詹 杰，羅洪斌,2*

1.湖北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部(湖北 恩施 445000) 2.湖北民族大學(xué)神經(jīng)精神共患病研究所(湖北 恩施 445000)

血管性癡呆(Vascular Dementia，VD)是由多種因素引發(fā)腦實(shí)質(zhì)受損，導(dǎo)致以定向力障礙、記憶力降低及注意力分散為主要表現(xiàn)的獲得性認(rèn)知功能障礙綜合征，為老年癡呆的主要類型[1]。VD屬于中醫(yī)的“呆病”“郁證”范疇，其病因?yàn)闅?、血、痰、瘀、虛，以補(bǔ)益氣血、祛痰通竅、活血化瘀為治療大法。西醫(yī)則以改善認(rèn)知、精神行為和心境障礙為主要目標(biāo)，但僅顯示出適度和短暫的癥狀改善，副作用明顯，幾乎不能預(yù)防或逆轉(zhuǎn)病情[2]。近年，因中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)起效的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)，臨床療效顯著得到廣泛應(yīng)用。采用中醫(yī)名方聯(lián)合西藥治療VD的臨床研究逐漸增多，其中補(bǔ)陽還五湯及其加減方較受推崇，由于目前缺乏對(duì)其臨床療效及其安全性的全面、客觀評(píng)價(jià)，因此本文旨在通過Meta分析對(duì)補(bǔ)陽還五湯及其加減方聯(lián)合西藥治療VD的臨床療效及其安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床用藥提供較為可靠的循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對(duì)象 明確診斷為VD的患者。研究對(duì)象的癥狀及體征符合ICD-10、1994年DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)及1993年NINDS-AIREN VD診斷標(biāo)準(zhǔn)，或其他公認(rèn)的VD診斷標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組需基線可比。

1.1.2 干預(yù)措施 ①實(shí)驗(yàn)組為補(bǔ)陽還五湯及其加減方+常規(guī)西藥+康復(fù)訓(xùn)練，對(duì)照組為常規(guī)西藥+康復(fù)訓(xùn)練。②實(shí)驗(yàn)組為補(bǔ)陽還五湯+常規(guī)西藥，對(duì)照組為常規(guī)西藥。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組其他干預(yù)措施一致。

1.1.3 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，語種限定為中文和英文。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 含以下結(jié)局指標(biāo)中的一項(xiàng)或多項(xiàng)：①有效率(總有效率或臨床療效)；②中醫(yī)證候療效；③簡明精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分；④日常生活能力量表(ADL)評(píng)分；⑤長谷川癡呆量表(HDS)評(píng)分。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)重復(fù)文獻(xiàn)；綜述、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、個(gè)案報(bào)道；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整或不可用；內(nèi)容相似文獻(xiàn)；統(tǒng)計(jì)方法有誤文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed、Cochrane Library、Embase數(shù)據(jù)庫，納入所有關(guān)于補(bǔ)陽還五湯及其加減方聯(lián)合西藥治療VD的RCT文獻(xiàn)，檢索時(shí)間從2010年01月-2020年07月。中文檢索詞為補(bǔ)陽還五湯、血管性癡呆、卒中后癡呆、中風(fēng)后癡呆、血管性認(rèn)知障礙、卒中后認(rèn)知障礙、中風(fēng)后認(rèn)知障礙、小血管性癡呆、多發(fā)梗死性癡呆、低灌注性癡呆、戰(zhàn)略部位梗死性癡呆、出血性癡呆、伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病。英文檢索詞為buyang huanwu decoction、BHD、buyang huanwu recipe、BYHWT、Vascular Dementia、Post Stroke Cognitive Impairment、Vascular Cognitive Impairment、Multi-infarct Dementia、Post Stroke Dementia、Small-vessel Dementia、Strategic Infarct Dementia、Hemorrhagic Dementia、Hypoperfusion Dementia、VaD、VD、PSCI、VCI、MID、PSD、CADASIL。所有檢索均采取主題詞加自由詞形式，根據(jù)各具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整檢索策略。

