王雪，劉亞，孟巧云，戴春

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇徐州 221006

IgA腎病(IgAN)是最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病之一。在亞洲，IgAN約占全部腎小球疾病的40%[1]。IgAN的臨床表現(xiàn)差異較大，主要表現(xiàn)為無(wú)癥狀性血尿，部分患者伴有蛋白尿。隨著病程的進(jìn)展，大部分IgAN患者會(huì)出現(xiàn)腎功能進(jìn)行性下降。有研究指出，在首次出現(xiàn)臨床癥狀20～30年后有30%～40%的IgAN患者發(fā)展為終末期腎臟病(ESRD)[2]。因此，早期診斷及干預(yù)對(duì)于延緩IgAN向ESRD進(jìn)展至關(guān)重要。目前IgAN的主要診斷方法為腎組織活檢，但因該檢查為有創(chuàng)性操作，難以在早期病例中開(kāi)展。同時(shí)，在同一病例中多次進(jìn)行腎穿刺監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展十分困難。目前，國(guó)內(nèi)外已有部分學(xué)者開(kāi)始探討血清免疫球蛋白A(IgA)及補(bǔ)體蛋白3(C3)在IgA腎病診斷中的價(jià)值，但結(jié)論不一[3-5]。2017年1月—2020年7月，我們檢測(cè)了IgAN患者血清IgA、C3水平，探討IgA/C3值對(duì)IgAN的診斷價(jià)值。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2017年1月—2020年7月于我院首次行腎組織活檢，經(jīng)光鏡、免疫熒光及電鏡檢查，診斷為原發(fā)性IgAN及原發(fā)非IgAN腎小球疾病的患者，分別歸為IgA組與非IgA組?；颊叩呐R床診斷及病理結(jié)果均依據(jù)鄒萬(wàn)忠編著的《腎活檢病理學(xué)(第4版)》[6]和1993年發(fā)布的《原發(fā)性腎小球疾病分型與治療及診斷標(biāo)準(zhǔn)專(zhuān)題座談會(huì)紀(jì)要》[7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合原發(fā)性腎小球疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②具有完整的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為繼發(fā)性腎臟疾病患者，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過(guò)敏性紫癜或腫瘤等疾病繼發(fā)的腎小球腎炎；②腎臟活檢病理結(jié)果包含2種及2種以上病理類(lèi)型；③既往曾接受過(guò)激素或免疫抑制劑治療的患者。最終實(shí)際納入研究對(duì)象383例，其中IgAN患者143例，非IgAN患者240例。非IgAN組中包括特發(fā)性膜性腎病159例，微小病變型腎病56例，局灶節(jié)段硬化性腎病20例，非IgA系膜增生腎小球腎炎3例，新月體性腎小球腎炎1例，毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎炎1例?；颊叩哪I小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)的估算方式采用CKD-EPI公式。本研究已通過(guò)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查(XYFY2021-KL041-01)，患者均知情同意。

納入IgAN組143例，男58例、女85例，年齡27.00～42.00歲，BMI為[22.96(21.08，26.61)]kg/m2，收縮壓為[126.00(120.00，139.00)]mmHg，舒張壓為[80.00(74.00，87.00)]mmHg，24 h尿蛋白定量[1.52(0.79，2.74)]g/d，尿紅細(xì)胞[87.80(28.60，289.00)]個(gè)/μL，血清肌酐[74.00(57.00，95.00)]μmol/L，血紅蛋白(130.94±19.56)g/L，白蛋白[41.80(37.25，45.60)]g/L。eGFR[101.91(77.94，118.57)]mL/min×1.73 m2，其中eGFR≥90 mL/min×1.73 m2者分為CKD1期組，共92例；60≤eGFR<90 mL/min×1.73 m2者分為CKD2期組，共35例；30≤eGFR<60 mL/min×1.73 m2者分為CKD3期組，共14例；15≤eGFR<30 mL/min×1.73 m2者分為CKD4期組，共2例。非IgAN組240例，男147例、女93例，年齡30.00～53.00歲，BMI為[25.12(22.61,27.67)]kg/m2，收縮壓為[130.00 (119.00,140.75)]mmHg，舒張壓為[80.00 (71.25,90.00)]mmHg，24 h尿蛋白定量[4.94(2.67,8.68)]g/d，尿紅細(xì)胞[26.95(7.33,58.80)]個(gè)/μL，血清肌酐[64.00 (53.00,77.00)]μmol/L，血紅蛋白(140.11±19.02)g/L，白蛋白[26.30(21.80,34.23)]g/L。eGFR[111.49(97.02，126.86)]mL/min×1.73 m2，其中CKD1期組195例；CKD2期組31例；CKD3期組12例；CKD4期組1例；CKD5期組1例。IgAN組相比非IgAN組，女性占比更高、年齡更小、BMI更低(P均<0.05)。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果中，IgAN組在尿紅細(xì)胞、血清肌酐、白蛋白水平較非IgAN組更高，而24 h尿蛋白定量、血紅蛋白及eGFR水平較其更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

