鄧琳，龔鴻昌，黃華，慧敏，俸小飛，米芷頡，侯啟亮，潘峰，劉小嬌

1四川省人民醫(yī)院廣漢醫(yī)院 廣漢市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，四川廣漢 618300；2四川省人民醫(yī)院廣漢醫(yī)院 廣漢市人民醫(yī)院特檢科

急性腎損傷(AKI)為危重癥患者常見并發(fā)癥之一，尤其是膿毒癥和嚴(yán)重創(chuàng)傷患者,據(jù)報(bào)道膿毒癥的發(fā)生率達(dá)40%～70%[1]，創(chuàng)傷的發(fā)生率為18%～26%[2]。AKI具有病情重、進(jìn)展快等特點(diǎn)，治療及預(yù)后良好轉(zhuǎn)歸難度較大。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)[3]，即使在使用腎臟替代治療的基礎(chǔ)上AKI相關(guān)病死率仍達(dá)20%～50%，同時(shí)嚴(yán)重AKI也是危重病患者死亡獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床研究顯示，胱抑素C(Cys C)為檢測肝硬化AKI良好指標(biāo)，根據(jù)其升高程度有助于臨床區(qū)分腎損傷類型[3]。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)等盡管有較好的靈敏性，但由于檢查方法復(fù)雜，臨床應(yīng)用受限。KANG等[5]提出肌酐(Scr)輕微改變與不良預(yù)后相關(guān)，血清Scr上升26.5 μmol/L，患者病死率隨之上升4.1倍。腎血管阻力指數(shù)(RRI)是評(píng)估腎血流狀態(tài)超聲參數(shù)，已有學(xué)者證實(shí)應(yīng)用在剖宮產(chǎn)術(shù)后妊娠高血壓患者、老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者中可早期預(yù)測AKI[6]，但在危重癥患者中研究較少。2019年1月—2020年10月，我們探究了RRI及血清Cys C、Scr表達(dá)對(duì)危重癥患者早期AKI的預(yù)測價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2019年1月—2020年10月18歲及以上的膿毒癥嚴(yán)重創(chuàng)傷患者，其中膿毒癥的定義標(biāo)準(zhǔn)符合《膿毒癥與感染性休克定義的國際共識(shí)》(第3版)，嚴(yán)重創(chuàng)傷指損傷嚴(yán)重程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(ISS)>25分。每例患者或近親被告知并同意所收集的數(shù)據(jù)用于研究目的，并經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)同意(2018001)。在入住ICU后第3天，根據(jù)記錄尿量和腎功能狀態(tài)分為兩組，合并AKI患者41例設(shè)為研究組，對(duì)于在第3天死亡的患者，死亡當(dāng)天合并有AKI納入研究組。納入標(biāo)準(zhǔn)：研究組符合KDIGO診斷AKI標(biāo)準(zhǔn)：48 h內(nèi)Scr增高≥26.5 μmol/L；或Scr增高至≥基礎(chǔ)值的1.5倍，且明確或經(jīng)推斷其發(fā)生在之前7 d之內(nèi)；或持續(xù)6 h尿量<0.5 mL/(kg·h)。排除標(biāo)準(zhǔn)：腎動(dòng)脈狹窄；慢性腎功能不全；腎腫瘤；腎移植或獨(dú)腎；多囊腎；精神障礙性疾??；血液、免疫系統(tǒng)疾??；持續(xù)性心律不齊；腎實(shí)質(zhì)及腎動(dòng)脈損傷；處于妊娠或哺乳期；急性單側(cè)輸尿管梗阻；入住ICU<3 d患者。同期18歲及以上的膿毒癥及嚴(yán)重創(chuàng)傷無AKI患者41例設(shè)為對(duì)照組。研究組男24例、女17例，年齡33～67(50.19±10.38)歲。身高(174.38±4.22)cm,體質(zhì)量(57.16±6.03)kg，高血壓病史10例、糖尿病病史8例、吸煙史10例、飲酒史9例，急性生理和慢性健康狀況評(píng)價(jià)系統(tǒng)(APACHEⅡ)評(píng)分(24.56±2.79)分，其中膿毒癥26例、嚴(yán)重創(chuàng)傷15例。入院后持續(xù)6 h尿量<0.5 mL/(kg·h)。對(duì)照組男26例、女15例，年齡36～68(51.46±9.77)歲。身高(172.80±4.48)cm,體質(zhì)量(56.22±6.39)kg，高血壓病史13例、糖尿病病史6例、吸煙史13例、飲酒史7例，APACHEⅡ評(píng)分(23.79±2.66)分，其中膿毒癥24例、嚴(yán)重創(chuàng)傷17例。兩組年齡、性別、身高、體質(zhì)量、高血壓病史、吸煙史、飲酒史、APACHEⅡ評(píng)分、疾病類型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2 血清Cys C、Scr水平檢測 于患者入院后(入院時(shí)、入院后1、3 d)，采用無菌真空采血管抽取患者靜脈血5 mL，置于離心機(jī)，離心10 min(3 500 r/min，半徑8 cm)，取血清并保存于2～8 ℃冰箱。采用酶聯(lián)反應(yīng)吸附法檢測血清Cys C、Scr水平，Cys C、Scr試劑盒均購自四川沃文特生物技術(shù)有限公司，所用儀器為BECKMAN AU5800生化機(jī)，由同一位檢驗(yàn)科高年資醫(yī)師嚴(yán)格依照儀器、試劑盒說明書完成操作規(guī)程。Cys C正常值為0.5～1.1 mg/L，Scr正常值為21.5～110 μmol/L。

