王 彬， 李曉紅

近年來，腦卒中已經(jīng)成為我國成年人致殘、致死的第一位病因[1]，急性期治療不及時，可能會形成終生殘疾，給家庭、社會造成嚴重負擔。缺血性腦卒中約占腦卒中80%，缺血性腦卒中患者的急性期治療對其預后至關(guān)重要，治療急性缺血性腦卒中急性期首選措施為靜脈溶栓[2]。對于我國欠發(fā)達地區(qū)發(fā)病癥狀較輕的低收入卒中患者，相比與阿替普酶高昂的醫(yī)療費用，更容易接受尿激酶靜脈溶栓。但急性缺血性卒中的尿激酶靜脈溶栓療效的相關(guān)研究在國內(nèi)外相關(guān)報道較少，其中針對急性輕型卒中的研究更少。結(jié)合我國欠發(fā)達地區(qū)缺血性腦卒中發(fā)病率高的現(xiàn)狀，尿激酶治療急性輕型卒中可能更符合我國欠發(fā)達地區(qū)實際情況。本研究立足于此，探索估算腎小球濾過率對急性輕型卒中患者尿激酶靜脈溶栓結(jié)局的預測價值，旨在尋求評估尿激酶治療急性輕型卒中獲益-風險比的一種方法，指導基層醫(yī)院急性輕型卒中的尿激酶靜脈溶栓治療。

1 資料和方法

1.1 研究對象 連續(xù)收集2018年6月-2019年12月山東省臨清市人民醫(yī)院卒中中心接診的急性輕型卒中患者。缺血性卒中的診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]的標準，且入院時明確發(fā)病在6 h內(nèi)。關(guān)于輕型卒中的定義，本研究根據(jù)《高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南》[4]將輕型腦卒中定義為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分≤5分。使用尿激酶靜脈溶栓，劑量為100萬IU，溶于生理鹽水100 ml，持續(xù)靜脈滴注30 min。溶栓過程中、溶栓后24 h內(nèi)不使用抗血小板聚集、降纖、抗凝和其他溶栓藥物。溶栓結(jié)束24 h后完善頭部CT或頭部磁共振證實無顱內(nèi)出血后，給予抗血小板聚集藥物(阿司匹林腸溶片和/或氯吡格雷片)。入選標準：(1)年齡18～80歲；(2)有明確的神經(jīng)系統(tǒng)定位體征；(3)癥狀出現(xiàn)時間<6 h；(4)頭部CT未顯示靜脈溶栓禁忌證的表現(xiàn)；(5)意識清楚或嗜睡；(6)溶栓前NIHSS評分≤5分；(7)由患者授權(quán)委托家屬簽署溶栓知情同意書；(8)于我院行尿激酶100萬IU靜脈溶栓治療。排除標準：(1)存在溶栓禁忌證：與《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》尿激酶溶栓禁忌證相同；(2)動脈溶栓、機械取栓或置入動脈支架治療的病例；(3)缺少本中心溶栓前腎功能結(jié)果的病例；(4)失訪的病例。根據(jù)eGFR將患者進行分組，分為eGFR下降組(eGFR<90 ml·min-1·1.73 m-2)及eGFR正常組(eGFR≥90 ml·min-1·1.73 m-2)(流程見圖1)。本研究為前瞻性隊列研究。

注：eGFR：估算腎小球濾過率

1.2 臨床資料采集 本研究收集年齡、性別、NIHSS評分、發(fā)病-溶栓時間、糖尿病病史、腦梗死史等信息，收集入院時收縮壓、入院時舒張壓、隨機血糖、溶栓前肌酐值等生物指標，評估溶栓治療后2 h的NIHSS評分、溶栓治療后24 h的NIHSS評分、溶栓治療后7 d的NIHSS評分、3個月改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)評分等作為觀察指標。其中既往病史診斷標準：(1)高血壓?。阂谩吨袊难芗膊☆A防指南(2017)》診斷標準，即在未使用降壓藥物的情況下，非同日至少3次測量，收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg；如果患者既往有高血壓史，目前正服用降壓藥物，血壓雖低于140/90 mmHg，亦應診斷為高血壓[5]；既往高血壓病必須由正規(guī)醫(yī)療機構(gòu)診斷。(2)冠心?。涸l(fā)生胸悶、胸痛、心悸等典型的冠心病癥狀并經(jīng)相關(guān)輔助檢查(心電圖異常等)確診冠心??；既往由正規(guī)醫(yī)療機構(gòu)確診冠心病。(3)糖尿?。阂谩吨袊?型糖尿病防治指南(2017年版)》診斷標準，即至少兩次空腹血糖≥7.0 mmol/L，空腹血糖是指至少8 h不攝入熱量；或至少兩次口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L；或糖化血紅蛋白≥6.5%；或具有典型的高血糖或高血糖危象癥狀的患者，隨機血糖≥11.1 mmol/L[6]；既往由正規(guī)醫(yī)療機構(gòu)確診糖尿病。(4)心房顫動：入院時行心電圖檢查示心房顫動；既往由正規(guī)醫(yī)療機構(gòu)依據(jù)心電圖或心電監(jiān)護儀等明確證據(jù)診斷為心房顫動。(5)腦梗死：入院時行頭部CT示陳舊性腦梗死；既往由正規(guī)醫(yī)療機構(gòu)依據(jù)明確神經(jīng)功能損傷及影像學證據(jù)診斷過腦梗死。(6)腦出血：既往由正規(guī)醫(yī)療機構(gòu)依據(jù)明確神經(jīng)功能損傷及影像學證據(jù)診斷過腦出血。

