胡衛(wèi)文 符樹宇 黃雄高 邢文銳 陳又珍

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)是最常見的視網(wǎng)膜血管疾病之一，據(jù)報(bào)道全球已有1640萬成年人患有RVO，預(yù)計(jì)未來幾年患病人數(shù)將繼續(xù)增加[1]。RVO的發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，目前認(rèn)為RVO與炎癥和動(dòng)脈硬化等多因素所導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血流動(dòng)力學(xué)異常及血栓形成有關(guān)[1-2]。RVO繼發(fā)黃斑水腫(RVO-ME)是RVO最常見的并發(fā)癥，有研究指出，RVO-ME在光學(xué)相干斷層掃描(OCT)圖像上呈現(xiàn)不同的形態(tài)特征，不同形態(tài)的RVO-ME的發(fā)病機(jī)制、治療次數(shù)和預(yù)后存在差異[2-4]。由于RVO-ME可導(dǎo)致患者視力顯著下降甚至失明，因此，深入研究RVO-ME并尋找可評(píng)估RVO-ME的指標(biāo)，對(duì)于及時(shí)采取針對(duì)性治療措施和促進(jìn)患者視功能恢復(fù)至關(guān)重要。外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)和血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)是新型炎癥指標(biāo)，而血小板相關(guān)參數(shù)，如血小板計(jì)數(shù)(PLT)、平均血小板體積(MPV)和血小板分布寬度(PDW)在血栓形成過程中發(fā)揮重要作用。雖然有研究已經(jīng)探討了炎癥指標(biāo)NLR、PLR和血小板相關(guān)參數(shù)與RVO-ME的關(guān)系[5-6]，但是NLR、PLR和血小板相關(guān)參數(shù)與不同OCT分型的RVO-ME的關(guān)系還未見相關(guān)研究報(bào)道。因此，本研究擬通過驗(yàn)證炎癥指標(biāo)NLR、PLR和血小板相關(guān)參數(shù)與RVO-ME可能相關(guān)的結(jié)論后，進(jìn)一步探索炎癥指標(biāo)NLR、PLR和血小板相關(guān)參數(shù)與不同OCT分型RVO-ME的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性臨床研究。將2018年6月至2021年6月于海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院眼科就診的100例(100眼)RVO-ME患者納入研究；其中，男54例54眼、女46例46眼，年齡24～88(60.61±11.77)歲，病程1～90(39.66±27.88)d。選取同期于我院就診已排除眼底病變的100例(100眼)白內(nèi)障手術(shù)患者作為正常對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首診于我院，未接受任何治療，如玻璃體內(nèi)抗新生血管藥物注射、視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)等；(2)臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)雙眼屈光間質(zhì)混濁，不能清晰觀察眼底者；(2)合并糖尿病視網(wǎng)膜病變、老年性黃斑變性和黃斑前膜者；(3)近期服用抗凝或抗血小板藥物者；(4)近3個(gè)月內(nèi)有明確的全身活動(dòng)性炎癥或血液系統(tǒng)疾病者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者治療前均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 眼科檢查資料查閱電子病歷，收集所有患者臨床資料，包括年齡、性別、眼別、RVO部位、病程、視力、既往病史、體重指數(shù)(BMI)和影像學(xué)資料。所有患者均于入院前后進(jìn)行以下檢查：(1)采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表測(cè)量患者最佳矯正視力(BCVA)，統(tǒng)計(jì)時(shí)換算為對(duì)數(shù)視力；(2)眼壓測(cè)量：采用非接觸式電腦眼壓計(jì)進(jìn)行眼壓測(cè)量，測(cè)量3次取平均值；(3)黃斑形態(tài)：使用OCT儀(德國(guó)Carl Zeiss公司，HD-OCT 5000)對(duì)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜進(jìn)行掃描，掃描區(qū)域?yàn)? mm×6 mm，觀察黃斑水腫的形態(tài)特征；(4)視網(wǎng)膜血管檢查：熒光素眼底血管造影檢查。

