盧尚哲 肖澤鋒

2型糖尿病(DM)是世界范圍內(nèi)常見的慢性病，也是21世紀最重大的公共衛(wèi)生問題之一[1-2]。近年來,隨著我國人口老齡化的到來和生活習(xí)慣的變化，DM患病率顯著增加[3]。糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是DM患者最常見的微血管并發(fā)癥，隨病情進展會嚴重損傷患者視力，晚期可致患者失明[4]。同時2型DM患者因為高血糖以及高胰島素血癥的持續(xù)存在，血管內(nèi)皮細胞受損、血管炎癥因子的持續(xù)增加可使患者全身大動脈發(fā)生粥樣硬化性改變[5]，但目前關(guān)于頸動脈粥樣硬化對早期DR進展是否存在影響仍有爭議。超聲測量頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)增厚是早期反映動脈粥樣硬化的無創(chuàng)性指標，并且頸動脈IMT較頸動脈粥樣硬化斑塊更易獲得定量測定值，是評估動脈粥樣硬化進展更為有力的依據(jù)[6]。有研究表明，2型DM患者頸動脈IMT的改變與DR發(fā)生有關(guān),且頸動脈IMT測定有助于DR的早期診斷和視力預(yù)測[7]。也有研究顯示，DR的發(fā)生與大血管斑塊和致死性心血管事件的發(fā)生有關(guān)[8-9],但目前一直缺乏對兩者定量關(guān)系的分析方法。近年來，光學(xué)相干斷層掃描血管成像(OCTA)技術(shù)不僅有助于眼底血管可視化，還能對其進行定量分析，最新的一項Meta分析表明，2型DM患者在未出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變前就存在眼底血管的改變，OCTA可早期發(fā)現(xiàn)這些改變，對DR的發(fā)生具有一定的預(yù)測作用[10]，但目前我國大部分醫(yī)院仍無法開展此項檢查。因此，本研究旨在應(yīng)用OCTA定量分析頸動脈IMT對2型DM中無DR(NDR)患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜微循環(huán)的影響，并進一步探討頸動脈IMT與DR發(fā)生之間的關(guān)系，以期為DR的早期防治提供新的策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料橫斷面研究。本研究收集2020年9月至2021年5月武漢市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科臨床確診為2型DM，并經(jīng)頸動脈彩色超聲初篩顯示僅一側(cè)頸動脈IMT增厚且無DR的患者30例(60眼)，其中男13例，女17例。所有患者均口服降糖藥物和(或)皮下注射胰島素等對癥治療2年以上。本研究同一患者雙眼及雙側(cè)頸動脈均入組，所有患眼均按照頸動脈IMT情況分為2組，頸動脈IMT正常側(cè)及其對應(yīng)眼(30眼和30條頸動脈)為IMT正常組，頸動脈IMT增厚側(cè)及其對應(yīng)眼(30眼和30條頸動脈)為IMT增厚組。納入標準:(1)無DR的2型DM患者；(2)患者雙側(cè)頸動脈IMT僅一側(cè)出現(xiàn)增厚，另一側(cè)正常；(3)中心固視良好，無其他眼部異常；(4)無其他全身性疾病，如1型糖尿病、高血壓、頸動脈本身之外的因素引起的頸動脈狹窄等。 排除標準:(1)眼外傷、手術(shù)史或激光治療史、角膜或葡萄膜疾病、斜視、弱視、眼球震顫、高度近視、視網(wǎng)膜異常(DR等)、青光眼、長期使用外用藥物等;(2)患者雙側(cè)頸動脈IMT均增厚或均正常；(3)不能充分配合OCTA檢查或OCTA信號指數(shù)低于45的患者。所有患者均簽署知情同意書，本研究遵循《赫爾辛基宣言》，并經(jīng)本院倫理委員會審批通過。