1.2 血清IgA及補(bǔ)體C3檢測(cè) 患者均于入院后次日清晨空腹留取靜脈血4 mL，免疫比濁法檢測(cè)血清IgA及補(bǔ)體C3水平，儀器為美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特IMMAGE 800全自動(dòng)蛋白分析儀。所有操作步驟均嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。正常值參考范圍：IgA為1.0～4.9 g/L，C3為0.5～1.50 g/L。根據(jù)血清IgA和補(bǔ)體C3的數(shù)據(jù)，計(jì)算出IgA/C3值。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清IgA及補(bǔ)體C3水平比較 IgAN組、非IgAN組血清IgA水平分別為(3.04±1.05)、(2.05±0.74)g/L，補(bǔ)體C3水平分別為(0.94±0.19)、(1.12±0.24)g/L，IgA/C3分別為3.25(2.45,4.13)、1.82(1.31,2.33)，兩組比較，P均<0.05。

2.2 血清IgA、C3及IgA/C3值診斷IgAN的效能 血清IgA診斷診斷IgAN的ROC曲線下面積(AUC)為0.780(95%CI：0.732～0.829)，靈敏度為65.7%，特異度為81.2%，最佳截?cái)嘀禐?.69 g/L，約登指數(shù)為0.469；血清C3診斷IgAN的AUC為0.728(95%CI：0.677～0.778)，靈敏度為79%，特異度為57.5%，最佳截?cái)嘀禐?.09 g/L，約登指數(shù)為0.365；血清IgA/C3值診斷IgAN的AUC為0.843(95%CI:0.802～0.884)，靈敏度為72%，特異度為84.6%，最佳截?cái)嘀禐?.57。血清IgA/C3值診斷IgAN的AUC高于血清IgA及補(bǔ)體C3。

2.3 IgAN患者血清IgA/C3不同比值臨床指標(biāo)比較 根據(jù)IgA/C3值最佳截?cái)嘀?.57，將IgAN患者分為IgA/C3高組(IgA/C3≥2.57)103例和IgA/C3低組(IgA/C3<2.57)40例，IgA/C3高組尿紅細(xì)胞、球蛋白、血清免疫球蛋白G(IgG)及IgA水平均高于IgA/C3低組，而24 h尿蛋白定量、血紅蛋白、甘油三酯、補(bǔ)體C3及C4水平低于IgA/C3低組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 IgAN患者血清IgA/C3不同比值分組臨床指標(biāo)比較

3 討論

IgA腎病的病理特征是以IgA為主的免疫復(fù)合物沉積在腎小球系膜區(qū)[8]。目前，腎臟組織活檢病理檢查仍是診斷IgAN的金標(biāo)準(zhǔn)。但腎臟穿刺活檢是一種有創(chuàng)性操作，可能會(huì)導(dǎo)致血尿、疼痛和腎周血腫，甚至感染、大出血等嚴(yán)并發(fā)癥[9-10]，很難對(duì)同一患者進(jìn)行重復(fù)腎活檢。因此，發(fā)現(xiàn)非侵入性的敏感、特異生物標(biāo)志物以用于IgAN的早期診斷和治療效果的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)尤為重要。本研究結(jié)果顯示，IgAN組較非IgAN組血清IgA及IgA/C3值增高、補(bǔ)體C3水平更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)考慮到本次收集的非IgAN組主要包括膜性腎病、微小病變型腎小球腎炎等常以腎病綜合征為主要臨床類(lèi)型的疾病，這可能解釋了兩組在白蛋白、尿蛋白定量等指標(biāo)間的差異。