1.4文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取由2名研究者按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立對(duì)其進(jìn)行篩選、提取資料并交叉核對(duì)。意見分歧時(shí)，則討論解決或由第3位研究者判定。數(shù)據(jù)提取的內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、各組例數(shù)及總病例數(shù)、療程、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)由數(shù)據(jù)提取研究人員根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)法分別對(duì)最終納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，從隨機(jī)方法、分配隱藏、對(duì)研究者和受試者施盲、結(jié)局指標(biāo)、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、是否存在選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚7個(gè)方面，進(jìn)行“High risk”“Unclear”及“Low risk”3個(gè)等級(jí)的評(píng)價(jià)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行文獻(xiàn)資料的Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)表示，計(jì)量資料則采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及CI來表示。用I2統(tǒng)計(jì)量評(píng)估納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性，若I2<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若I2≥50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，進(jìn)一步根據(jù)情況進(jìn)行亞組分析和敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果通過各數(shù)據(jù)庫檢索，初檢得到225篇文獻(xiàn)，逐層篩選，最終納入16篇。文獻(xiàn)檢索流程圖及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2納入研究的基本信息及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)共納入16篇RCT文獻(xiàn)[3-18]，1 191例患者，其中實(shí)驗(yàn)組(補(bǔ)陽還五湯及其加減方聯(lián)合西藥)599例，對(duì)照組(單純西藥)592例(見表1)。納入的16篇文獻(xiàn)均提到采用隨機(jī)分組，其中5篇說明了具體的隨機(jī)分配方法[4,11,14-15,18]，3篇提到單盲[15-16,18]，12篇[3-6,9,11,12-16,18]提到治療用藥由制藥公司提供。根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)對(duì)RCT的真實(shí)性評(píng)價(jià)，本文納入的文獻(xiàn)質(zhì)量為B級(jí)，見表2和圖2。

圖2 兩組治療VD風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估圖

表1 Meta分析中納入研究的基本特征

表2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)表

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率 以有效率為結(jié)局指標(biāo)的共納入13個(gè)研究[3-13,17-18]。異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.95，I2=0%)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組治療VD有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.30，95%CI(1.21，1.40)，P<0.000 01]，見圖3。

圖3 兩組治療VD有效率Meta分析

2.3.2 中醫(yī)證候療效 6篇文獻(xiàn)提到中醫(yī)證候相關(guān)情況，其中4篇進(jìn)行了中醫(yī)證候療效比較[13-16]。異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.79，I2=0%)。結(jié)果顯示，在中醫(yī)證候療效比較治療組優(yōu)于對(duì)照組[RR=1.41，95%CI(1.21，1.65)，P<0.000 1]。對(duì)上述結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)逐一剔除納入研究時(shí)RR變化較小，說明結(jié)果具有良好的穩(wěn)定性，見圖4。

圖4 兩組治療VD的中醫(yī)證候療效Meta分析

2.3.3 MMSE評(píng)分 共有8個(gè)RCT[3-6,11-12,14,18]研究，描述了治療前后MMSE評(píng)分并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=93%)，用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并。治療組MMSE評(píng)分明顯高于對(duì)照組[MD=2.85，95%CI(0.81，4.88)，P=0.006]。對(duì)上述結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)逐一剔除納入研究時(shí)MD值發(fā)生較大改變，但對(duì)Meta分析結(jié)果無質(zhì)的影響，見圖5。

圖5 兩組治療VD的MMSE評(píng)分Meta分析

2.3.4 ADL評(píng)分 共有6個(gè)RCT[4-6,12,14,18]研究，描述了治療前后ADL評(píng)分并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=98%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并。治療組與對(duì)照組對(duì)比，在ADL評(píng)分方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=4.06，95%CI(-1.05，9.17)，P=0.12]。對(duì)上述結(jié)果進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)逐一剔除納入研究時(shí)MD值變化較大，影響Meta分析結(jié)果，表明ADL評(píng)分的Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性不高，需要更多RCT文獻(xiàn)才能得出一個(gè)可靠的結(jié)果，見圖6。

