夏靜，倉(cāng)順東

(河南大學(xué)人民醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，河南 鄭州 450003)

食管癌是全球高度致命的癌癥之一。據(jù)最新資料顯示，食管癌發(fā)病率在全球所有癌種中居第8位，病死率在全球所有癌種中位居第6位，且臨床上大多數(shù)患者在確診時(shí)已被診斷為晚期食管癌，晚期食管癌患者預(yù)后較差，病死率極高[1-2]。食管癌在組織病理學(xué)上主要分為鱗狀細(xì)胞癌和腺癌，發(fā)病率在地理區(qū)域、組織病理學(xué)上存在顯著差異，西方國(guó)家多為食管腺癌，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，而我國(guó)大部分為鱗狀細(xì)胞癌。雖然治療食管癌的藥物不斷進(jìn)步，但晚期食管癌患者5年生存率僅為5%[1]。隨著腫瘤免疫治療的興起，特別是一些免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌等治療上獲益后，越來(lái)越多的研究者把目光聚集到食管癌免疫治療這一新興的治療方式上。免疫治療主要是通過(guò)機(jī)體免疫細(xì)胞如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞識(shí)別等功能去誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞溶解與凋亡，主要目的是通過(guò)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的靶向性提高機(jī)體免疫反應(yīng)，免疫治療已在多個(gè)癌種中顯示出令人鼓舞的療效[3-5]。本文就免疫檢查點(diǎn)抑制劑、過(guò)繼性細(xì)胞治療、腫瘤疫苗、溶瘤病毒等幾個(gè)方面對(duì)食管癌免疫治療作一簡(jiǎn)要概述。

1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要是通過(guò)作用于機(jī)體淋巴細(xì)胞或腫瘤表面的免疫檢查點(diǎn)，阻斷腫瘤細(xì)胞作用的鏈條，以達(dá)到抗腫瘤目的。在機(jī)體淋巴細(xì)胞表面，程序性細(xì)胞死亡蛋白1(programmed cell death protein-1，PD-1)與腫瘤細(xì)胞表面的細(xì)胞程序性死亡-配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)和細(xì)胞程序性死亡-配體2(programmed cell death-ligand 2，PD-L2)結(jié)合可以抑制機(jī)體淋巴細(xì)胞功能，降低其抗腫瘤免疫應(yīng)答能力，提高腫瘤免疫逃逸的發(fā)生率，進(jìn)而使機(jī)體免疫系統(tǒng)清除腫瘤的能力下降[6-7]。近些年抗PD-1抗體帕博利珠單抗已被批準(zhǔn)用于PD-L1陽(yáng)性伴腫瘤轉(zhuǎn)移的三線治療中。KEYNOTE-059Ⅱ期單臂試驗(yàn)從十幾個(gè)國(guó)家招募了259例既往至少接受兩種治療方案的晚期胃食管癌患者，接受單藥帕博利珠單抗(200 mg，每3周1次)治療，結(jié)果顯示疾病客觀緩解率(objective response rate，ORR)為11.6% (95% CI ：8.0%～16.1%)，這一研究結(jié)果表明帕博利珠單抗在治療晚期胃食管癌方面的活性和安全性[8]。在KEYNOTE-180的臨床試驗(yàn)研究中評(píng)估了帕博利珠單抗治療晚期轉(zhuǎn)移性食管癌及食管胃結(jié)合部癌的療效性，該研究結(jié)果顯示帕博利珠單抗可顯著改善既往接受過(guò)一線治療后病情進(jìn)展且PD-L1表達(dá)陽(yáng)性患者的總生存率(overall survival，OS)?；谶@些研究，帕博利珠單抗已被批準(zhǔn)作為PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的晚期食管鱗癌的標(biāo)準(zhǔn)二線治療藥物，這極大地提高了帕博利珠單抗在治療晚期食管癌中的地位[9]。納武利尤單抗也可以阻止PD-1與PD-L1/PD-L2的結(jié)合，且已被批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和腎細(xì)胞癌等的治療中。