崔偉鋒，范軍銘，葉靜，慶慧*

焦慮癥主要分為廣泛性焦慮障礙和急性焦慮障礙兩種類型，其中前者主要表現(xiàn)為不明原因的擔心、緊張不安并伴有明顯自主神經(jīng)功能紊亂癥狀、肌肉緊張及運動性不安，后者主要表現(xiàn)為突然發(fā)作的、不可預測的、反復出現(xiàn)的強烈驚恐體驗伴瀕死感或失控感，也稱為驚恐障礙[1]。近年來，隨著人們生活、工作等方面的壓力增加，焦慮癥發(fā)病率逐年升高，其中廣泛性焦慮障礙患病率為25%～64%，急性焦慮障礙患病率為6%～10%[2]。對于焦慮癥的治療，西醫(yī)主要選用苯二氮類、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、去甲腎上腺素能及特異性5-羥色胺能抗抑郁藥等，但這些藥物不良反應較大、依賴性較強、易成癮，患者選擇使用時存在一定顧忌。

研究表明，中醫(yī)辨證論治及針刺對焦慮癥及由多種疾病引起的焦慮治療作用明確、療效肯定[3-4]，但目前治療方案及選穴尚不統(tǒng)一，且針刺治療具有一定特殊性，相關臨床試驗證據(jù)外推性較差[5]。本研究基于真實世界數(shù)據(jù)，采用傾向性評分法（PS）等減少混雜因素的影響，旨在探討針刺治療焦慮癥的臨床療效，為中醫(yī)藥參與治療焦慮癥等臨床實踐、決策提供參考依據(jù)。

本研究背景:

隨著社會壓力的增加、生活方式的改變及生活質(zhì)量的提高，焦慮癥的發(fā)病率及人們對該病的認識程度均不斷攀升和提高，但臨床常用的治療焦慮癥的西藥多具有依賴性和不良反應，且其治療效果也會隨著病情進展而降低。針刺治療焦慮癥具有較好的臨床療效，但尚缺乏真實世界研究證據(jù)。

本研究創(chuàng)新點:

本研究采用前瞻性隊列研究方法、傾向性評分法（PS）等探討針刺治療焦慮癥的臨床療效，并通過PS中的分層回歸法、逆處理概率加權法（IPTW）、PS匹配法對研究結(jié)果進行敏感性分析，證實針刺治療焦慮癥臨床療效確切，有一定創(chuàng)新性。同時本研究采用多種統(tǒng)計學方法，保證了研究結(jié)果的穩(wěn)定性，為針刺治療焦慮癥提供了真實世界研究證據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年9月—2018年9月河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院收治的輕度焦慮癥患者276例。納入標準：（1）符合《中國精神障礙分類診斷標準（第3版）》（CCMD-3）中的輕度廣泛性焦慮障礙診斷標準[6]57；（2）符合第七版《中醫(yī)內(nèi)科學》中“郁證”“心悸”“不寐”之心火熾盛證、肝郁化火證、心膽氣虛證、痰熱擾心證辨證分型標準[7]；（3）漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分≥14分；（4）年齡不限。排除標準：（1）因精神疾病或意識異常而不能配合完成本研究；（2）病歷資料不完整；（3）妊娠或哺乳期女性。本研究經(jīng)河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過，所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 分組方法 根據(jù)住院期間針刺治療情況將所有患者分為針刺組149例和非針刺組127例，其中接受針刺治療總次數(shù)≥6次者為針刺組，＜6次者為非針刺組。以分組為因變量，以性別、年齡、病程、婚姻狀況等混雜因素為自變量，采用Logistic回歸模型計算PS值，之后采用PS中的最近法從納入針刺組的第1例患者開始在非針刺組患者中選擇傾向概率與之最接近的患者，精度從＜0.000 1→＜0.001→＜0.01直到試驗組與對照組形成配對，若非針刺組中出現(xiàn)兩個或兩個以上匹配個體則根據(jù)隨機數(shù)字排序選取第1個與針刺組配對，按照1：1匹配原則，最終75對病例匹配成功。

