于麗麗

（內(nèi)蒙古赤峰學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，內(nèi)蒙古 赤峰 024000）

0 引言

卵巢癌是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌。由于卵巢癌早期缺少癥狀，自己就診的70%以上都是晚期的患者[1]，而晚期病例又療效不佳，因此，卵巢癌的早期發(fā)現(xiàn)對(duì)于其診斷、治療及預(yù)后都至關(guān)重要。血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物因升高早，檢測(cè)便捷，檢測(cè)優(yōu)勢(shì)明顯，常用于卵巢癌篩查。CA125 是較早的臨床公認(rèn)的上皮性卵巢癌血清學(xué)最佳腫瘤標(biāo)志物，但CA125 假陽(yáng)性率高，診斷早期卵巢癌敏感性和特異性降低。HE4 是一種比較新的卵巢癌特異性腫瘤標(biāo)志物，其特異性和靈敏度高于CA125。當(dāng)CA125 和HE4 檢測(cè)聯(lián)合使用時(shí)，構(gòu)成卵巢惡性對(duì)數(shù)風(fēng)險(xiǎn)（ROMA，Risk Of Ovarian Malignancy Algorithm)模型，該公式包括對(duì)絕經(jīng)狀態(tài)進(jìn)行區(qū)分，改進(jìn)HE4 和CA125 的敏感性和特異性，同時(shí)降低了CA125 的假陽(yáng)性率，提高了CA125 的特異性[2],可達(dá)到76.4%的最高靈敏度和95%的最高特異性。近年來(lái)，許多地區(qū)開(kāi)展了對(duì)健康成年女性CA125、HE4 和ROMA 參考區(qū)間的研究，研究表明種族、地域、年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、檢測(cè)方法等多種因素導(dǎo)致其參考區(qū)間的異質(zhì)性[3-4]，本研究旨在對(duì)赤峰地區(qū)健康成年女性不同年齡段CA125、HE4 和ROMA 指數(shù)水平進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年2 月至2021 年1 月期間赤峰學(xué)院附屬醫(yī)院各項(xiàng)體檢指標(biāo)均正常的410 例表面健康女性作為研究者，分為未絕經(jīng)組（≤50 歲）和絕經(jīng)組（>50 歲），兩組再以5 年為一個(gè)年齡段分為9 個(gè)組：31-35 歲(第1 組)，36-40 歲(第2 組)，41-45 歲(第3 組)，46-50 歲(第4 組)，51-55 歲(第5 組)，56-60 歲(第6 組)，61-65 歲(第7 組)，66-70 歲(第8 組)，71-75 歲(第9 組)組。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)體格檢查、胸部平片檢查、腹部B 超檢查、婦科內(nèi)診、實(shí)驗(yàn)室檢查（包括血液腫瘤標(biāo)志物、生化指標(biāo)、血細(xì)胞分析，糞便常規(guī)，尿液分析）等，確定所選研究對(duì)象為無(wú)內(nèi)科疾病及婦科良惡性疾病的表面健康人群。

1.3 標(biāo)本的采集處理

所有體檢者禁食8h 后于早晨空腹抽取靜脈血，標(biāo)本收集于5mL 分離膠試管內(nèi)，于2h 內(nèi)離心測(cè)定，標(biāo)本無(wú)溶血、凝血和黃疸，使用德國(guó)羅氏e602 全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀及配套試劑質(zhì)控品檢測(cè)CA125、HE4，系統(tǒng)自動(dòng)計(jì)算ROMA。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)示據(jù)分析,利用Dixon 檢驗(yàn)剔除離群值，正態(tài)計(jì)量資料采用±s 表，各年齡組間比較采用t檢驗(yàn)及相關(guān)分析，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清CA125 在不同年齡段的分布情況

CA125 在絕經(jīng)前第1 組與第3 組（t=2.534，P=0.015）、第1 組與第6 組（t=3.450，P=0.001）、第1 組與第7 組（t=2.788，P=0.007）、第2 組 與 第4 組（t=2.325，P=0.025）、第3 組與第4 組（t=2.69，P=0.006）年齡組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；在絕經(jīng)后組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 不同年齡分組CA125 檢測(cè)結(jié)果（±s，U/mL）

