張 瑤，蔡增彬，宋立公

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué),山東 濟(jì)南 250014；2.濰坊市中醫(yī)院創(chuàng)傷骨科，山東 濰坊 261041；3.山東省中醫(yī)藥研究院，山東 濟(jì)南 250000)

近年來(lái)，老年髖部骨折的發(fā)病率逐年增加，老年髖部骨折患者術(shù)后通常會(huì)出現(xiàn)急性認(rèn)知和注意力下降等癥狀，此為譫妄表現(xiàn)，多達(dá)50%的髖部骨折患者在住院期間發(fā)生譫妄[1-2]。術(shù)后譫妄(Postoperative delirium，POD)是老年髖部骨折術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥之一，其特點(diǎn)為注意力、意識(shí)等認(rèn)知能力紊亂，肺部感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，住院時(shí)間延長(zhǎng)，患者病死率增加，患者預(yù)后較差[3]。研究發(fā)現(xiàn)30%～40%的譫妄是可以預(yù)防的，早期識(shí)別并及時(shí)治療可有效降低術(shù)后譫妄風(fēng)險(xiǎn)[4]。西醫(yī)治療術(shù)后譫妄多以鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛為主，容易誘發(fā)低血壓及心律失常[5]。中醫(yī)認(rèn)為術(shù)后譫妄屬于“狂證”范疇，其病機(jī)為心腎不交、氣血虧虛、心神失養(yǎng)，治療以交通心腎為主。近年來(lái)，多項(xiàng)研究表明中醫(yī)藥治療術(shù)后譫妄療效較好[6-8]。微小核糖核酸(MicroRNA,miRNA) 是一類(lèi)小的非編碼RNA分子，主要為轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控因子，參與細(xì)胞分化、增殖、凋亡，其表達(dá)失調(diào)會(huì)引發(fā)心血管疾病、骨骼疾病等。現(xiàn)探討龍龜安神湯對(duì)老年髖部骨折術(shù)后譫妄患者療效及對(duì)患者血清炎癥因子、血清miR-205-5p、miR-491-5p表達(dá)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2018年4月至2020年12月收治的68例老年髖部骨折術(shù)后譫妄患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組。治療組：34例，男15例，女19例；年齡65～89歲，平均年齡(75.06±4.62)歲；平均術(shù)程(1.37±0.26)h；骨折類(lèi)型中股骨頸骨折17例，轉(zhuǎn)子間骨折11例，股骨轉(zhuǎn)子下骨折6例。對(duì)照組：34例，男18例，女16例；年齡65～90歲，平均年齡(75.38±4.79)歲；平均術(shù)程(1.25±0.31)h；骨折類(lèi)型中股骨頸骨折19例，轉(zhuǎn)子間骨折8例，股骨轉(zhuǎn)子下骨折7例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。入選者對(duì)研究?jī)?nèi)容了解，并簽署知情同意書(shū)。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《老年患者術(shù)后譫妄防治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[9]制定術(shù)后譫妄診斷標(biāo)準(zhǔn)；參照《老年髖部骨折診療專(zhuān)家共識(shí)》[10]制定髖骨骨折診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷及證型標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》狂證[11]心腎不交證。主癥：神智異常、煩躁不安、語(yǔ)無(wú)倫次、不避親疏。次癥：寢不安寐、晝夜顛倒、心悸、耳鳴、口燥咽干、大便干，舌紅少苔，脈沉細(xì)、細(xì)數(shù)或弦細(xì)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中西醫(yī)和心腎不交證型診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡65～90歲；術(shù)后發(fā)病，既往無(wú)精神及神經(jīng)系統(tǒng)病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：顱腦出血引發(fā)的譫妄；精神意識(shí)障礙患者；嚴(yán)重感染且肝腎功能不全者；合并心血管、消化及血液系統(tǒng)疾病者；既往有譫妄史；合并惡性腫瘤、嚴(yán)重傳染病者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：常規(guī)持續(xù)低流量吸氧及鎮(zhèn)痛補(bǔ)液治療，預(yù)防性抗感染、抗凝治療，糾正酸堿平衡及電解質(zhì)紊亂，積極治療基礎(chǔ)疾病，積極進(jìn)行心理疏導(dǎo)等?？诜W氮平片(產(chǎn)品批號(hào)A14202011901，規(guī)格10 mg)10 mg/次，每晚1次，7 d為1個(gè)療程，共治療4個(gè)療程。

