周旭游， 胡 進(jìn)， 胡旻雷， 陳 寧， 曲 娟， 顏慧蓉， 潘 杰

近年來，腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)在腦血管疾病中的地位越來越突出，它作為腦血管病的重要組成部分，臨床上卻常常容易被忽略，其主要表現(xiàn)為腔隙性腦梗死(lacunar infarction，LI)、腦出血、皮質(zhì)下白質(zhì)病變(white matter lesions，WMLs)、腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)等[1]。有調(diào)查顯示中國人群中CSVD所引起的LI占缺血性腦卒中的25%～50%[2]。在60歲以上人群中，超過80%的老年人存在皮質(zhì)下白質(zhì)改變，或者腦室周圍白質(zhì)改變。同樣，CMBs也普遍存在于老年人群，其在≥80歲人群中的占比達(dá)36%[3]。目前，CVSD的發(fā)病機(jī)制仍然不是很清楚，但研究多認(rèn)為是多因素共同參與的結(jié)果，包括血管壁結(jié)構(gòu)的改變、血腦屏障的損傷、細(xì)胞間液重吸收障礙以及炎癥反應(yīng)等[4,5]。而年齡和高血壓，被認(rèn)為是CVSD最明確的危險(xiǎn)因素[6]，尚有眾多危險(xiǎn)因素未被研究所證實(shí)，但它們對(duì)CSVD的發(fā)病有著重要影響，因此尋找CSVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，從而針對(duì)性的給與預(yù)防措施，對(duì)于減少CSVD的發(fā)生具有重要意義。

研究表明，胰島素抵抗(insulin resistance，IR)能夠損害血管內(nèi)皮、促進(jìn)氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，破壞血腦屏障[7]，由于肌肉、脂肪或肝臟不能適當(dāng)?shù)厥褂靡认偎a(chǎn)生的胰島素，在處理相同數(shù)量的葡萄糖時(shí)需要更多的胰島素。一般認(rèn)為，它是發(fā)展至糖尿病的終末狀態(tài)，也是代謝綜合征的核心環(huán)節(jié)，能夠加快動(dòng)脈硬化形成[8]。不僅如此，IR與脂代謝紊亂、凝血功能異常、血流動(dòng)力學(xué)紊亂有關(guān)[9]。有證據(jù)顯示IR與腦梗死的發(fā)病相關(guān)，甚至能影響其嚴(yán)重程度及預(yù)后[10]。但鮮少有研究報(bào)道IR與CSVD的相關(guān)性，本研究的目的旨在探索IR與CSVD的關(guān)聯(lián)性及它在CSVD診斷中的預(yù)測價(jià)值，為CSVD找到更敏感、特異、易于臨床應(yīng)用的早期診斷指標(biāo)，有效預(yù)防策略及治療措施，做到對(duì)CVSD的有力防控，進(jìn)而使老年人的生活質(zhì)量得到提高。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)納入2019年8月-2020年12月就診于嘉興市第一醫(yī)院被診斷為CSVD的患者118例作為觀察組，并隨機(jī)選取54例非CSVD的缺血性卒中患者為對(duì)照組。其中，CSVD組男性67例，占比56.8%；非CSVD組男性27例，占比50.0%。觀察組平均年齡(68.1±11.7)歲，對(duì)照組平均年齡(65.1±12.7)歲。納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有CSVD患者均符合中國腦小血管病診治共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)[11];(2)年齡>18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有顱內(nèi)出血、感染、腫瘤等其它顱內(nèi)疾患；(2)嚴(yán)重心、肝、腎及血液系統(tǒng)等重要臟器疾病；(3)有核磁檢查的禁忌證或不能耐受核磁共振檢查；(4)目前或者1個(gè)月內(nèi)有接受過外源性胰島素治療史。

1.2 方 法

1.2.1 一般資料收集 所有入組患者均記錄以下資料：年齡、性別、體重指數(shù)、高血壓史、糖尿病史、腦血管疾病史、吸煙史和飲酒史等。所有患者于入院后24 h內(nèi)抽取血樣，測定總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、空腹血糖、空腹胰島素、高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、載脂蛋白A(Apo-a)、載脂蛋白B(Apo-b)、同型半胱氨酸(HCY)及糖化血紅蛋白。

1.2.2 胰島素抵抗評(píng)定 IR采用穩(wěn)態(tài)模型進(jìn)行評(píng)估，采用以下公式：空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(mU/l)/22.5，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)[12]。

