并未發(fā)現(xiàn)TXA的給藥劑量對(duì)于初次髖、膝關(guān)節(jié)置換圍術(shù)期的總失血量及輸血需求有顯著影響,使用時(shí)間為傷口切開(kāi)前或者使用止血帶前,可以明顯降低輸血風(fēng)險(xiǎn)，但是對(duì)于減少失血量的結(jié)果不一致，可能存在獲益情況，故作為中度推薦[34]。

3.4 TXA在髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期應(yīng)用的安全性

目前TXA已廣泛應(yīng)用于臨床，但關(guān)于TXA的安全性仍存在爭(zhēng)議。TXA是一類抗纖溶藥物，在抑制纖溶亢進(jìn)的同時(shí)會(huì)影響人體內(nèi)凝血系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡，因此TXA是否會(huì)增加深靜脈血栓形成及肺栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)需要研究證實(shí)。葉家煉等[35]的研究發(fā)現(xiàn)，TXA對(duì)患者凝血系統(tǒng)中纖維蛋白及血小板功能有一定影響，但對(duì)于凝血因子功能無(wú)明顯影響，試驗(yàn)組(TXA)和對(duì)照組(生理鹽水)的深靜脈血栓形成發(fā)生率分別為8.31%、6.72%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。蔡安烈等[36]將患者隨機(jī)分為2組，TXA組于術(shù)前0.5 h靜脈給藥結(jié)合術(shù)畢關(guān)節(jié)腔內(nèi)灌注，對(duì)照組用同種方法給予生理鹽水，TXA組術(shù)后早期D-二聚體水平較低，較對(duì)照組升高不明顯，隨著藥物代謝，2組D-二聚體趨于一致。Alvarez等[20]觀察了術(shù)前和術(shù)后6 h纖溶參數(shù)的變化：對(duì)照組D-二聚體從1 004 μg/L上升至10 248 μg/L，TXA組從1 077 μg/L上升至2 590 μg/L，說(shuō)明TXA明顯減弱了纖維蛋白的溶解。研究表明，凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)在體內(nèi)是相互獨(dú)立的，TXA在藥理機(jī)制上只是增加抗纖溶系統(tǒng)活性，不增加纖維蛋白的形成，所以不會(huì)導(dǎo)致新發(fā)血栓形成[37]。凝血因子、D-二聚體、靜脈彩超等檢測(cè)結(jié)果表明，TXA應(yīng)用于髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期是十分安全的，但是針對(duì)本身存在高危風(fēng)險(xiǎn)的患者，仍然要謹(jǐn)慎使用[38]。

4 總結(jié)與展望

TXA在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期的應(yīng)用有效地減少了隱性失血，進(jìn)而可減少貧血所帶來(lái)的一系列不良后果，降低輸血率，且不會(huì)增加下肢深靜脈血栓形成發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高。國(guó)內(nèi)專家已經(jīng)達(dá)成初步共識(shí)，靜脈使用TXA：建議TXA 15～20 mg/kg或總量1.0 g于切皮前5～10 min靜脈滴注完畢，術(shù)后3 h根據(jù)引流情況再次給藥；局部使用TXA：建議關(guān)閉切口前局部灌注2.0 g或3.0 g[17]。靜脈滴注是常見(jiàn)的給藥途徑，可最大限度提高藥效。對(duì)于血栓形成高風(fēng)險(xiǎn)患者，局部給藥可能更加安全。靜脈聯(lián)合局部給藥減少圍術(shù)期隱性失血效果最明顯，也是最值得推薦的方案。口服給藥可能是最經(jīng)濟(jì)便捷的方法，但還需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證其有效性和安全性。臨床實(shí)際治療中，需要結(jié)合患者自身情況選擇個(gè)體化給藥方式，以達(dá)到最優(yōu)療效。