1.3 RRI水平檢測 腎臟超聲測量由一位工作10年的超聲科醫(yī)生完成，在入院時(shí)、入院后1、3 d，血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)后進(jìn)行。采用PHILIPS EPIQ5彩超機(jī)，選擇2.5-3.5MHz凸陣探頭，由季肋部后外側(cè)進(jìn)行掃描直至腎臟冠狀切面，定位血管對(duì)腎葉間動(dòng)脈進(jìn)行多普勒分析，取得3～5個(gè)連續(xù)形態(tài)相似血流頻譜波形作為最佳血流圖像，并進(jìn)行保存，離線測量舒張末期、收縮期峰值血流速度，計(jì)算RRI，RRI=(收縮末期血流速-舒張末期血流速)/收縮末期血流速，每個(gè)腎臟測量3次取其平均值，若兩腎之間RRI差值<0.05，則二者平均值即為患者RRI最后測量值。若RRI差值≥0.05，可能提示急性單側(cè)輸尿管梗阻，排除該患者。

2 結(jié)果

2.1 不同時(shí)段血清Cys C、Scr水平、RRI比較 見表1。

表1 兩組不同時(shí)段血清Cys C、Scr水平、RRI比較

2.2 RRI及Cys C、Scr與AKI的關(guān)系 建立非條件Logistic回歸模型，以AKI狀態(tài)為應(yīng)變量，賦值1=AKI(研究組樣本)，0=否(對(duì)照組樣本)。以RRI及Cys C、Scr等三項(xiàng)指標(biāo)為自變量。結(jié)果顯示，各時(shí)段RRI及Cys C、Scr水平均與AKI關(guān)系密切，均是AKI的影響因素(P均<0.05)。見表2。

表2 RRI、Cys C、Scr與AKI關(guān)系的Logistic回歸分析

2.3 AKI患者預(yù)后預(yù)測價(jià)值分析 以預(yù)后不良組為陽性樣本(10例)，以預(yù)后良好組(31例)為陰性樣本，建立ROC曲線診斷分析模型，并采用組段建模模式：被分析指標(biāo)按樣本總水平數(shù)值范圍劃分為若干個(gè)組段，建立ROC曲線(折線)。再以軟件擬合之ROC曲線讀取約登指數(shù)最大值點(diǎn)，對(duì)應(yīng)計(jì)算理論閾值和靈敏度、特異度。經(jīng)ROC分析，該三項(xiàng)指標(biāo)均具有一定的預(yù)后評(píng)估價(jià)值。具體分析結(jié)果見表3。