1.2 檢查方法

1.2.1 頸動脈IMT評價方法采用彩色多普勒超聲儀檢查,探頭頻率為4.0～12.0 MHz,由同一位高年資醫(yī)生對患者雙側(cè)頸動脈縱橫面進行檢查。頸動脈IMT為管腔內(nèi)膜交界面與外膜交界面之間的垂直距離，患者取仰臥位，用超聲探頭對雙側(cè)頸動脈橫縱切面沿血管長軸進行測量，在檢查過程中可以根據(jù)需要，適當調(diào)整患者的體位，以便獲得更好的視角進行觀察，依次測量頸總動脈遠端靠近分叉1 cm處、分叉部和頸內(nèi)動脈起始部上方1 cm處后壁3處IMT，取其平均值。IMT<1.0 mm定義為頸動脈 IMT正常，IMT≥1.0 mm定義為頸動脈IMT增厚[11]。

1.2.2 判定2型DM患者是否患有DR的方法由同一位高年資醫(yī)生對患者進行眼部檢查，包括視力、眼壓、驗光儀測定患者屈光不正狀態(tài)，裂隙燈顯微鏡對眼前段進行檢查。散瞳后眼底鏡檢查和眼底彩色照相觀察確診的DM患者是否有DR。

1.2.3 OCTA檢查由同一位高年資技師對患者雙眼進行OCTA檢查，采用AngioVue Retina模式3 mm×3 mm規(guī)格對黃斑區(qū)進行掃描。采用系統(tǒng)自帶軟件對黃斑區(qū)視網(wǎng)膜淺層毛細血管進行觀察，該系統(tǒng)將所得圖像劃分為以黃斑中心凹為圓心，直徑1 mm和3 mm的2個同心圓，自動測得黃斑中心凹(1 mm×1 mm)、旁中心凹(1～3 mm)4個方位(鼻側(cè)、顳側(cè)、上方、下方)血流密度(VD)及黃斑中心凹無血管區(qū) (FAZ)面積、周長和形態(tài)指數(shù)。 FAZ形態(tài)指數(shù)采用0～1表示，越接近圓指數(shù)越大，反之則越小。OCTA對視網(wǎng)膜淺層毛細血管網(wǎng)掃描的深度為內(nèi)界膜到內(nèi)叢狀層后界面之間的范圍。

2 結(jié)果

2.1 一般資料結(jié)果患者基線值年齡為(53.33±4.02)歲，糖化血紅蛋白為6.39±0.45，收縮壓為(124.17±4.70)mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)，舒張壓為(73.10±2.01)mmHg，體重指數(shù)為(23.83±1.61)kg·m-2，病程為(5.03±1.56)年。IMT增厚組和IMT正常組眼別(左/右)構(gòu)成比比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；IMT增厚組和IMT正常組患者頸動脈IMT分別為(1.13±0.09)mm和(0.79±0.08)mm，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=32.26,P=0.00)。

2.2 兩組患者FAZ面積、周長和形態(tài)指數(shù)對比分析IMT正常組和IMT增厚組患者FAZ面積分別為(0.32±0.09)mm2和 (0.37±0.14)mm2，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.405，P=0.171)；FAZ周長分別為(2.50±0.30)mm和(2.74±0.40)mm，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.466，P=0.020)；FAZ形態(tài)指數(shù)分別為0.66±0.53和0.60±0.11，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-2.915，P=0.007)。

2.3 兩組患者黃斑中心凹VD和旁中心凹VD對比分析IMT正常組和IMT增厚組患者黃斑中心凹VD比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，但旁中心凹4個方位(顳側(cè)、鼻側(cè)、上方、下方)VD比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)(表1)。圖1為1例典型患者頸動脈IMT增厚側(cè)和正常側(cè)血管超聲和OCTA檢查結(jié)果對比。