1.3 治療方法 所有患者根據(jù)臨床實際病情進行心理疏導治療，部分患者采用抗焦慮類西藥、中草藥治療，而服用抗焦慮類西藥和中草藥均按混雜因素處理。針刺組患者由水平相當?shù)氖┬g者參照河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院制定的《焦慮的診療規(guī)范》進行針刺治療，以疏肝理氣、調(diào)暢情志為治療原則，選用寧心調(diào)神針法，主穴選取百會、水溝、印堂、四神聰、太沖、三陰交、內(nèi)關、神門，其中百會穴采用0.25 mm×0.25 mm毫針向后15°平刺，手法為平補平瀉，得氣為度；水溝穴采用0.25 mm×0.25 mm毫針向上斜刺，手法為平補平瀉，以眼球濕潤為度；印堂穴采用0.25 mm×0.25 mm毫針提捏進針、向下平刺，手法為平補平瀉，得氣為度；四神聰采用0.25 mm×0.25 mm毫針直刺，手法為平補平瀉，以局部酸脹為宜；太沖穴采用0.25 mm×0.40 mm毫針垂直刺入，手法為平補平瀉；三陰交選0.25 mm×0.40 mm毫針向下斜刺，手法為平補平瀉，以酸脹為度；內(nèi)關穴采用0.25 mm×0.40 mm毫針直刺，手法為平補平瀉，以局部酸脹為宜；神門穴采用0.25 mm×0.25 mm毫針直刺，手法為平補平瀉。除上述主穴外，還需根據(jù)患者癥狀配合相應俞、募穴進行針刺治療，每次留針30 min，留針期間每隔10 min行針1次，注意每個穴位在針刺前采用酒精進行消毒。

1.4 調(diào)查方法 根據(jù)檢索到的關于針刺治療焦慮癥的臨床研究，結(jié)合臨床經(jīng)驗并經(jīng)反復論證、篩選形成指標條目池，采用頭腦風暴法對指標條目進行歸納、整理、合并并初步形成調(diào)查問卷，再經(jīng)預調(diào)查修正為正式的調(diào)查問卷，其信度為0.76，結(jié)構(gòu)效度為0.87，累積方差貢獻率為70.45%，Kappa系數(shù)＞0.6。開展問卷調(diào)查前對調(diào)查員進行培訓及考核，調(diào)查內(nèi)容包括一般資料（包括性別、年齡、民族、學歷、婚姻狀況、職業(yè)）、生活情況（吸煙、飲酒、飲食、睡眠情況、生活環(huán)境、工作環(huán)境、夫妻關系、夫妻性生活、鄰里關系、同事關系）、疾病相關情況（病程、高血壓發(fā)生情況、醫(yī)療費用支付方式、焦慮病史、睡眠障礙病史），其中生活情況中的“吸煙”定義為一生中連續(xù)或累積吸煙6個月或以上；飲酒指男性1次喝酒超過5個標準飲酒單位（約125 ml高度白酒，或約175 ml低度白酒，或3瓶/5聽啤酒，或約375 ml黃酒，或約750 ml葡萄酒），女性1次喝酒超過4個標準飲酒單位（約100 ml高度白酒，或約150 ml低度白酒，或2.5瓶/4聽啤酒，或約300 ml黃酒，或約600 ml葡萄酒；“睡眠情況”分為“正常”“較差”“差”3個等級，為使表格簡潔，將“正?！睔w為“好”，將“較差”和“差”歸為“差”；生活環(huán)境、工作環(huán)境、夫妻關系、夫妻性生活、鄰里關系、同事關系分為“很好”“較好”“較差”“很差”4個等級，同樣為使表格簡潔，將“很好”“較好”歸為“好”，“較差”“很差”歸為“差”。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床療效 兩組患者臨床療效判定標準參照中華醫(yī)學會神經(jīng)精神科學會推薦的HAMA評分減分率[6]103，106-107，以治療8周后HAMA評分減分率≥75%或HAMA評分＜7分為痊愈；治療8周后HAMA評分減分率＜75%但≥50%為顯效；治療8周后HAMA評分減分率＜50%但≥30%為好轉(zhuǎn)；治療8周后HAMA評分減分率＜30%為無效?？傆行?（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/可評價例數(shù)×100%。