1.2.2 血液檢查資料所有研究對(duì)象均于入院后第二天清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集肘靜脈血3～5 mL，經(jīng)3000 r·min-1離心后提取血清，并于2 h內(nèi)使用全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)中性粒細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞數(shù)、PLT、MPV和PDW。手動(dòng)計(jì)算NLR和PLR。所有檢測(cè)均由海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科按照相關(guān)檢測(cè)流程進(jìn)行操作。

1.2.3 分組方法(1)首先根據(jù)RVO部位，將所有RVO-ME患者分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(CRVO)組和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(BRVO)組。(2)在驗(yàn)證炎癥指標(biāo)和血小板相關(guān)參數(shù)與RVO有關(guān)后，再將所有RVO-ME患者參考文獻(xiàn)[2-3]的方法，根據(jù)初診時(shí)OCT形態(tài)分為三組：漿液性神經(jīng)上皮層脫離型(SRD)組、黃斑囊樣水腫型(CME)組和混合型ME組。原則上排除單純SRD和單純CME后，其余均考慮為混合型ME。

2 結(jié)果

2.1 各組患者間年齡、性別、BMI、炎癥指標(biāo)和血小板參數(shù)比較100例(100眼)RVO-ME患者中46例(46眼)由CRVO引起，54例(54眼)由BRVO引起。CRVO組、BRVO組和正常對(duì)照組患者的年齡、性別比例和PLT比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。CRVO組和BRVO組患者的NLR、PLR、MPV和PDW均較正常對(duì)照組明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)(表1)。

表1 各組患者間年齡、性別、體重指數(shù)、炎癥指標(biāo)和血小板參數(shù)比較

2.2 不同OCT類型RVO-ME的資料比較根據(jù)初診時(shí)OCT形態(tài)分組，結(jié)果顯示100例(100眼)RVO-ME患者中，SRD組、CME組和混合型ME組分別為19眼、38眼和43眼。不同OCT類型RVO-ME在不同RVO類型中占比不同(χ2=6.489,P=0.036),其中有15眼SRD由BRVO引起，占比78.9%。混合型ME組患者的BCVA明顯差于SRD組和CME組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)，而三組間患者的年齡、性別比例和病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)(表2、圖1)。

圖1 不同形態(tài)的RVO-ME特征 A、a：SRD；B、b：CME；C、c：混合型ME。

表2 不同RVO-ME的資料比較

2.3 不同OCT類型RVO-ME的炎癥指標(biāo)和血小板參數(shù)比較SRD組、CME組和混合型ME組患者間MPV和PDW比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)；兩兩比較結(jié)果顯示，混合型ME組患者的MPV和PDW均高于SRD組與CME組(PMPV=0.037、0.005；PPDW=0.043、0.003)，SRD組與CME組患者的MPV和PDW比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.845、0.706)。SRD組、CME組和混合型ME組患者間PLT、NLR和PLR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)(表3)。

表3 不同OCT分型RVO-ME患者的炎癥指標(biāo)和血小板參數(shù)比較

3 討論

臨床上，RVO患者常見的并發(fā)癥是視網(wǎng)膜出血和RVO-ME，其中RVO-ME是導(dǎo)致患者視力喪失的主要原因[7]。眾所周知，血小板的主要功能是凝血和止血，在生理性止血中發(fā)揮重要作用。然而，血管內(nèi)皮損傷和異常的血流動(dòng)力學(xué)都會(huì)促使血小板數(shù)量增多、活化和功能亢進(jìn)，血小板顆粒會(huì)不斷釋放生理性致聚劑，使機(jī)體的促凝血活性與抗凝血活性失衡，傾向于凝血，誘導(dǎo)血栓的形成[5,8]。有研究表明，MPV可以反映血小板的活性和功能，MPV升高與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關(guān)，而PDW可反映血小板體積大小的差異程度，PDW增高是心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5,9]。本研究結(jié)果顯示，無論是由CRVO還是BRVO引起的RVO-ME患者的MPV和PDW均較正常對(duì)照組升高，結(jié)果與Marcinkowska等[5]和Citirik[9]報(bào)道的一致；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)CRVO組和BRVO組RVO-ME患者的PLT與正常對(duì)照組比較并無差異，說明RVO-ME的發(fā)生更傾向于由血小板活化和體積增大所導(dǎo)致，而非血小板數(shù)量。