1.2.3 影像學(xué)評(píng)估及CSVD分級(jí) 所有入選患者均完成頭部MRI檢查，包括DWI、T1、T2、FLAIR、SWI以及MRA序列。CSVD在MRI下的標(biāo)志性特點(diǎn)包括：新發(fā)皮質(zhì)下小梗死、腔隙、腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensity，WMH)、血管周圍間隙擴(kuò)張(enlarged perivascular spaces，EPVSs)以及CMBs。新發(fā)皮質(zhì)下小梗死表現(xiàn)為MRI上一支穿支動(dòng)脈供血區(qū)域的新發(fā)梗死，在DWI序列上呈高信號(hào)；腔隙表現(xiàn)為一個(gè)圓形或卵圓形充滿液體(腦脊液相似信號(hào))的腔隙灶，位于皮質(zhì)下，直徑為3～15 mm，與先前穿支動(dòng)脈供血區(qū)域的急性皮質(zhì)下梗死或出血部位一致，在FLAIR序列上的特點(diǎn)為環(huán)狀高信號(hào)，而中心低信號(hào)；白質(zhì)高信表現(xiàn)為T2WI、FLAIR序列為高信號(hào)，T1WI為等信號(hào)或低信號(hào)；包繞血管，沿著血管走行的間隙穿過灰質(zhì)或白質(zhì)，其內(nèi)充滿液體信號(hào)；血管周圍間隙表現(xiàn)為在所有序列中，這些間隙與腦脊液的信號(hào)相同，T2序列高信號(hào)，T1或FLAIR呈低信號(hào)，在與血管走向平行的層面上呈線性，垂直的層面上呈圓形或卵圓形，直徑小于3 mm；微出血表現(xiàn)為在SWI序列圖像上有小的散在信號(hào)(通常直徑為2～5 mm，有時(shí)達(dá)10 mm)。CSVD的分級(jí)：采用CSVD評(píng)分進(jìn)行嚴(yán)重程度分級(jí)，該評(píng)分包括以下內(nèi)容：(1)存在1個(gè)或以上腔隙；(2)伴有1個(gè)或以上微出血；(3)基底神經(jīng)節(jié)及半卵圓區(qū)血管周圍間隙(1級(jí)：0～10個(gè)EPVS；2級(jí)：11～25個(gè)EPVS；3級(jí)：>35個(gè)EPVS)；(4)腦室旁白質(zhì)或深部白質(zhì)病變(使用Fazekas量表進(jìn)行評(píng)估[13]：腦室旁白質(zhì)病變?cè)u(píng)分：① 0分：無病變；② 1分：點(diǎn)狀薄層病變；③ 2分：呈斑片狀病變；④ 3分：片狀不規(guī)則的腦室旁高信號(hào)，延伸到深部白質(zhì)。深部白質(zhì)病變：① 0分：無病變；② 1分：點(diǎn)狀病變；③ 2分：病變開始融合；④ 3 分：病變大面積融合)。其中：符合(1)、(2)條件者，CSVD評(píng)分各積1分。滿足EPVS等級(jí)≥2級(jí)者，CSVD評(píng)分積1分；滿足Fazekas量表腦室旁評(píng)分=3分或深部白質(zhì)病變?cè)u(píng)分≥2分這，CSVD評(píng)分積1分。因此，CVSD評(píng)分總分為4分(0～4分)，分?jǐn)?shù)越高，病情越重。以此分級(jí)，0～1分定義為輕度;2分為中度;3～4分為重度[14]。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 本研究共入選172例，其中CSVD組118例，非CSVD組54例。以HOMR-IR≥3作為IR的閾值[15]，得到IR患者84例，非IR患者88例。CSVD患者與非CSVD患者之間的臨床特征(見表1)。高血壓史及既往卒中史在CSVD患者顯著高于非CSVD患者，同時(shí)CSVD組相較于非CSVD組，具有更高的HOMA-IR指數(shù)、BMI、空腹胰島素、sdLDL以及hs-CRP水平(P<0.05)。此外，將IR患者與非IR患者進(jìn)行臨床資料比較后發(fā)現(xiàn)，IR組中CSVD的患病率顯著高于非IR組(P=0.015)(見表2)。IR患者的比例隨著CSVD分?jǐn)?shù)的增加而升高，其占比在評(píng)分=0～1、2、3、4中分別為44.1%、56.0%、73.1%、75.0%(見圖1)。此外，中重度CSVD患者的IR比例遠(yuǎn)高于輕度CSVD患者，結(jié)果為66.1%和44.1%，差異具有顯著性(P<0.05)(見圖2)。因此，我們推測IR是CSVD進(jìn)展的一個(gè)重要因素，它不僅與其發(fā)病機(jī)制有關(guān)，在CSVD的進(jìn)程中同樣有重要影響。進(jìn)一步通過二元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)CSVD與HOMA-IR指數(shù)具有相關(guān)性。非CSVD組患者的HOMA-IR指數(shù)明顯低于CSVD組(P<0.05)(見圖3)。為排除混雜因素干擾，本研究通過多元Logistic回歸對(duì)CSVD的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示IR與CSVD具有相關(guān)性，其OR=1.18(95%CI1.01～1.38)(見表3)。最后，本研究通過ROC曲線評(píng)估IR預(yù)測CSVD發(fā)病的價(jià)值。ROC曲線下面積為0.64，最佳臨界值為2.54，在此閾值上，HOMA-IR指數(shù)預(yù)測CSVD的敏感性為65.25%，特異性62.96%(P=0.004)(見圖4)。

