沈東輝， 柳 康， 王海峰， 王鴻雁

結(jié)節(jié)病(sarcoidosis)是一種病因不明的多系統(tǒng)肉芽腫性疾病，以非干酪性肉芽腫形成為病理特征[1]。結(jié)節(jié)病最常累及肺部和淋巴系統(tǒng)，也可累及眼、皮膚、肝臟、脾臟和神經(jīng)系統(tǒng)[2]。累及神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)節(jié)病稱為神經(jīng)結(jié)節(jié)病，無(wú)特征性癥狀及體征，臨床表現(xiàn)多樣，臨床診斷困難，故我們回顧性分析青島市市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科10例經(jīng)臨床、影像學(xué)及病理證實(shí)的神經(jīng)結(jié)節(jié)病患者，收集患者的臨床資料，結(jié)合文獻(xiàn)總結(jié)該病的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)特點(diǎn)及治療方法，以期有助于提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 青島市市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2008年-2020年以來符合Zajicek及世界結(jié)節(jié)病和其他肉芽腫疾病協(xié)會(huì)(WASOG)神經(jīng)結(jié)節(jié)病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3,4]的10例患者。

1.2 臨床評(píng)估 將患者的年齡、性別、病史、誘發(fā)因素、全身及神經(jīng)系統(tǒng)?？企w格檢查、診斷及治療等臨床資料進(jìn)行收集整理。

1.3 輔助檢查 所有患者均行血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、高敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤標(biāo)志物、腦脊液常規(guī)、生物化學(xué)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)、寡克隆區(qū)帶(OB)及堿性鞘蛋白檢查。所有患者均行胸部CT、頭部MRI平掃和增強(qiáng)、肌電圖檢查、組織病理活檢。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 男性4例，女性6例，年齡28～69歲，平均年齡54歲。

2.2 臨床表現(xiàn) 患者多為慢性病程，平均病程3.3個(gè)月(4 d～8個(gè)月)。其中7例(7/10)病程中出現(xiàn)雙下肢或四肢無(wú)力；5例(5/10)出現(xiàn)面癱，其中4例為雙側(cè)，1例為單側(cè)；4例(4/10)體重下降；3例感覺過敏或皮膚瘙癢；3例(3/10)出現(xiàn)尿便障礙。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 8例(8/10)腦脊液蛋白水平升高，1例(1/10)腦脊液白細(xì)胞水平升高；3例(3/10)ACE濃度升高，4例(4/10)OB陽(yáng)性，5例(5/10)堿性鞘蛋白水平升高。所有患者血常規(guī)及紅細(xì)胞沉降率、高敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤標(biāo)志物、腰穿壓力均在正常范圍內(nèi)。

2.4 影像學(xué)及電生理檢查 7例(7/10)患者胸部CT顯示縱膈內(nèi)及肺門多發(fā)淋巴結(jié)腫大，3例伴有胸膜結(jié)節(jié)樣增厚；7例(7/10)患者頭部MRI存在多發(fā)性或占位性病灶，3例伴有結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化，3例有腦膜強(qiáng)化。1例(1/10)有脊髓異常信號(hào)伴有強(qiáng)化。6例(6/10)患者行肌電圖檢查，其中4例存在肌電圖異常，周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢或F波潛伏期延長(zhǎng)。

2.5 組織活檢 10例患者均進(jìn)行組織病理活檢?；顧z部位：神經(jīng)根、淋巴結(jié)、支氣管、下丘腦，均發(fā)現(xiàn)類上皮細(xì)胞形成干酪樣壞死，伴有肉芽腫病變。

2.6 治療 所有患者均使用類固醇激素治療，其中5例(5/10例)應(yīng)用甲潑尼龍(500～1000 mg)靜脈點(diǎn)滴治療后1 mg/(kg·d)強(qiáng)的松維持治療。4例(4/10例)應(yīng)用潑尼松1 mg/(kg·d)口服治療。1例應(yīng)用地塞米松(10 mg/d)靜脈點(diǎn)滴治療，8例(8/10例)患者在10 d～18個(gè)月內(nèi)癥狀明顯緩解，1例患者癥狀得到輕度緩解，1例患者激素治療后癥狀未見改善(見表1)。