在日本、韓國(guó)等地區(qū)進(jìn)行的ATTRACTION-02臨床研究中，通過(guò)采用來(lái)源國(guó)、體力活動(dòng)狀態(tài)和腫瘤轉(zhuǎn)移灶數(shù)量等因素進(jìn)行分層，按2∶1的比例對(duì)招募的493例既往至少接受過(guò)兩種化療方案治療的晚期胃食管癌患者進(jìn)行隨機(jī)分組研究，分別給予兩組納武利尤單抗和安慰劑治療，研究結(jié)果顯示分別使用該兩種方案治療12個(gè)月后，納武利尤單抗治療組和安慰劑組的中位總生存率(median overall survival，mOS)分別為26.6%和10.9%[10-11]。在ATTRACTION-3研究中，招募了419例一線使用氟尿嘧啶和鉑類治療后進(jìn)展或不耐受的晚期食管鱗癌患者，其中96%的患者為亞洲人，210例患者接受納武利尤單抗治療，209例患者接受化療(多西他賽和紫杉醇)，納入的所有患者均為意向治療(intention-to-treat，ITT)人群，該研究結(jié)果顯示，納武利尤單抗組與化療組的OS分別為10.9個(gè)月和8.4個(gè)月，與化療組相比，納武利尤單抗組的OS延長(zhǎng)了2.5個(gè)月，兩組的緩解持續(xù)時(shí)間(duration of response，DOR)分別為6.9個(gè)月和3.9個(gè)月，且不論腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)水平的高低，都觀察到晚期食管鱗癌患者在納武利尤單抗治療中獲益，由此顯示了納武利尤單抗免疫治療在晚期食管鱗癌治療中的優(yōu)勢(shì)，然而該項(xiàng)研究中并未納入中國(guó)患者。因此，中國(guó)晚期食管鱗癌患者是否可以從納武利尤單抗治療中獲得生存效益，仍需要大量的研究數(shù)據(jù)去證實(shí)[12]。近些年卡瑞利珠單抗(研發(fā)代號(hào)是SHR-1210)在晚期食管癌中的治療引起了人們的廣泛關(guān)注?？ㄈ鹄閱慰故且环N選擇性的抗PD-1抗體，NCT02742935I期研究中，在我國(guó)納入了30例既往至少接受過(guò)1次或1次以上標(biāo)準(zhǔn)治療的晚期食管鱗癌患者，治療至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可耐受的毒副反應(yīng)，該結(jié)果顯示納入研究對(duì)象的中位無(wú)進(jìn)展生存期(median progression-free survival，mPFS)為3.6個(gè)月，其治療相關(guān)不良反應(yīng)也在可控范圍內(nèi)[13]。Wang等[14]的研究也發(fā)現(xiàn)卡瑞利珠單抗在治療晚期食管鱗癌方面的有效性和可控安全性，且在該研究中還顯示了血清乳酸脫氫酶是預(yù)測(cè)卡瑞利珠單抗治療晚期食管鱗癌效果的一種潛在生物學(xué)指標(biāo)?；谶@些令人鼓舞的研究結(jié)果，為進(jìn)一步探討卡瑞利珠單抗治療晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的療效，中國(guó)開(kāi)展了卡瑞利珠單抗與多西紫杉醇或伊立替康作為二線治療的隨機(jī)Ⅲ期研究(NCT 03099382)[15]，該研究納入了在中國(guó)43家醫(yī)院接受過(guò)一線標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)展或不耐受的符合臨床試驗(yàn)研究標(biāo)準(zhǔn)的457例晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌患者，其中228例接受卡瑞利珠單抗(200 mg，每2周1次)治療，220例接受多西他賽或伊立替康化療，兩組均靜脈注射，在數(shù)據(jù)截止時(shí)，卡瑞利珠單抗組與化療組ORR分別為20.2%和6.4%，DOR分別為7.4個(gè)月和3.4個(gè)月，mOS分別為8.3個(gè)月和6.2個(gè)月，3級(jí)及以上治療相關(guān)不良事件發(fā)生率分別為19.3%和39.5%，且卡瑞麗珠單抗可降低30%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，該研究還顯示無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平高低，患者都可以從卡瑞麗珠單抗治療中獲益。這充分顯示了卡瑞利珠單抗在晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌治療中的有效性及安全性。基于這些研究成果，2020年最新的中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)食管癌診療指南[16]已將免疫治療列為晚期食管癌二線及以上的治療，極大地提高了免疫治療在晚期食管癌治療中的地位，同時(shí)也為晚期食管癌患者提供了一種新的選擇。