研究表明，低氧和氧化應(yīng)激會(huì)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素(IL)-6和IL-8，兩者都可以建立血管內(nèi)皮細(xì)胞間的縫隙連接，增加血管通透性，此外，IL-8還是激活中性粒細(xì)胞在視網(wǎng)膜浸潤(rùn)的重要趨化因子[7]。血小板和白細(xì)胞在心血管疾病中起著重要作用，IL-1β、IL-6和TNF-α都是常見的促血栓形成因子。RVO時(shí)細(xì)胞間黏附因子-1表達(dá)升高，可增加白細(xì)胞和血管壁的黏附力，導(dǎo)致白細(xì)胞停滯和血流速度減慢[8]。NLR和PLR是評(píng)估全身炎癥水平和閉塞性血管疾病預(yù)后的有效指標(biāo)，NLR和PLR升高被證實(shí)與不良心血管事件相關(guān)[6,8]。本研究結(jié)果顯示，由CRVO和BRVO引起的RVO-ME患者的NLR和PLR均顯著高于正常對(duì)照組，結(jié)果與ahin等[6]和Liu等[10]報(bào)道的一致，提示由血小板和中性粒細(xì)胞共同形成的凝血和炎癥途徑可能是RVO-ME的發(fā)病因素。

本研究根據(jù)OCT的形態(tài)特征將RVO-ME患者進(jìn)一步分為SRD、CME和混合型ME三種類型，源于不同OCT形態(tài)下的RVO-ME的發(fā)生機(jī)制、治療次數(shù)和預(yù)后存在差異[2,4]。SRD是RVO-ME一種常見形式，在BRVO中的發(fā)生率為15%～80%[11]，而本研究患者中由BRVO引起的SRD占比78.9%。有研究發(fā)現(xiàn)，有SRD的RVO患者的脈絡(luò)膜厚度比無SRD患者增厚，但外界膜和橢圓體帶通常是完整的[2,11]。SRD發(fā)生可能機(jī)制是視網(wǎng)膜低灌注誘導(dǎo)的VEGF高表達(dá)和炎癥因子釋放，血-視網(wǎng)膜外屏障受到破壞，導(dǎo)致大量液體順著滲透梯度從脈絡(luò)膜層滲漏至視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層下[11]。與SRD不同的是，CME患者的液體易積存于視網(wǎng)膜內(nèi)核層及外叢狀層的囊腔內(nèi)，可伴有部分外界膜和橢圓體帶的損壞[2]。本研究結(jié)果顯示，混合型ME患者的BCVA明顯更差。RVO-ME患者的視力與外界膜及橢圓體帶的完整性密切相關(guān)[12]，而混合型ME是在SRD和CME的基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)展的，此時(shí)患者的黃斑區(qū)外界膜及橢圓體帶大部分遭到破壞[2]，因此視力明顯差于SRD和CME患者。此外，本研究結(jié)果顯示，混合型ME組患者的MPV和PDW均明顯高于SRD組和CME組，而SRD組、CME組和混合型ME組患者間的NLR和PLR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。血小板衍生生長(zhǎng)因子家族包括VEGF和PDGF，兩者都參與了RVO-ME的發(fā)生和發(fā)展[7]?？筕EGF治療可以促進(jìn)RVO-ME患者外界膜和橢圓體帶的修復(fù)[12]。徐娜等[2]在臨床診療中發(fā)現(xiàn)，混合型ME患者接受康柏西普治療的平均次數(shù)明顯多于SRD和CME患者，且療效較差。結(jié)合本研究結(jié)果及相關(guān)研究我們推測(cè)，由于MPV和PDW都是反映血小板活性和體積的重要生物學(xué)指標(biāo)，故混合型ME的發(fā)生發(fā)展可能與血小板持續(xù)活化和體積增大密切相關(guān)。

本研究為單中心、回顧性臨床研究，納入的RVO-ME患者數(shù)量較少，因此不能完全代表所有人群的情況。未來我們將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量和縱向研究，以更加明確白細(xì)胞和血小板對(duì)RVO-ME發(fā)生發(fā)展的影響，從而為RVO-ME的發(fā)病機(jī)制及治療提供新的思路。