表1 10例神經(jīng)結(jié)節(jié)病患者臨床、輔助檢查、治療及預(yù)后

3 討 論

結(jié)節(jié)病是一種病因不明的多系統(tǒng)肉芽腫性疾病[1]，所有種族、年齡、性別均可發(fā)病[5]。普遍發(fā)病年齡為25～45歲，女性發(fā)病率稍高。結(jié)節(jié)病最常累及肺和淋巴系統(tǒng)，也可累及眼、皮膚、肝臟、脾臟和神經(jīng)系統(tǒng)[2]。95%的肺外結(jié)節(jié)病存在無(wú)癥狀的肺內(nèi)受累，30%的結(jié)節(jié)病患者存在肺外結(jié)節(jié)病表現(xiàn)，但孤立存在的肺外結(jié)節(jié)病僅占2%[6]。累及神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)節(jié)病稱為神經(jīng)結(jié)節(jié)病。30%～50%結(jié)節(jié)病可伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但臨床可檢出的神經(jīng)結(jié)節(jié)病不到5%[2]。尸檢研究中，15%～27%的患者可見神經(jīng)系統(tǒng)肉芽腫[7]。神經(jīng)結(jié)節(jié)病多是全身結(jié)節(jié)病的一部分，僅有神經(jīng)系統(tǒng)損害稱為孤立性結(jié)節(jié)病占1%[2]。本研究中10例患者的平均年齡為54歲，推測(cè)神經(jīng)結(jié)節(jié)病患者發(fā)病年齡可能較其他類型延遲。7例(7/10)患者縱膈內(nèi)及肺門多發(fā)淋巴結(jié)腫大?？v膈及肺門淋巴結(jié)腫大是結(jié)節(jié)病最常見的肺部影像表現(xiàn)，見于50%～89%的病例[8]。

神經(jīng)結(jié)節(jié)病可累及神經(jīng)系統(tǒng)任何部位。顱神經(jīng)病變是神經(jīng)結(jié)節(jié)病最常見的臨床表現(xiàn)，可能與結(jié)節(jié)性肉芽腫侵犯軟腦膜及外周神經(jīng)炎和肉芽腫性的血管炎導(dǎo)致神經(jīng)局部受壓或缺血改變有關(guān)[9]。任何顱神經(jīng)均可能受到影響，以面神經(jīng)麻痹最常見。本組有5例(5/10)患者存在面神經(jīng)麻痹，其中4例為雙側(cè)，1例為單側(cè)。約38%的神經(jīng)結(jié)節(jié)病可累及單側(cè)或雙側(cè)視交叉或眶內(nèi)段視神經(jīng)，表現(xiàn)為受累視神經(jīng)增粗，神經(jīng)周圍強(qiáng)化[10]。臨床癥狀主要為視力下降和視物模糊，本組有2例患者存在視力下降和視物模糊，分別為青光眼和葡萄膜炎引起，視覺誘發(fā)電位無(wú)異常。葡萄膜炎是眼部結(jié)節(jié)病最常見的表現(xiàn)，占眼部結(jié)節(jié)病的30%～70%[11]，但大約1/3無(wú)癥狀[12]。對(duì)于無(wú)癥狀的患者也應(yīng)行眼部及視神經(jīng)檢查，約40%的患者視覺誘發(fā)異常，有助于發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀視神經(jīng)損傷[2]。

當(dāng)結(jié)節(jié)性肉芽腫累及腦膜時(shí)，最常見的腦脊液異常表現(xiàn)為總蛋白的升高，40%～70%患者白細(xì)胞增多，以淋巴細(xì)胞升高為主；葡萄糖含量降低發(fā)生率為10%～20%[13]。本組8例(8/10)患者腦脊液蛋白水平升高(540 mg/L～1018 mg/L)，1例(1/10)腦脊液白細(xì)胞水平升高；3例(3/10)ACE濃度升高(76～121 U/L)。腦脊液中ACE對(duì)神經(jīng)結(jié)節(jié)病不敏感(24%～55%)，但特異性高(94%～95%)，腦脊液 ACE水平正常不能排除結(jié)節(jié)病的診斷。但ACE水平可用于監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)和對(duì)治療的反應(yīng)[14]。本組4例(4/10)患者腦脊液OB陽(yáng)性，5例(5/10)堿性鞘蛋白水平升高，可能與肉芽腫侵犯的小動(dòng)脈支配區(qū)白質(zhì)發(fā)生脫髓鞘有關(guān)。

20%～45%的神經(jīng)結(jié)節(jié)病患者可出現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)受累病變[15]。頭部MRI有助于診斷，敏感性高，但特異性低。腦實(shí)質(zhì)病變的MRI表現(xiàn)主要有兩種：第一種為腦室周圍白質(zhì)呈多灶性或斑片樣長(zhǎng)T2WI信號(hào)，T1WI無(wú)強(qiáng)化病變，也不伴有柔腦膜強(qiáng)化(見圖1)。