圖1 1例典型患者頸動脈IMT增厚側(cè)和正常側(cè)的血管超聲檢查和OCTA檢查結(jié)果對比 A：頸動脈IMT增厚側(cè)頸動脈彩色超聲圖;B：IMT正常側(cè)OCTA所測得的視網(wǎng)膜黃斑區(qū)的VD(圖內(nèi)數(shù)據(jù)單位為%)；C：IMT增厚側(cè)OCTA所測得的視網(wǎng)膜黃斑區(qū)FAZ面積、周長和形態(tài)指數(shù)；D：頸動脈IMT正常側(cè)頸動脈彩色超聲圖；E：IMT正常側(cè)OCTA所測得的視網(wǎng)膜黃斑區(qū)的VD(圖內(nèi)數(shù)據(jù)單位為%)；F：IMT正常側(cè)OCTA所測得的視網(wǎng)膜黃斑區(qū)FAZ面積、周長和形態(tài)指數(shù)。

表1 兩組患者黃斑中心凹和旁中心凹VD比較

2.4 患者頸動脈IMT與視網(wǎng)膜微循環(huán)的相關(guān)性分析Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，患者FAZ周長與頸動脈IMT呈正相關(guān)(r=0.329，P=0.01)；患者FAZ形態(tài)指數(shù)、黃斑中心凹VD與頸動脈IMT均呈負相關(guān)(r=-0.342，P<0.01；r=-0.312，P=0.015)。

3 討論

OCTA技術(shù)的出現(xiàn)讓眼科醫(yī)生可以更加直接地觀察到DM患者眼底視網(wǎng)膜微循環(huán)的相關(guān)指標，包括FAZ面積、周長、形態(tài)指數(shù)和黃斑區(qū)VD的改變，為DM患者早期干預(yù)和治療提供了重要的依據(jù)。目前，DR診斷的金標準是眼底熒光素血管造影檢查，但有創(chuàng)性、耗時長、對患者腎功能有影響等缺點限制了其在臨床上的應(yīng)用。而且眼底熒光素血管造影檢查不能區(qū)分視網(wǎng)膜淺層及深層毛細血管[12]，相比于OCTA檢查具有一定的局限性。研究表明，DM患者即使眼底熒光素血管造影檢查未發(fā)現(xiàn)異常改變，其視網(wǎng)膜黃斑區(qū)微循環(huán)相關(guān)指標也可能發(fā)生變化，而OCTA可以早期發(fā)現(xiàn)這一改變[10]。

眾所周知，視網(wǎng)膜的營養(yǎng)來源于眼動脈的分支所形成的兩個系統(tǒng),即視網(wǎng)膜中央血管系統(tǒng)和睫狀血管系統(tǒng),眼動脈來自頸內(nèi)動脈的分支,與全身血液循環(huán)相連[13-14]。視網(wǎng)膜血管是頸動脈大血管的延續(xù)，故我們推測兩者具有一定的相關(guān)性，這與本研究結(jié)果一致。既往研究表明，2型DM患者頸動脈粥樣硬化性改變與眼底視網(wǎng)膜血管的改變具有相同的病理機制，即因為高血糖以及高胰島素血癥的持續(xù)存在，血管內(nèi)皮細胞受損、血管炎癥因子持續(xù)增多[5]。當內(nèi)皮細胞發(fā)生損傷后,可以激活血小板,引起血小板的黏附、聚集,同時將這一功能不斷放大增強,導(dǎo)致全身的血液呈高凝狀態(tài)[15]。這種血液的高凝狀態(tài)加速了動脈粥樣硬化以及斑塊的形成。又因視網(wǎng)膜毛細血管管徑小，更容易閉塞，引起視網(wǎng)膜缺血缺氧，導(dǎo)致新生血管生成等增生性改變，加速了DR的發(fā)生發(fā)展。目前研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈IMT增厚是動脈粥樣硬化發(fā)展的早期階段,可反映心、腦血管及周圍血管并發(fā)癥的危險性[16]，其與DM患者大血管病變的關(guān)系日益明確,但與眼底微血管病變之間的關(guān)系尚未完全明確。有研究發(fā)現(xiàn)，DM患者微血管病變的程度能反映大血管粥樣硬化的發(fā)病程度，隨著DR程度的加重,頸動脈IMT呈明顯增加趨勢,說明大血管病變與微血管病變之間往往存在密切關(guān)系[17-18]。Pierro等[19]研究顯示,DM患者微血管病變與大血管并發(fā)癥具有相似的發(fā)生進程,而動脈粥樣硬化的啟動早于神經(jīng)退行性變,因此IMT與DR的發(fā)生有關(guān)。且頸總動脈IMT ≥1 mm被認為是DR發(fā)生的獨立且重要的因素[20]。但上述研究均缺少對眼底視網(wǎng)膜血管的定量觀察和比較，本試驗彌補了以往研究的不足，應(yīng)用OCTA具有實時、快速、無創(chuàng)、高分辨率等優(yōu)點[21-22]，可定量測量黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血管網(wǎng)的VD和FAZ形態(tài)、周長及面積，進一步探討了頸動脈IMT對非DR的2型DM患者眼底微循環(huán)相關(guān)指標的影響，且具有較高的可重復(fù)性和一致性。