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4)可以與抗原提呈細(xì)胞表面CD80和CD86結(jié)合，可以抑制T淋巴細(xì)胞免疫監(jiān)視功能，削弱機(jī)體免疫系統(tǒng)抗腫瘤作用[17-20]。雖然抗CTLA-4抗體曲美木單抗用于治療晚期黑色素瘤的研究結(jié)果并未達(dá)到預(yù)期療效，但它與抗PD-1抗體結(jié)合治療晚期食管癌卻引起了人們注意。CheckMate-032研究證明了抗CTLA-4抗體伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗治療晚期食管癌的協(xié)同有效性和可控安全性，并證實(shí)了在晚期食管癌治療中伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗治療優(yōu)于單藥納武利尤單抗治療。然而，由于抗CTLA-4抑制劑在食管癌治療中的許多研究還不成熟，其副作用尚不明確，所以抗CTLA-4抑制劑在治療食管癌方面的安全性值得人們?nèi)ミM(jìn)一步探究。目前，關(guān)于二者聯(lián)合治療的許多研究正在進(jìn)行中，更為確切的研究結(jié)果尚未報(bào)道[10,21-22]。綜上可知，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在治療晚期食管癌方面顯示出巨大潛力，值得進(jìn)一步深入研究。

2 過(guò)繼性細(xì)胞治療

食管癌免疫治療的過(guò)繼性細(xì)胞療法也一直是人們討論的熱點(diǎn)。過(guò)繼性細(xì)胞療法主要是通過(guò)細(xì)胞的再融合靶向腫瘤細(xì)胞的一種治療方法，它是一種被動(dòng)免疫治療。它可以從腫瘤患者身上提取出腫瘤特異性T細(xì)胞，在體外通過(guò)基因加工修飾或化學(xué)物質(zhì)刺激，如白介素-2的刺激等方式增強(qiáng)其活性，然后再重新輸入到患者體內(nèi)，以提高機(jī)體免疫細(xì)胞活性。另一種是使用特異性細(xì)胞抗原受體導(dǎo)入T淋巴細(xì)胞中，提高腫瘤特異性免疫效應(yīng)[23-25]。2000年研究者對(duì)11例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性食管癌患者開(kāi)展了過(guò)繼性細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)研究，該研究是使用自體腫瘤細(xì)胞活化T淋巴細(xì)胞直接注入患者原發(fā)腫瘤、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、胸膜腔或腹水中，同時(shí)聯(lián)合靜脈注射白介素-2，研究結(jié)果顯示，在11例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性食管癌患者中，疾病部分緩解(partial response，PR)有4例[26]。有研究對(duì)黑色素相關(guān)抗原A4陽(yáng)性的食管癌患者也進(jìn)行了過(guò)繼性T細(xì)胞治療，研究結(jié)果顯示接受該治療的3例食管癌微小腫瘤患者生存期明顯延長(zhǎng)，這一結(jié)果表明食管癌微小腫瘤患者可以從過(guò)繼性T細(xì)胞治療中獲益[27]。目前關(guān)于食管癌過(guò)繼性細(xì)胞治療的許多研究都在進(jìn)行中，期待進(jìn)一步的報(bào)道。

3 腫瘤疫苗

由于腫瘤抗原的高免疫性以及在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的普遍性及特異性，吸引了大批研究者的目光。近些年研究發(fā)現(xiàn)，在食管鱗狀細(xì)胞癌中存在大量的腫瘤免疫性抗原，隨之對(duì)腫瘤疫苗的相關(guān)研究逐步展開(kāi)[28-29]。腫瘤疫苗主要是通過(guò)外源性抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，激發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)，進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的防御能力。一些研究者使用淋巴細(xì)胞抗原6復(fù)合位點(diǎn)K和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3等來(lái)源不同的人類白細(xì)胞抗原24免疫結(jié)合肽，對(duì)晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者進(jìn)行腫瘤疫苗Ⅰ/Ⅱ臨床試驗(yàn)，其結(jié)果顯示腫瘤疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)對(duì)提高晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后產(chǎn)生顯著效果[30-31]。一些研究還發(fā)現(xiàn)，接種腫瘤疫苗組比未接種腫瘤疫苗組在晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者的治療中有更高的無(wú)復(fù)發(fā)生存率[30]。基于這些充滿前景的臨床試驗(yàn)研究結(jié)果，一些針對(duì)治療晚期食管癌的腫瘤疫苗研究正在進(jìn)行中，期待在此方面更多研究結(jié)果報(bào)道。

4 溶瘤病毒

溶瘤病毒主要是通過(guò)在腫瘤細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行選擇性地復(fù)制與病毒傳播，導(dǎo)致病毒介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞溶解，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤的目的，并且這一過(guò)程對(duì)正常組織不造成影響。最新研究發(fā)現(xiàn)溶瘤病毒可導(dǎo)致T細(xì)胞數(shù)量增加及活性增強(qiáng)，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用可以提高機(jī)體免疫細(xì)胞活性[32]。在OBP-301研究中，溶瘤病毒在治療老年晚期食管鱗癌方面顯示出較好的療效[33-34]。目前，一些不同溶瘤病毒治療食管癌的臨床研究正在逐步進(jìn)行中，期待在不久的將來(lái)人們能夠在溶瘤病毒治療食管癌方面取得較大突破。

5 小結(jié)

本文就免疫檢查點(diǎn)抑制劑、過(guò)繼性細(xì)胞治療、腫瘤疫苗、溶瘤病毒等幾個(gè)方面對(duì)食管癌免疫療法進(jìn)行了簡(jiǎn)要概述。食管癌免疫療法尤其是免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑治療，顯示出較好的療效，極大地提高了晚期食管癌患者的預(yù)后，同時(shí)，過(guò)繼性細(xì)胞治療、腫瘤疫苗、溶瘤病毒在食管癌免疫治療中也表現(xiàn)出巨大潛力，在我國(guó)免疫治療已列為晚期食管癌二線及以上的治療，極大地提高食管癌免疫治療的地位，同時(shí)也為晚期食管癌患者提供了一種新選擇。然而，食管癌免疫療法在顯著改善患者預(yù)后時(shí)，也存在副作用不明確、生物標(biāo)志物欠缺等一些不足，所以現(xiàn)階段如何使用較低毒副作用的免疫療法獲取最大的生物學(xué)效益，仍是急需探究的重要問(wèn)題。關(guān)于食管癌的免疫治療還需要積極尋找預(yù)測(cè)其有效性及預(yù)后的生物標(biāo)志物，全面評(píng)估患者的免疫狀態(tài)，優(yōu)化免疫治療與其他治療方式的組合與療效，進(jìn)一步擴(kuò)大食管癌患者受益人群，提高食管癌患者生存效益。