表3 AKI患者預(yù)后預(yù)測價(jià)值分析

2.4 聯(lián)合預(yù)測價(jià)值 根據(jù)上述單獨(dú)預(yù)測價(jià)值，選擇入院后3 d時(shí)RRI及Cys C、Scr水平作聯(lián)合預(yù)測，經(jīng)ROC曲線分析，AUC為0.897，95%CI為0.761～0.970，靈敏度為89.00%，特異度為90.32%。

2.5 預(yù)后影響因素分析 建立非條件Logistic回歸模型(全?；貧w)，以AKI患者的預(yù)后狀況為應(yīng)變量，賦值1=預(yù)后不良，0=預(yù)后良好。按臨床醫(yī)師初步設(shè)想，擬納入休克、應(yīng)用血管活性藥物、應(yīng)用腎毒性藥物、合并癥情況、基礎(chǔ)疾病情況、機(jī)械通氣時(shí)間等6個(gè)指標(biāo)?？紤]到樣本量偏少，6個(gè)指標(biāo)的后3指標(biāo)在臨床上已有共識(shí)，此次不亦分析，故僅對(duì)前三個(gè)指標(biāo)進(jìn)行分析。回歸結(jié)果顯示：休克、應(yīng)用血管活性藥物、應(yīng)用腎毒性藥物均為危重癥AKI預(yù)后重要影響因素(P均<0.05)，見表4。

表4 AKI患者預(yù)后影響因素Logistic回歸分析

3 討論

AKI因突發(fā)及持續(xù)性腎功能破壞，造成機(jī)體電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)進(jìn)行性加重，增加急性腎衰竭及其他器官衰竭風(fēng)險(xiǎn)，其病死率高達(dá)74.5%[7]，危重癥患者并發(fā)AKI可導(dǎo)致不良結(jié)局，因此，盡早識(shí)別AKI對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要。以往根據(jù)尿量判斷AKI發(fā)生，易受藥物、容量狀態(tài)等非腎臟因素影響，難以及時(shí)準(zhǔn)確反映腎臟功能。臨床診斷AKI除具有較高靈敏性、特異性能反映腎臟損傷嚴(yán)重程度，同時(shí)還要易于采樣及檢測，這促使臨床不斷探索、追求更加可靠、具有顯著優(yōu)勢(shì)的新型標(biāo)志物。

Scr為肌肉代謝所產(chǎn)生毒素，主要經(jīng)腎臟代謝清除，常用于評(píng)估、判斷腎小球?yàn)V過功能[8]。同時(shí)改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)指南診斷提出[9]，AKI標(biāo)準(zhǔn)為48 h內(nèi)Scr增高26.4 μmol/L；或Scr較基礎(chǔ)值升高≥50%；和(或)尿量<0.5 ml/(kg·h)超過6 h。由此，可看出Scr在臨床診斷中的重要作用。研究組入院后1、3 d血清Scr水平高于對(duì)照組，分析機(jī)制是AKI發(fā)生后腎臟功能受損，Scr無法正常經(jīng)腎臟濾過排出，Scr清除受阻致使血內(nèi)含量明顯升高，加之具有延遲效應(yīng)，推測動(dòng)態(tài)監(jiān)測其水平變化，可為臨床評(píng)估AKI損傷程度提供循證支持。經(jīng)ROC曲線進(jìn)一步分析可知，入院時(shí)血清Scr預(yù)測AKI預(yù)后的靈敏度為70.00%，而入院后3 d血清Scr預(yù)測AKI預(yù)后的靈敏度可達(dá)80.00%，分析其原因，Scr并非完全依賴腎功能，較多非腎性因素，諸如水楊酸、西咪替丁等藥物應(yīng)用均可改善腎小管分泌肌酐功能，苗曉云等[10]研究指出，腎小球?yàn)V過率下降>1/3時(shí)，血漿中Scr水平方可發(fā)生明顯改變。故Scr難以及時(shí)、迅速反映微小腎臟病變，于早期進(jìn)行AKI預(yù)后評(píng)估價(jià)值有限，還需結(jié)合其他指標(biāo)。