表1 不同年齡分組CA125 檢測(cè)結(jié)果（±s，U/mL）

年齡 例數(shù) CA125 31-35 歲(第1 組) 56 12.943±4.264 36-40 歲(第2 組) 48 14.548±4.047 41-45 歲(第3 組) 56 14.397±4.155 46-50 歲(第4 組) 36 13.990±5.252 51-55 歲(第5 組) 40 10.094±6.372 56-60 歲(第6 組) 44 9.216±3.083 61-65 歲(第7 組) 56 10.073±3.390 66-70 歲(第8 組) 38 11.163±4.472 71-75 歲(第9 組) 36 12.526±7.606

2.2 血清HE4 在不同年齡段的分布情況

HE4 在絕經(jīng)前組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；在絕經(jīng)后組第5 組與第7 組（t=3.205，P=0.003）、第5 組與第8組（t=3.441，P=0.003）、第5 組與第9 組（t=5.595，P<0.000）、第6 組 與 第7 組（t=2.833，P=0.007）、第6 組 與 第8組（t=3.280，P=0.004）、第6 組與第9 組（t=5.416，P<0.000）、第7 組 與 第9 組（t=3.793，P=0.001）間 差 異 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意義（P<0.05），且隨著年齡的增長(zhǎng)而增大（r=0.297，P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 不同年齡分組HE4 檢測(cè)結(jié)果（±s，pmol/L）

表2 不同年齡分組HE4 檢測(cè)結(jié)果（±s，pmol/L）

年齡 例數(shù) HE4 31-35 歲(第1 組) 56 45.075±8.577 36-40 歲(第2 組) 48 44.430±6.254 41-45 歲(第3 組) 56 42.537±7.575 46-50 歲(第4 組) 36 43.154±5.886 51-55 歲(第5 組) 40 49.914±7.223 56-60 歲(第6 組) 44 51.606±9.775 61-65 歲(第7 組) 56 58.783±13.869 66-70 歲(第8 組) 38 70.194±25.651 71-75 歲(第9 組) 36 83.392±25.180

2.3 ROMA 在不同年齡段的分布情況

ROMA 在絕經(jīng)前組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；在絕 經(jīng) 后 組 第5 組 與 第6 組（t=2.063，P=0.046）、第5 組 與第7 組（t=3.577，P=0.001）、第5 組 與 第8 組（t=4.069，P<0.000）、第5 組 與 第9 組（t=4.557，P<0.000）、第6 組與 第7 組（t=2.291，P=0.026）、第6 組 與 第8 組（t=3.201，P=0.004）、第6 組與第9 組（t=3.787，P=0.001）、第7 組與第9 組（t=2.652，P=0.001）間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且隨著年齡的增長(zhǎng)而呈上升趨勢(shì)（r=0.317，P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 不同年齡分組ROMA 結(jié)果（±s）

表3 不同年齡分組ROMA 結(jié)果（±s）

年齡 例數(shù) ROMA 31-35 歲(第1 組) 56 0.360±0.272 36-40 歲(第2 組) 48 0.457±0.311 41-45 歲(第3 組) 56 0.758±0.668 46-50 歲(第4 組) 36 0.277±0.195 51-55 歲(第5 組) 40 6.183±3.339 56-60 歲(第6 組) 44 8.171±2.019 61-65 歲(第7 組) 56 10.257±3.870 66-70 歲(第8 組) 38 12.902±6.164 71-75 歲(第9 組) 36 15.878±8.439

3 討論

糖類(lèi)抗原125 是來(lái)源于上皮細(xì)胞的非黏液素，在卵巢腫瘤患者血清中有很高的檢出率，但某些良性婦科疾病會(huì)引起檢測(cè)結(jié)果升高，例如卵巢囊腫或子宮內(nèi)膜異位，懷孕初期和一些良性疾病(例如胰腺炎、肝硬化、肝炎、良性胃腸道疾病、腎功能衰竭和其他疾?。┑腃125 會(huì)輕度上升[5-6]，使診斷早期敏感性和特異性降低。人附睪蛋白4（HE4,也稱(chēng)WFDC2)屬于疑似胰蛋白酶抑制劑屬性的乳清酸性蛋白質(zhì)（WFDC）家族。正常情況下，HE4 在人體中的表達(dá)非常低，但在卵巢癌組織和患者血清中均高水平表達(dá)，其特異性和靈敏度高于CA125,作為一種單一腫瘤標(biāo)志物，HE4 對(duì)卵巢癌檢測(cè)的靈敏度最高，尤其是在早期無(wú)癥狀階段的I 期疾病中。HE4 也可作為卵巢癌術(shù)后評(píng)估預(yù)后及監(jiān)測(cè)有無(wú)復(fù)發(fā)的指標(biāo)。且研究表明，在正常女性月經(jīng)周期中，CA125 水平會(huì)隨月經(jīng)周期有浮動(dòng)，而HE4 相對(duì)穩(wěn)定[7]，近年來(lái)，為了進(jìn)一步早期診斷卵巢癌的準(zhǔn)確性，有專(zhuān)家學(xué)者將研究結(jié)果和統(tǒng)計(jì)學(xué)相結(jié)合提出了羅馬指數(shù)-即卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)算法（ROMA 指數(shù))這一概念。ROMA 指數(shù)通過(guò)區(qū)分絕經(jīng)狀態(tài)，彌補(bǔ)了HE4 所使用的臨界值沒(méi)有區(qū)分絕經(jīng)狀態(tài)這一不足，提高了HE4 的敏感性，同時(shí)降低了CA125 的假陽(yáng)性率，提高了CA125 的特異性[8]。