1.5.2 HAMA評分 比較兩組患者治療前及治療6、8周HAMA評分，HAMA評分內(nèi)容包括焦慮心境、緊張、害怕、失眠、認知功能、抑郁心境、肌肉系統(tǒng)癥狀、感覺系統(tǒng)癥狀、心血管系統(tǒng)癥狀、呼吸系統(tǒng)癥狀、胃腸道癥狀、生殖泌尿系統(tǒng)癥狀、自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、會談時行為表現(xiàn)14項，采用5級評分法，每項計0～4分（0、1、2、3、4分分別表示無癥狀、癥狀輕微、癥狀中等、癥狀較重、癥狀嚴重），每項評分相加即為HAMA評分；HAMA評分≥14分者可診斷為焦慮癥。

1.5.3 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI） 比較兩組患者治療前及治療6、8周PSQI總分。PSQI主要反映近1個月睡眠情況，其中入睡所需時長≤15 min、16～30 min、31～59 min、≥60 min分別計0、1、2、3分；近1周內(nèi)影響睡眠情況、使用藥物催眠情況、感覺困倦情況按照無、＜1次/周、1～2次/周、≥3次/周分別計0、1、2、3分；近1個月睡眠質(zhì)量按照很好、較好、較差、很差分別計0、1、2、3分；近1個月做事精力不足情況根據(jù)沒有、偶爾有、有時有、經(jīng)常有分別計0、1、2、3分；各項評分相加即為PSQI總分，PSQI總分越高表明患者睡眠質(zhì)量越差。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SAS 9.0統(tǒng)計學軟件包進行數(shù)據(jù)分析，本研究計量資料均符合正態(tài)分布，以（±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗及協(xié)方差分析，重復測量數(shù)據(jù)采用雙因素重復測量方差分析；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，采用χ2檢驗；總有效率的比較采用Logistic回歸分析；PS值采用Logistic回歸模型計算，其中多分類變量需轉(zhuǎn)化為二分類亞變量之后納入；敏感性分析采用PS中的分層回歸法、逆處理概率加權法（IPTW）、標準化死亡加權法（SMRW）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 可比性分析 匹配前兩組患者性別、年齡、民族、學歷、婚姻狀況、職業(yè)、吸煙情況、飲酒情況、飲食情況、睡眠情況、生活環(huán)境、工作環(huán)境、夫妻關系、夫妻性生活、鄰里關系、同事關系、病程、高血壓發(fā)生情況、焦慮癥史比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），而兩組患者醫(yī)療費用支付方式、睡眠障礙病史比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），存在一定不均衡性。匹配后兩組患者性別、年齡、民族、學歷、婚姻狀況、職業(yè)、吸煙情況、飲酒情況、飲食情況、睡眠情況、生活環(huán)境、工作環(huán)境、夫妻關系、夫妻性生活、鄰里關系、同事關系、病程、高血壓發(fā)生情況、醫(yī)療費用支付方式、焦慮癥史、睡眠障礙病史比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。

2.2 臨床療效 匹配前針刺組、非針刺組患者總有效率分別為 91%（136/149）、82%（104/127）， 兩 組患者總有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義〔β=1.813，SE=0.556，OR=2.31，95%CI（1.35，3.52），Wald χ2=5.31，P=0.021，見表2〕；匹配后針刺組、非針刺組患者總有效率分別為97%（73/75）、87%（65/75），兩組患者總有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義〔β=3.811，SE=0.456，OR=5.61（4.15，7.52），Wald χ2=6.76，P=0.001，見表3〕。采用PS中的分層回歸法（5層和10層）、IPTW、SMRW進行敏感性分析，結(jié)果顯示，匹配前兩組患者總有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表4）。