Cys C為半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員之一，可在所有核細(xì)胞內(nèi)以恒定速度持續(xù)表達(dá)、轉(zhuǎn)錄，不受膽紅素、炎癥、甘油三酯等影響，無組織特異性，于人體組織中穩(wěn)定表達(dá)[11]。本研究經(jīng)Logistic回歸分析模型結(jié)果顯示，血清Cys C水平與AKI密切關(guān)聯(lián)，是其重要的影響因素。支海君等[12]研究顯示膿毒癥相關(guān)AKI患者進(jìn)入ICU時(shí)血樣本中Cys C濃度存在不同程度升高，在膿毒癥患者中AKI 2～3期水平高于AKI 1期，與本研究觀點(diǎn)相似。因Cys C相對(duì)分子質(zhì)量較小，于生理環(huán)境中帶有正電荷，受此種生理特性影響，Cys C幾乎均經(jīng)腎小球?yàn)V過膜濾過而清除，腎臟為清除機(jī)體循環(huán)中Cys C惟一器官，血液中Cys C含量主要由腎小球?yàn)V過率決定，腎小球輕度受損，血清Cys C水平升高[13]?；颊甙l(fā)生腎損傷后及時(shí)給予擴(kuò)容、血管活性藥物、改善缺氧以及原發(fā)病因治療等綜合措施進(jìn)行干預(yù)，隨著治療起效，血清Cys C水平呈逐漸降低。同時(shí)，繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，入院后3 d， Cys C診斷危重癥患者AKI預(yù)后靈敏度達(dá)90.00%，說明Cys C具有一定預(yù)后預(yù)測價(jià)值。但AUC值低于Scr，分析原因可能為Cys C作為低相對(duì)分子質(zhì)量蛋白質(zhì)，AKI極早期循環(huán)中仍可較正常通過腎小球?yàn)V過，其水平未發(fā)生顯著上升，因此預(yù)測時(shí)整體評(píng)價(jià)能力降低。

超聲技術(shù)具有無創(chuàng)性、便捷性、可重復(fù)性等優(yōu)勢(shì)，腎臟超聲為危重癥患者全身超聲重點(diǎn)評(píng)估內(nèi)容之一[14]。本研究經(jīng)超聲檢查顯示，入院時(shí)、入院后1、3 d研究組RRI水平高于對(duì)照組，可見RRI在危重癥合并AKI患者中升高，推測RRI有望成為診斷AKI有效輔助指標(biāo)之一，結(jié)合莫旻龍等[15]研究，機(jī)制在于腎皮質(zhì)血管血流變化情況同腎實(shí)質(zhì)病變密切相關(guān)。腎動(dòng)脈血流速度減慢為腎臟病變生理病理反應(yīng)，多普勒超聲可測量腎臟弓狀動(dòng)脈或葉間動(dòng)脈RRI值，正常人RRI值應(yīng)<0.7，RRI值>0.7表明腎血流速度減慢，腎功能受損。另外，腎血流動(dòng)力學(xué)改善貫穿AKI發(fā)生發(fā)展、損傷修復(fù)及轉(zhuǎn)歸，不但作為重要環(huán)節(jié)介導(dǎo)參與多病因腎損害，同時(shí)可真實(shí)反映腎臟器質(zhì)性損傷本質(zhì)特征，有助于評(píng)估疾病預(yù)后[16]。研究發(fā)現(xiàn)，腹內(nèi)壓及中心靜脈壓增高均通過增加腎動(dòng)脈跨壁壓，降低腎血管順應(yīng)性，導(dǎo)致RRI增加，因此腎血管順應(yīng)性降低或休克亦可致使腎血流量灌注不足，RRI值升高[17]，故單一預(yù)測危重癥患者AKI預(yù)后的價(jià)值有限。本研究結(jié)果顯示，RRI及Cys C、Scr三者聯(lián)合預(yù)測危重癥患者AKI預(yù)后的靈敏度和特異度可達(dá)90%，提示三者聯(lián)合可作為危重癥患者早期AKI重要評(píng)估手段。

綜上所述，RRI及Cys C、Scr血清水平與危重癥患者AKI發(fā)生存在一定相關(guān)性，但單一指標(biāo)對(duì)疾病預(yù)后預(yù)測價(jià)值有限，三者聯(lián)合檢測有助于危重癥患者早期AKI的預(yù)測。