將血清IgA、C3及IgA/C3比值作為檢驗(yàn)變量，分別繪制ROC曲線，得出血清IgA/C3比值預(yù)測(cè)IgAN的ROC曲線下面積為0.843，靈敏度為72%，特異度為84.6%，最佳截?cái)嘀禐?.57，具有中等診斷價(jià)值，較血清IgA及C3水平診斷性能更優(yōu)。這與祝爽爽等[11]研究結(jié)果一致。而GONG等[5]研究發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性腎小球疾病中IgA/C3比值區(qū)分IgAN的ROC曲線下面積為0.767，在蛋白尿≤1 g/d的組中診斷效能最高，ROC曲線下面積為0.801，提示IgA/C3值是IgAN診斷的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)，尤其是在蛋白尿≤1 g/d的患者中。而在一項(xiàng)納入95例歐洲原發(fā)性IgAN患者的研究[12]中，適用于IgA/C3的ROC曲線下面積僅為0.60(95%CI:0.45～0.74)，最佳截?cái)嘀禐?.91，靈敏度及特異度分別為68%和55%。不同研究中診斷效能及最佳截?cái)嘀档牟灰恢?，考慮與IgAN的種族和地區(qū)差異性有關(guān)。該指標(biāo)能否成為廣泛適用的無(wú)創(chuàng)診斷指標(biāo)，仍需多中心、大樣本的臨床研究數(shù)據(jù)支持。

根據(jù)最佳截?cái)嘀祵gAN組分為IgA/C3值高低兩組，對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)IgA/C3值≥2.57組患者24 h尿蛋白定量、血紅蛋白、甘油三脂、補(bǔ)體C3及C4水平降低，而尿紅細(xì)胞、血清球蛋白、血清IgA及IgG水平較高。多項(xiàng)研究已證實(shí)蛋白尿可影響IgAN患者的腎臟累積生存率，是IgAN進(jìn)展至ESRD的重要危險(xiǎn)因素之一[13-14]。但I(xiàn)gAN患者血清IgA/C3值與尿蛋白定量的關(guān)系尚無(wú)統(tǒng)一定論。本研究結(jié)果顯示，IgA/C3高組尿蛋白定量水平較低，與裴改琴等[15]研究結(jié)果一致，而KOMATSU等[16]研究則表明,按血清IgA/C3值高低分組，兩組間尿蛋白定量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]原因可能是循環(huán)中半乳糖缺陷型IgA1( Gd-IgA1)水平增加(打擊1)本身不足以誘發(fā)腎臟損傷，而形成含有致病性Gd-IgA1的免疫復(fù)合物并沉積在腎小球系膜(打擊3和4)才是直接或間接導(dǎo)致蛋白尿產(chǎn)生及腎臟損傷的原因。

腎性貧血是IgAN患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，也是加速I(mǎi)gAN病情進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素之一[17]。本研究發(fā)現(xiàn),IgA/C3高組血紅蛋白水平更低，但兩組在血清肌酐水平及eGFR分期上并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。針對(duì)這一結(jié)果，可進(jìn)一步通過(guò)對(duì)IgAN患者腎功能進(jìn)行分層，探究影響貧血發(fā)生的多種可能因素。但受樣本量限制，本研究未作進(jìn)一步探討。

IgAN患者體內(nèi)普遍存在脂質(zhì)代謝紊亂，研究表明,其機(jī)制可能與低白蛋白血癥刺激肝臟中低密度脂蛋白和載脂蛋白合成、交感神經(jīng)興奮、脂肪細(xì)胞中激素敏感性脂肪酶活性增強(qiáng)導(dǎo)致脂肪動(dòng)員增加、脂蛋白受體的密度降低從而干擾甘油三酯的降解等因素相關(guān)[18]。

血尿是IgAN最典型的臨床表現(xiàn)，但其在疾病進(jìn)展中的作用仍存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果顯示，IgAN患者血尿水平與腎臟疾病的進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)，而血尿的緩解與腎臟結(jié)局的改善相關(guān)[19]。但本研究中尿紅細(xì)胞水平僅為患者入院時(shí)的尿檢結(jié)果，缺乏后期的隨訪跟蹤，在研究IgA/C3值與血尿的關(guān)系時(shí)缺乏代表性。

綜上所述，血清IgA/C3值對(duì)IgAN診斷具有中等價(jià)值，可更好地輔助臨床診斷。但在判斷疾病嚴(yán)重程度方面，其與病理改變程度及尿蛋白水平的關(guān)系仍有較大爭(zhēng)議，所以暫不能將IgA/C3值作為評(píng)估疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)。本研究的不足之處在于，IgAN是慢性進(jìn)展性疾病，而本文為橫斷面研究，僅以首次腎穿時(shí)血清IgA/C3比值水平來(lái)評(píng)估患者的情況存在一定的局限性。此方面的研究還需不斷地隨訪及收集不同時(shí)間點(diǎn)的材料，綜合評(píng)估IgA/C3值與IgAN的關(guān)系。