表1 兩組患者匹配前后一般資料、生活情況及疾病相關情況比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of general information，living conditions and disease-related conditions between the two groups before and after matching

（續(xù)表1）

2.3 HAMA評分 時間與方法在匹配前、后HAMA評分上存在交互作用（P＜0.05）；時間和方法在匹配前、后HAMA評分上主效應顯著（P＜0.05）；匹配前、后針刺組患者治療8周HAMA評分均低于非針刺組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表5～6）。以HAMA評分基線值為協(xié)變量進行協(xié)方差分析，結(jié)果顯示方法在匹配前、后HAMA評分上主效應顯著（P＜0.05，見表7）。

2.4 PSQI總分 時間與方法在匹配前、后PSQI總分上存在交互作用（P＜0.05）；時間和方法在匹配前、后PSQI總分上主效應顯著（P＜0.05）；匹配前、后針刺組患者治療6、8周PSQI總分均低于非針刺組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表8～9）。以PSQI總分基線值為協(xié)變量進行協(xié)方差分析，結(jié)果顯示方法在匹配前、后PSQI總分上主效應顯著（P＜0.05，見表10）。

表2 兩組患者匹配前臨床療效〔n（%）〕Table 2 Clinical efficacy of the two groups before matching

表3 兩組患者匹配后臨床療效〔n（%）〕Table 3 Clinical efficacy of the two groups after matching

表4 匹配前兩組患者總有效率比較的敏感性分析結(jié)果Table 4 Sensitivity analysis results of comparison of overall response rate between the two groups before matching

表5 兩組患者匹配前HAMA評分比較（±s，分）Table 5 Comparison of HAMA score between the two groups before matching

表5 兩組患者匹配前HAMA評分比較（±s，分）Table 5 Comparison of HAMA score between the two groups before matching

注：HAMA=漢密爾頓焦慮量表；與針刺組比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療6周 治療8周針刺組 149 23.9±6.2 12.2±6.3 11.3±6.1非針刺組 127 23.9±8.8 13.3±5.8 13.0±5.4a F值 F組間=4.51，F(xiàn)時間=28.70，F(xiàn)交互=10.23 P值 P組間=0.04，P時間＜0.01，P交互＜0.01

表6 兩組患者匹配后HAMA評分比較（±s，分）Table 6 Comparison of HAMA score between the two groups after matching

表6 兩組患者匹配后HAMA評分比較（±s，分）Table 6 Comparison of HAMA score between the two groups after matching

注：與針刺組比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療6周 治療8周針刺組 75 23.0±6.9 13.0±6.7 11.3±6.8非針刺組 75 22.5±7.1 14.8±7.2 13.7±6.6a F值 F組間=4.72，F(xiàn)時間=29.56，F(xiàn)交互=10.08 P值 P組間=0.04，P時間＜0.01，P交互＜0.01

表7 兩組患者匹配前后HAMA評分比較的協(xié)方差分析結(jié)果Table 7 Covariance analysis results for comparison of HAMA score between the two groups before and after matching

表8 兩組患者匹配前PSQI總分比較（±s，分）Table 8 Comparison of total score of PSQI between the two groups before matching

表8 兩組患者匹配前PSQI總分比較（±s，分）Table 8 Comparison of total score of PSQI between the two groups before matching

注：PSQI=匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)；與針刺組比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療6周 治療8周針刺組 149 10.6±3.5 8.4±2.7 7.5±2.1非針刺組 127 10.7±4.1 9.6±3.4a 8.7±2.4a F值 F組間=4.76，F(xiàn)時間=30.00，F(xiàn)交互=10.19 P值 P組間=0.04，P時間＜0.01，P交互＜0.01

表9 兩組患者匹配后PSQI總分比較（±s，分）Table 9 Comparison of total score of PSQI between the two groups after matching