圖1 腦室周圍白質(zhì)呈多灶性長(zhǎng)T2WI信號(hào)，無(wú)增強(qiáng)效應(yīng)

我們收集整理的10例患者有7例(7/10)患者頭部MRI存在多發(fā)性或占位性病灶，其中2例為這種病變。這類病變是由肉芽腫浸潤(rùn)柔腦膜小血管，引起肉芽腫性血管炎，導(dǎo)致微動(dòng)脈閉塞和周圍斑片狀改變，往往不引起神經(jīng)系統(tǒng)損害，多為行MRI檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，對(duì)治療無(wú)反應(yīng)[2]。第二種病變因浸潤(rùn)腦底部腦膜和相關(guān)血管，導(dǎo)致血腦屏障破壞，病變?cè)赥1WI上出現(xiàn)強(qiáng)化。這種病變引起的臨床表現(xiàn)是多變的，頭痛、癲癇發(fā)作、顱神經(jīng)麻痹、認(rèn)知功能障礙、性格改變、肢體無(wú)力、步態(tài)障礙和腦積水等均可出現(xiàn)[16]。臨床癥狀與影像學(xué)表現(xiàn)相關(guān)，癥狀的改善也伴隨影像學(xué)病變消退。本組5例患者頭部MRI為此類病變，3例伴有結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化，2例有腦膜強(qiáng)化。本組患者中1例患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，頭部MRI顯示雙側(cè)基底節(jié)、海馬、腦橋、小腦多發(fā)病灶，腦膜有輕度強(qiáng)化?？贵@厥藥物治療無(wú)效，激素治療后再次出現(xiàn)癲癇發(fā)作。文獻(xiàn)報(bào)道約有20%的神經(jīng)結(jié)節(jié)病可以引起癲癇，表明腦實(shí)質(zhì)損害嚴(yán)重，預(yù)后較差[2]。

神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病較少累及周圍神經(jīng)。臨床表現(xiàn)為感覺異常、無(wú)力或腱反射消失、神經(jīng)痛通常比中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病預(yù)后好[5]。但本組6例(6/10)患者雙下肢無(wú)力或四肢無(wú)力，其中5例患者腱反射減弱或消失，4例伴有面神經(jīng)麻痹，3例感覺過敏或皮膚瘙癢；1例患者四肢套樣感覺減退。6例(6/10)患者行肌電圖檢查，其中4例肌電圖異常，周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢或F波潛伏期延長(zhǎng)，提示周圍神經(jīng)運(yùn)動(dòng)及感覺纖維均可受累，尺神經(jīng)和腓神經(jīng)是最常受影響且以脫髓鞘多見。周圍神經(jīng)受累常合并顱神經(jīng)病變。6例患者經(jīng)激素治療后癥狀均有不同程度的緩解，多數(shù)患者能完全緩解。

目前尚無(wú)治愈神經(jīng)結(jié)節(jié)病的方法。糖皮質(zhì)激素是目前治療結(jié)節(jié)病的首選藥物，但適應(yīng)證及具體治療方案尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。神經(jīng)結(jié)節(jié)病最常推薦的治療方案是口服潑尼松龍1 mg/(kg·d)，口服激素效果差或嚴(yán)重病例可靜脈滴注甲基強(qiáng)的松龍1 g/d，3～5 d，然后減量至1 mg/(kg·d)強(qiáng)的松維持 6～8 w。強(qiáng)的松的劑量小于10～25 mg/d停止治療后，部分患者可出現(xiàn)癥狀的復(fù)發(fā)。因此，具體減量方案需考慮患者病情嚴(yán)重程度、對(duì)治療的反應(yīng)和治療的不良反應(yīng)。通常急性病程患者療程3～6個(gè)月，慢性病程患者需低劑量治療維持?jǐn)?shù)年[2]。激素治療過程中需動(dòng)態(tài)評(píng)估患者病情，必要時(shí)可加用免疫抑制劑、細(xì)胞毒藥物及腫瘤壞死因子拮抗劑[17]。

總之，神經(jīng)結(jié)節(jié)病發(fā)病率較低，神經(jīng)組織活檢困難，主要結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和腦脊液檢查綜合診斷。同時(shí)應(yīng)明確是否存在多系統(tǒng)結(jié)節(jié)病。對(duì)于神經(jīng)結(jié)節(jié)病患者，目前主要使用類固醇激素治療，對(duì)于反復(fù)發(fā)作的患者還可加用免疫抑制劑等。