圖1 各CSVD評(píng)分組中IR患者占比

圖2 輕度CSVD與中重度CSVD患者IR人數(shù)的比較

圖3 HOMA-IR指數(shù)在CSVD患者與非CSVD患者中的分布

圖4 關(guān)于HOMA-IR指數(shù)預(yù)測CSVD發(fā)病的ROC曲線

表1 CSVD組與非CSVD組間臨床資料的比較

表2 IR組與非IR間臨床資料的比較

表3 CSVD相關(guān)危險(xiǎn)因素的多元Logistic回歸分析

3 討 論

研究表明，當(dāng)機(jī)體處于IR狀態(tài)時(shí)，血漿中的葡萄糖由于無法從血液循環(huán)中正常代謝，會(huì)誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞釋放胰島素，形成高胰島素血癥。而胰島素能夠加強(qiáng)腎臟的重吸收作用，致使機(jī)體水鈉潴留；并能作用于血管平滑肌，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子聚集，抑制血管舒張；還能提升交感神經(jīng)系統(tǒng)與RAAS系統(tǒng)的興奮性，促使血壓升高[16]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)胰島素能作用于主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)內(nèi)皮素的合成[17]，它是一種強(qiáng)烈的血管收縮劑。在上述病理機(jī)制的作用下，小動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)、管壁隨之改變，進(jìn)而出現(xiàn)狹窄、迂曲、閉塞等改變，最終導(dǎo)致LI、WMLs以及CMBs[18]，成為CSVD最鮮明的特點(diǎn)。在我們的研究中也發(fā)現(xiàn)，CSVD患者較非CSVD人群具有更高的IR水平；另一方面，IR人群比非IR人群具有更高的CSVD比例，兩個(gè)結(jié)果均提示IR是CSVD起病的重要危險(xiǎn)因素。

此外，IR可損傷血管內(nèi)皮[19]。我們知道，血管內(nèi)皮能夠保護(hù)血管，保持其穩(wěn)定性，防止白細(xì)胞和血小板聚集，并能產(chǎn)生NO等舒血管物質(zhì)[20]。有學(xué)者對(duì)冠心病患者血管內(nèi)皮損害的研究發(fā)現(xiàn)，IR能影響冠心病患者血管內(nèi)皮的損害程度[21]。而血管內(nèi)皮的損傷一方面可進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈硬化的形成；另一方面，在顱內(nèi)微血管內(nèi)皮受損后可使血腦屏障的通透性增加。對(duì)CSVD的動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，在早期階段血腦屏障就發(fā)生了微損傷，當(dāng)血液中的成分進(jìn)入到血管周圍間隙及腦實(shí)質(zhì)后，可造成神經(jīng)細(xì)胞及膠質(zhì)細(xì)胞損害[22]。也有研究發(fā)現(xiàn)腦組織出現(xiàn)CMBs及LI等病變的部位與血腦屏障的損傷分布一致，提示CSVD可能是從血管內(nèi)皮損傷開始[23]。

前述提到內(nèi)皮損傷是CSVD的發(fā)病機(jī)制之一，而炎癥與血管內(nèi)皮損傷密切相關(guān)。CRP 作為一項(xiàng)敏感但非特異性的炎性因子被研究的最為廣泛。研究發(fā)現(xiàn)CRP與LI、WMH、CMBs以及EPVSs存在相關(guān)性[24]。Hilal[25]等進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)較高的CRP 水平與腔隙增加、EPVSs和深部/小腦幕下微出血有關(guān)。本研究結(jié)果顯示CSVD患者較非CSVD人群具有更高的CRP水平，這與以往的研究結(jié)果相一致。除了CRP，尚有多種炎癥因子參與了CSVD的發(fā)生，比如IL、TNF-α、Lp-PLA2等[26]。IR本身就是一種慢性炎癥，炎癥因子通過胰島素信號(hào)通路干擾其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而IR又能影響多種炎癥因子水平，兩者相互影響。因此，IR也間接參與了CSVD的發(fā)生發(fā)展過程，不同的炎癥因子可能通過同一途徑或者不同途徑參與到CSVD的發(fā)病過程，通過介導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙、破壞緊密連接蛋白、重塑細(xì)胞外基質(zhì)、激活膠質(zhì)細(xì)胞等，在CSVD的形成過程中扮演著重要角色。

本研究通過證實(shí)IR對(duì)CSVD的診斷具有一定的預(yù)測價(jià)值，有助于臨床中對(duì)CSVD的早期識(shí)別，減少CSVD的漏診率，通過早期發(fā)現(xiàn)并改善IR水平對(duì)于預(yù)防CSVD的發(fā)生、延緩CSVD的發(fā)展或減輕其嚴(yán)重程度、減少不良預(yù)后都具有一定的積極意義。