圖6 兩組治療VD的ADL評(píng)分Meta分析

2.3.5 HDS評(píng)分 共有3個(gè)RCT[3,4,13]研究，描述了治療前后HDS評(píng)分并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。各研究間異質(zhì)性較大(P=0.02，I2=74%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并。治療組與對(duì)照組對(duì)比，在HDS評(píng)分方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.00，95%CI(-1.07，5.07)，P=0.20]。對(duì)上述結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)逐一剔除納入研究時(shí)MD值變化較大，表明HDS評(píng)分的Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性不高，需更多文獻(xiàn)支持，此處只做一般描述，見圖7。

圖7 兩組治療VD的HDS評(píng)分Meta分析

2.3.6 不良反應(yīng) 兩個(gè)研究[15-16]對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道。井睿智[15]研究中，實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)1例失眠多夢(mèng)，對(duì)照組2例頭暈，惡心，失眠，納差。任浩[16]研究中，實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)1例頭暈、睡眠差；對(duì)照組2例，1例胃脘不適、納差，1例便溏。2個(gè)研究中，治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組。刁麗丹[4]研究中提到無不良反應(yīng)，其他13個(gè)研究未提及該項(xiàng)。

2.3.7 發(fā)表偏倚分析 對(duì)報(bào)道有效率的13項(xiàng)[3-13,17-18]研究進(jìn)行漏斗圖分析，顯示總體對(duì)稱性一般，說明可能存在發(fā)表偏倚。其原因可能為納入研究的文獻(xiàn)數(shù)量較少、樣本量較小、部分文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量不高及陰性結(jié)果未發(fā)表等。見圖8。

圖8 兩組治療VD的有效率漏斗圖

3 討論

VD發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，其病理因素主要為氣、血、痰、瘀、虛。楊麗華等[19]認(rèn)為其主要病機(jī)為氣血不足，痰瘀閉阻，腎精虧損，腦髓空虛；田金洲等[20]認(rèn)為瘀血阻絡(luò)為其主要證型，以活血化瘀、開竅通絡(luò)論治。而補(bǔ)陽還五湯作為治療腦中風(fēng)的經(jīng)典方在VD治療中日益受到重視。本方出自王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)》，由黃芪、川芎、當(dāng)歸尾、赤芍、紅花、桃仁、地龍組成，具有補(bǔ)氣活血通絡(luò)之功。以其為主方隨證加減治療VD的臨床研究逐漸增多，但目前缺乏對(duì)其臨床療效及安全性的全面、系統(tǒng)評(píng)價(jià)，因此本文通過Meta分析對(duì)其臨床療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

Meta分析結(jié)果顯示，補(bǔ)陽還五湯及其加減方聯(lián)合西藥治療VD在改善中醫(yī)證候療效方面優(yōu)于單純西藥，并可明顯改善患者M(jìn)MSE評(píng)分，表明其在改善VD認(rèn)知功能方面也具有一定優(yōu)勢(shì)；但在ADL評(píng)分及HDS評(píng)分方面，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組異質(zhì)性較大，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?？紤]到ADL和HDS評(píng)分納入的文獻(xiàn)較少，各個(gè)患者的年齡、病情、療程等多方面的因素，此兩項(xiàng)Meta分析可靠度相對(duì)不高。

安全性分析顯示，補(bǔ)陽還五湯及其加減方聯(lián)合西藥治療VD共出現(xiàn)2例不良反應(yīng)，單純西藥治療共出現(xiàn)4例不良反應(yīng)，1個(gè)研究提到無不良反應(yīng)。其他13個(gè)研究未提及該項(xiàng)。提示補(bǔ)陽還五湯及其加減方聯(lián)合西藥治療VD不良反應(yīng)少，安全性較單純西藥治療更高。

綜上所述，補(bǔ)陽還五湯及其加減方聯(lián)合西藥治療VD臨床療效優(yōu)于單純西藥治療，且副作用小，安全性更高。由于納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量一般，樣本量有限，缺乏對(duì)長期療效、復(fù)發(fā)率的隨訪觀察，各研究病情、病程、診斷標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、療程等有一定差異，存在潛在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。因此在臨床中需要更多大樣本、高質(zhì)量RCT證實(shí)。建議在今后的臨床研究中進(jìn)行更嚴(yán)格的大樣本、高質(zhì)量RCT研究，為補(bǔ)陽還五湯及其加減方聯(lián)合西藥治療VD提供高質(zhì)量循證學(xué)依據(jù)。