1.2.2 治療組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予龍龜安神湯治療。方劑組成：生龍骨 (先煎)、生牡蠣(先煎)各30 g，黃芪20 g，炒白術(shù)18 g，肉蓯蓉、炒白芍、醋龜甲(先煎)各15 g，生地黃、熟地黃、當(dāng)歸、川芎、紅參片各12 g，黃連、阿膠、酒大黃、炙甘草各6 g，芒硝3 g(沖服)。隨癥加減：血瘀明顯者加赤芍、丹參各12 g，痰濁明顯者加陳皮12 g、清半夏9 g。水煎服，180 ml/袋，1袋/次，2次/d。7 d為1個(gè)療程，共治療4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) 譫妄持續(xù)時(shí)間：采用意識(shí)模糊評(píng)估法(Confusion assessment method,CAM)[12]評(píng)估患者譫妄出現(xiàn)及其消失時(shí)間，計(jì)算出譫妄持續(xù)時(shí)間。譫妄評(píng)定量表-98評(píng)分(Delirium Rating Scale,DRS-R-98)評(píng)分：包括睡眠覺(jué)醒周期紊亂、感知障礙、幻想等13項(xiàng)，每項(xiàng)0～3分，共39分，分?jǐn)?shù)越高譫妄程度越嚴(yán)重[13]。中醫(yī)癥狀分級(jí)量化評(píng)分：主癥有神智異常、煩躁不安、不避親疏，依據(jù)重、中、輕、無(wú)分別計(jì)6、4、2、0分；次癥有寢不安寐、心悸、耳鳴、口燥咽干、大便干，依據(jù)重、中、輕、無(wú)分別計(jì)3、2、1、0分，總分33分，積分越高癥狀越嚴(yán)重。血清炎癥因子水平：治療前后分別采集受檢者清晨空腹肘靜脈血10 ml，離心機(jī)離心處理后，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-6 (Interleukin 6,IL-6)、白細(xì)胞介素-8 (Interleukin 8,IL-8)水平。血清miR-205-5p、miR-491-5p表達(dá)：治療前后分別采集受檢者清晨空腹肘靜脈血10 ml，采用RT-PCR檢測(cè)血清miR-205-5p、miR-491-5p表達(dá)水平。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[14]判定臨床療效。治愈：神智異常、煩躁不安、不避親疏等主癥完全改善，中醫(yī)癥狀分級(jí)量化評(píng)分減少90%以上。顯效：神智異常、煩躁不安、不避親疏等主癥顯著改善，中醫(yī)癥狀分級(jí)量化評(píng)分減少60%～90%。有效：神智異常、煩躁不安、不避親疏等主癥輕度改善，中醫(yī)癥狀分級(jí)量化評(píng)分減少30%～60%。無(wú)效：神智異常、煩躁不安、不避親疏等主癥無(wú)改善或加重，中醫(yī)癥狀分級(jí)量化評(píng)分減少不足30%?？傆行?[(治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，治療組總有效率為88.74%高于對(duì)照組的73.53%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.45，P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者譫妄持續(xù)時(shí)間比較 治療組譫妄持續(xù)時(shí)間為(54.18±3.78)h小于對(duì)照組的譫妄持續(xù)時(shí)間(78.47±2.94)h，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 兩組患者治療前后DRS-R-98評(píng)分、中醫(yī)癥狀分級(jí)量化評(píng)分比較 見(jiàn)表2。治療前，兩組DRS-R-98評(píng)分、中醫(yī)癥狀分級(jí)量化評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組DRS-R-98評(píng)分、中醫(yī)癥狀分級(jí)量化評(píng)分均低于治療前，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后DRS-R-98評(píng)分、中醫(yī)癥狀分級(jí)量化評(píng)分比較(分)