參考區(qū)間（reference intervals）是指參考下限和上限之間的分布區(qū)域，是解釋檢驗(yàn)結(jié)果的基本尺度和依據(jù)，判斷所檢測(cè)指標(biāo)有無(wú)臨床意義往往基于其與參考區(qū)間的比較，其準(zhǔn)確性、適用性直接影響著疾病的診斷效率[9]，雖然試劑盒廠商通常提供參考區(qū)間，但能否適用于所有地區(qū)的人群，還有待驗(yàn)證。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，CA125 在未絕經(jīng)組（≤50 歲）各年齡段之間有區(qū)別，在絕經(jīng)組（>50 歲）各年齡段之間無(wú)區(qū)別, 且未絕經(jīng)組CA125 的表達(dá)比絕經(jīng)組高；HE4 和ROMA水平在未絕經(jīng)組中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），在絕經(jīng)組各年齡段間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）, 同時(shí)經(jīng)相關(guān)性分 析，血 清HE4 水 平（HE4:r=0.297,P<0.05）和ROMA 水平（ROMA:r=0.317,P<0.05）與年齡較為密切，且隨著年齡的增長(zhǎng)而呈上升趨勢(shì)。提示年齡、人體和內(nèi)環(huán)境激素的變化以及絕經(jīng)狀態(tài)是影響其參考區(qū)間的重要因素。

韓國(guó)學(xué)者采集了2 182 例健康者的血清，其中97.5%的健康者的HE4 水平上限為33.2pmol/L[10]。何華等人以絕經(jīng)前HE4<72.25pmol/L，絕經(jīng)后HE4<82.72pmol/L 為女性血清HE4 的參考區(qū)間，診斷卵巢癌的敏感性由羅氏公司參考區(qū)間所得的65% 提高到82.5%，而特異性無(wú)明顯變化[11]。本實(shí)驗(yàn)采用羅氏全自動(dòng)免疫分析儀e602 對(duì)血清CA125、HE4 進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)方法為電化學(xué)發(fā)光法，試劑盒為配套試劑盒，參考區(qū)間來(lái)源于西班牙和德國(guó)兩家臨檢中心對(duì)896 例女性的測(cè)定結(jié)果，而基于本地人群的研究結(jié)果顯示CA125 水平[上限水平（14.548±4.047）U/mL 和HE4 水平（絕經(jīng)前上限水平（43.154±5.886）pmol/L，絕經(jīng)后上限水平（83.392±25.180）pmol/L]明顯低于羅氏公司試劑說(shuō)明書(shū)中推薦的參考區(qū)間（CA125<35U/mL;HE4<140pmol/L），提示種族、地域、檢測(cè)方法是影響CA125 和HE4 參考區(qū)間異質(zhì)性的另一個(gè)重要因素[12]，如果使用試劑說(shuō)明書(shū)推薦的參考區(qū)間將會(huì)降低診斷的靈敏度。

因此，研究本地區(qū)CA125、HE4 及ROMA 在血液中的水平，特別是確定正常人群血清參考范圍，對(duì)卵巢癌的早期診斷、治療監(jiān)測(cè)和預(yù)后的判斷具有重要的意義。另外其他生理指標(biāo)也可能影響血清HE4、ROMA 水平的分布。因此需建立適合本地區(qū)的參考區(qū)間，為疾病的診治提供科學(xué)、準(zhǔn)確的依據(jù)，更好地指導(dǎo)臨床和檢驗(yàn)工作。