本研究發(fā)現(xiàn)， 在非DR的2型DM患者中，頸動脈IMT對2型DM患者FAZ周長、面積和黃斑中心凹VD影響較大，同一患者IMT增厚側(cè)FAZ周長較IMT正常側(cè)明顯增加，F(xiàn)AZ形態(tài)更加不規(guī)則， 且黃斑中心凹VD明顯降低，這說明頸動脈IMT增厚對DM患者眼底黃斑部血管有一定影響，其原因可能與患者血流動力學(xué)改變，眼部缺血有關(guān)[23-24]；而兩組患者黃斑旁中心凹VD并無明顯差異，這可能是因為黃斑中心凹血管處于毛細血管末端，更易受到影響。兩組患者FAZ面積雖有明顯不同，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與納入研究患者數(shù)量較少，IMT增厚程度不同對統(tǒng)計結(jié)果產(chǎn)生的影響有關(guān)，也可能與視網(wǎng)膜靜脈血管因缺氧或缺血代償性增寬[25],從而影響OCTA對VD的測定有關(guān)。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，頸動脈IMT與FAZ周長、面積和黃斑中心凹VD相關(guān)系數(shù)|r|均在0.3～0.4之間，兩者具有一定的相關(guān)性。關(guān)于兩者的相互影響，除了與IMT增厚引起視網(wǎng)膜缺血缺氧外，Brownlee[26]的研究表明,炎癥或許在大血管病變與微血管病變中也起到了重要的作用。也有研究認為，頸動脈IMT增加導(dǎo)致動脈硬度增加，減少了動脈內(nèi)波反射，從而通過增加的脈動應(yīng)力使視網(wǎng)膜微循環(huán)受到損害[27]，這提示對于2型DM伴IMT增厚患者，更應(yīng)該定期進行眼底監(jiān)測。

綜上所述，在 DM 早期，頸動脈IMT與視網(wǎng)膜微循環(huán)相關(guān)指標的改變有關(guān)。頸動脈IMT增厚可能引起視網(wǎng)膜微循環(huán)障礙，提示發(fā)生DR的風(fēng)險可能更高，可作為評估 2 型 DM 患者早期微血管并發(fā)癥發(fā)生的一種廣泛適應(yīng)性的篩查手段。對于此類患者更應(yīng)該定期進行眼科?？茩z查及防治。本研究不足之處在于僅依靠檢眼鏡檢查和眼底彩色照相判定患者有無DR有可能會存在誤差。受疫情影響，本研究樣本量有限，且未納入正常人進行對照，仍無法完全排除DM本身對兩眼視網(wǎng)膜的影響，這些問題仍有待于多中心大樣本量的進一步觀察和研究才能得以證實。