2.4 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較 見(jiàn)表3。治療前，兩組TNF-α、IL-6、IL-8水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組TNF-α、IL-6、IL-8水平均低于治療前，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較(ng/L)

2.5 兩組患者治療前后血清miR-205-5p、miR-491-5p相對(duì)表達(dá)量比較 見(jiàn)表4。治療前，兩組患者血清miR-205-5p、miR-491-5p表達(dá)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血清miR-205-5p水平低于治療前，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；血清miR-491-5p水平高于治療前，且治療組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組患者血清miR-205-5p、miR-491-5p相對(duì)表達(dá)量比較

3 討 論

中醫(yī)認(rèn)為術(shù)后譫妄屬于“狂證”范疇?！夺t(yī)學(xué)綱目》曰：“魂魄不安者，血?dú)馍僖病！毖獨(dú)馍僬?，屬于心，心氣虛者，其人多畏，合目欲眠，?mèng)遠(yuǎn)行而精神離散，魂魄妄行，陰氣衰者為顛，陽(yáng)氣衰者為狂?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄·醫(yī)方》治癲狂方中說(shuō)：“人之神明，原在心腦兩處……心與腦，原徹上徹下，共為神明之府，一處神明傷，則兩處神俱傷。腦中之神明傷，可累及腦氣筋，且腦氣筋傷可使神明顛倒狂亂。心有所傷，亦可使神明顛倒狂亂也。”后世醫(yī)家亦多從之，機(jī)體陰陽(yáng)平衡失調(diào)，不能互相維系，以致陰虛于下，陽(yáng)亢于上，心神被擾，神明逆亂而發(fā)癲狂。老年髖部骨折術(shù)后譫妄的發(fā)生多因老年人臟腑虛衰，氣血陰陽(yáng)俱虛，久病虛勞，腎陰耗傷，不能上奉于心，心火偏亢，心腎水火升降失常，復(fù)加骨折，血瘀阻滯脈絡(luò)，氣血不能上榮腦髓，使患者心神受擾，手術(shù)中使用的麻醉藥物影響腦部的生理功能，進(jìn)而影響思維意識(shí)和情志活動(dòng)等，術(shù)后營(yíng)血耗損，氣隨血耗，氣血虧虛，不能濡養(yǎng)心神，心神失養(yǎng)故見(jiàn)神志錯(cuò)亂、驚惕不寧或語(yǔ)無(wú)倫次。其主要病機(jī)為心腎不交，氣血虧虛，心神失養(yǎng)，故而針對(duì)老年人骨折術(shù)后所致譫妄的預(yù)防及治療關(guān)鍵點(diǎn)，應(yīng)著眼于交通心腎，補(bǔ)益氣血，寧心安神。龍龜安神湯是以黃連阿膠湯、八珍湯、調(diào)胃承氣湯加減而成。方中黃連、阿膠、生地養(yǎng)腎陰，瀉心火，交通心腎，水火既濟(jì)，養(yǎng)血安神；醋龜甲、肉蓯蓉，滋補(bǔ)腎陰腎陽(yáng)；熟地、炒白芍陰柔補(bǔ)血之品(血中血藥)與辛甘之當(dāng)歸、川芎(血中氣藥)相配，動(dòng)靜皆宜，補(bǔ)血和血，補(bǔ)而不滯；紅參、炒白術(shù)、黃芪、炙甘草四者重在健補(bǔ)脾胃之氣，如《醫(yī)宗金鑒》謂“黃芪補(bǔ)表氣，紅參(人參)補(bǔ)里氣，炙甘草補(bǔ)中氣”，可補(bǔ)一身之氣；大黃、芒硝、炙甘草調(diào)和腸胃，承順胃氣，驅(qū)除腸胃積熱，使胃氣得和，氣機(jī)相接；龍骨、牡蠣以斂陰潛陽(yáng)，重鎮(zhèn)安神。