表9 兩組患者匹配后PSQI總分比較（±s，分）Table 9 Comparison of total score of PSQI between the two groups after matching

注：與針刺組比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療6周 治療8周針刺組 75 10.8±3.5 8.4±2.5 7.5±2.2非針刺組 75 10.9±3.9 9.6±3.9a 8.6±2.4a F值 F組間=4.80，F(xiàn)時間=30.44，F(xiàn)交互=10.30 P值 P組間=0.04，P時間＜0.01，P交互＜0.01

表10 兩組患者匹配前后PSQI總分比較的協(xié)方差分析結(jié)果（x± s，分）Table 10 Covariance analysis results for comparison of total score of PSQI between the two groups before and after matching

3 討論

焦慮癥的病因及發(fā)病機制較為復雜，主要與遺傳因素、神經(jīng)生物學因素及社會-心理因素有關，治療方法以藥物和心理療法為主。目前，臨床治療焦慮癥的藥物種類較多且療效確定，但部分藥物會引起患者體質(zhì)量改變、胃腸道反應、軀體依賴等[8-9]。近年研究表明，針刺療法可有效降低焦慮癥患者軀體對西藥的依賴性、減少西藥用量[10-11]。焦慮癥與中醫(yī)學病證“郁證”“臟躁”“恐”“驚”“心悸”“百合病”“奔豚氣”等有較多相似之處，病位多責之于心、腦、腎，病因病機以情志不舒、氣機郁滯為主，因此采用針刺治療時應以疏理肝氣、調(diào)暢情志為主，佐以寧心調(diào)神之法，主穴應選取督脈、手少陰心經(jīng)、足太陽膀胱經(jīng)及手厥陰心包經(jīng)穴位。筆者結(jié)合多年臨床實踐發(fā)現(xiàn)，針刺督脈奇穴百會穴可調(diào)動全身陽氣，配合印堂穴具有鎮(zhèn)靜作用，有利于穩(wěn)定患者情緒；針刺手厥陰心包經(jīng)絡穴內(nèi)關穴和手少陰心經(jīng)原穴神門具有清心調(diào)神功效；肝主情志，焦慮癥屬中醫(yī)情志病范疇，因此針刺足厥陰肝經(jīng)原穴太沖穴可疏調(diào)氣機；針刺經(jīng)外奇穴四神聰具有安神功效，同時四神聰位于頭部，有近部取穴之意；三陰交為足太陰脾經(jīng)、足少陰腎經(jīng)、足厥陰肝經(jīng)三條陰經(jīng)的交會穴，因此針刺三陰交具有疏肝健脾功效，有利于使情志暢達；水溝穴俗稱“人中”，屬督脈，針刺該穴對抑郁癥、強迫癥、精神分裂癥等精神疾病有較好的療效。

梁花花等[12]通過整理近十年國內(nèi)外關于針刺治療焦慮的文獻認為針刺治療焦慮癥有效；AMORIM等[13]整理文獻得出了針灸對焦慮癥有治療作用且并發(fā)癥少的結(jié)論；黃為心[14]研究發(fā)現(xiàn)針刺“四關穴” （合谷穴、太沖穴的總稱）可有效改善焦慮癥患者PSQI總分[15]、HAMA評分，提示針刺治療焦慮癥有效；FLECKENSTEIN等[16]進行的隨機對照試驗（RCT）結(jié)果顯示，單點針刺神門穴（HT7）可降低考試焦慮患者應激激素水平和心率，提示針灸是治療焦慮癥的一種可行方法；黃文琴等[17]通過對焦慮癥大鼠血漿及胸腺T細胞亞群進行研究發(fā)現(xiàn)，針刺在抗焦慮的同時還能調(diào)節(jié)免疫功能。雖然上述研究結(jié)果均提示針刺治療焦慮癥有效、安全、可行，但這些研究多采用RCT，而RCT是在理想條件下對特定人群的干預結(jié)局，其結(jié)果并不能很好地外推到真實的臨床實踐。此外，由于臨床RCT對內(nèi)部一致性的要求不符合中醫(yī)臨床診療注重個體化和復雜干預的特點[18]，因此臨床RCT并不適合綜合干預效果的評價[19]。

真實世界研究其實是一種觀察性臨床研究[20]，但由于其研究對象所具有的各種特征是客觀存在的，也是研究者不能進行干預的，因此其研究結(jié)果更接近實際情況，同時因其具有較寬松的納入與排除標準，所以其研究結(jié)果更具外推性，且更為實用。與RCT相比，真實世界研究更符合中醫(yī)學的整體觀念和辨證論治體系，但由于真實世界研究未采用隨機分組方法，因此易出現(xiàn)組間可比性差的問題并成為干預結(jié)果的混雜因素，進而影響研究結(jié)果可靠性。

鑒于PS能夠均衡已知的混雜因素、減小研究結(jié)果偏倚，使真實世界研究接近RCT，進而得出更準確、更具說服力的研究結(jié)果[21]，因此本研究采用PS校正混雜因素以使基線資料均衡、可比。本研究結(jié)果顯示，匹配前兩組患者醫(yī)療費用支付方式、睡眠障礙病史間存在統(tǒng)計學差異，而匹配后兩組患者醫(yī)療費用支付方式、睡眠障礙病史間已不存在統(tǒng)計學差異，表明PS使兩組患者一般資料均衡、可比，這為進一步研究奠定了基礎。本研究結(jié)果還顯示，匹配前、后兩組患者總有效率均存在統(tǒng)計學差異，且匹配前、后針刺組患者治療8周HAMA評分及治療6、8周PSQI總分均低于非針刺組，表明針刺治療輕度焦慮癥有效，并可有效減輕患者焦慮程度，改善患者睡眠質(zhì)量。

敏感性分析指研究人員通過改變統(tǒng)計分析方法、假設條件和模型等對數(shù)據(jù)進行再次分析以考察研究結(jié)果是否改變及改變程度，可用于檢測統(tǒng)計分析方法是否正確、方法背后的假設是否成立、確定主要分析結(jié)果及結(jié)論等的穩(wěn)定性；一般情況下，數(shù)據(jù)分析時的假定條件與方法有所改變但敏感性分析結(jié)果基本保持不變則提示干預結(jié)果及主要結(jié)論在本質(zhì)上不受影響[22]。本研究分別采用PS中的分層回歸法（5層和10層）、IPTW、SMRW進行敏感性分析，結(jié)果顯示兩組患者總有效率間仍存在統(tǒng)計學差異，同時分別以HAMA評分、PSQI總分基線值為協(xié)變量進行協(xié)方差分析，結(jié)果與原統(tǒng)計分析結(jié)果相符，表明本研究結(jié)果及結(jié)論穩(wěn)定可靠。此外，由于本研究在患者接受針刺治療前均由相關醫(yī)生充分告知可能出現(xiàn)的針感及注意事項，患者顧慮得以消除并能積極配合治療，因此研究過程中并無不良事件發(fā)生，這也從側(cè)面反映出針刺治療輕度焦慮癥安全、可行。

綜上所述，基于真實世界的證據(jù)表明針刺治療輕度焦慮癥有效，可有效改善減輕患者焦慮程度，改善患者睡眠質(zhì)量，且安全、可行，值得在臨床上推廣應用；本研究為真實世界研究，與既往RCT相比，提供了更多來源于真實世界的證據(jù)，但本研究在匹配后納入的樣本量仍較小，存在一定局限性，后續(xù)仍需通過開展大樣本研究進一步為中醫(yī)藥參與治療焦慮癥提供更多科學證據(jù)。

作者貢獻:崔偉鋒進行研究的構(gòu)思與設計及可行性分析，負責主體論文撰寫；崔偉鋒、范軍銘進行論文及英文的修訂；葉靜進行文獻、資料收集及整理，部分論文撰寫；慶慧負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。