本研究結(jié)果證實(shí)，龍龜安神湯可縮短譫妄持續(xù)時(shí)間，有效降低DRS-R-98評(píng)分、中醫(yī)癥狀分級(jí)量化評(píng)分，臨床療效較好。究其原因可能是方中龍骨、牡蠣、龜甲重鎮(zhèn)安神，改善患者神智異常、煩躁不安證候，從而縮短譫妄持續(xù)時(shí)間；黃連、阿膠可養(yǎng)血安神，改善寢不安寐的癥狀，降低中醫(yī)癥狀評(píng)分?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，黃芪[15]有效成分黃芪多糖、黃芪總黃酮可發(fā)揮抗氧化應(yīng)激、改善代謝的作用，減輕炎癥反應(yīng)；黃連[16]有效成分生物堿類(lèi)可發(fā)揮抗病原微生物、抗炎作用，川芎可通過(guò)多種信號(hào)通路阻礙炎癥信號(hào)傳遞，發(fā)揮抗炎作用，共同降低血清炎癥因子水平。王一飛等[17]研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥可減少腦部海馬體損傷，保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞，有效防止術(shù)后譫妄，紅參、當(dāng)歸的有效成分對(duì)乙酰膽堿酯酶具有抑制作用，可進(jìn)一步防止譫妄產(chǎn)生。

MiRNA是小的非編碼 RNA，可調(diào)節(jié)基因表達(dá)并在各種細(xì)胞功能中發(fā)揮重要作用,部分miRNA 已被證實(shí)為多種疾病的生物標(biāo)志物[18]。有研究表明，miR-205-5p 和 miR-491-5p是髖骨骨折術(shù)后譫妄的潛在生物標(biāo)志物，并可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[19-20]。MiR-205-5p通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)回路控制炎癥，通過(guò)表達(dá)下調(diào)抑制Toll樣受體和細(xì)胞因子信號(hào)發(fā)揮作用。MiR-491-5p通過(guò)調(diào)節(jié) NK細(xì)胞和T細(xì)胞的發(fā)育與成熟，進(jìn)而在免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，通過(guò)表達(dá)上調(diào)以增加細(xì)胞免疫反應(yīng)，降低血清TNF-α、IL-6及IL-8表達(dá)水平，發(fā)揮控制炎癥的作用。本研究證實(shí)龍龜安神湯可通過(guò)促進(jìn)miR-205-5p表達(dá)下調(diào)及miR-491-5p表達(dá)上調(diào)抑制炎癥因子，減輕炎癥反應(yīng)，改善癥狀。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)考慮，方中中藥可調(diào)控炎癥通路，減輕炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)細(xì)胞免疫進(jìn)而促進(jìn)miR-205-5p表達(dá)下調(diào)及miR-491-5p表達(dá)上調(diào)；從中醫(yī)角度考慮，龍龜安神湯益氣活血、調(diào)益脾胃、重鎮(zhèn)安神，氣血運(yùn)行通暢，脾胃則氣血生化有源，其精華物質(zhì)通過(guò)升清作用上傳于腦，腦部得以滋養(yǎng)，加之有重鎮(zhèn)安神的功效，可促進(jìn)腦部氣血的正常運(yùn)行，調(diào)控機(jī)體免疫力，進(jìn)而調(diào)控miR-205-5p表達(dá)下調(diào)及miR-491-5p表達(dá)上調(diào)。

綜上，龍龜安神湯治療老年髖部骨折術(shù)后譫妄療效較好，可降低DRS-R-98評(píng)分、中醫(yī)癥狀分級(jí)量化評(píng)分，縮短譫妄持續(xù)時(shí)間，并通過(guò)下調(diào)血清miR-205-5p、上調(diào)血清miR-491-5p發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)作用。但本研究仍存在不足之處，在接下來(lái)的研究中應(yīng)擴(kuò)大樣本量，深入探討龍龜安神湯調(diào)控miRNA的作用機(jī)制。