1.3 eGFR的計算 eGFR的計算公式采用全國eGFR協(xié)作組制定的公式[7]：男性為eGFR=175×Scr-1.234×年齡-0.179；女性為eGFR=175×Scr-1.234×年齡-0.179×0.79。

1.4 結(jié)局指標 本研究的結(jié)局指標：溶栓后24 h及7 d早期神經(jīng)功能惡化(eardy neurological deterioration,END)、癥狀性腦出血(symptomatic intracerebral hemorrhage，SICH)、90 d功能預后。對于結(jié)局指標的相關(guān)定義如下[8]：(1)END：溶栓后24 h內(nèi)或7 d內(nèi)NIHSS評分較基線增加≥4分或死亡。(2)SICH：溶栓后7 d內(nèi)復查頭部CT或MRI發(fā)現(xiàn)腦出血，伴臨床癥狀惡化，NIHSS評分較溶栓前增加≥4分。(3)90 d預后不良：對于卒中患者的研究，預后多用mRS評分評價，本研究對預后不良定義為90 d隨訪mRS評分>2分。

2 結(jié) 果

本研究最終共納入229例患者。將研究對象依據(jù)溶栓前eGFR分為兩組，eGFR下降組及eGFR正常組。其中eGFR下降組76例;eGFR正常組153例。發(fā)生SICH共1例，24 h END 28例，7 d END 21例，90 d預后不良56例。

2.1 兩組患者eGFR水平 eGFR正常組患者的eGFR水平為(135.46±30.78)ml·min-1·1.73 m-2;eGFR下降組患者的eGFR水平為(80.76±11.08)ml·min-1·1.73 m-2，兩組患者eGFR水平的比較差異有統(tǒng)計學意義(t=3.246，P<0.01)。

2.2 兩組患者基線資料比較 eGFR下降組與eGFR正常組年齡、NIHSS評分、溶栓前CT征象：陳舊性腦梗死、腦白質(zhì)疏松等差異具有統(tǒng)計學意義(見表1)，兩組患者在性別、吸煙、飲酒、既往病史、發(fā)病到溶栓時間、責任梗死部位等差異均無統(tǒng)計學意義。

表1 急性缺血性卒中患者eGFR下降組與eGFR正常組基線資料比較

2.3 eGFR下降與溶栓后臨床結(jié)局的單因素、多因素Logistic回歸分析 單因素分析顯示，eGFR下降組較eGFR正常組的24 h END、7 d END發(fā)生率增高，90 d預后不良比例增高。eGFR下降是24 h END、7 d END、90 d不良功能預后的危險因素，校正兩組間可能混雜變量(NIHSS評分、TOAST分型、溶栓前CT征象：陳舊性腦梗死、腦白質(zhì)疏松)后，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，eGFR下降是24 h END的危險因素，與 7 d END、90 d功能預后不良無關(guān)(見表2)。

表2 eGFR下降對急性缺血性卒中患者溶栓后臨床結(jié)局影響的單因素、多因素分析

3 討 論

《2018中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計提要》數(shù)據(jù)顯示，2017年腦卒中在我國居民疾病死亡的所占比例在農(nóng)村人群為23.18%，在城市人群中為20.52%，該數(shù)據(jù)表明每5位死亡者中就至少有1人死于腦卒中，且農(nóng)村高于城市[9]，說明腦卒中在基層的防治任務更加嚴峻。近年來，關(guān)于輕型卒中患者是否應給予靜脈溶栓治療存在爭議。《高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南》[4]的數(shù)據(jù)顯示，輕型缺血性卒中占全部缺血性卒中的比例約為46.4%。該指南同時指出，對于非致殘性缺血性腦血管事件，發(fā)病3～4.5 h內(nèi)，癥狀持續(xù)30 min不緩解，可考慮給予靜脈溶栓治療。《2019 AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南》[10]指出，輕型致殘性卒中患者于發(fā)病3～4.5 h內(nèi)可給予靜脈溶栓治療。

本研究多因素Logistics分析結(jié)果顯示eGFR是24 h END發(fā)生的獨立危險因素。以往有關(guān)于溶栓后24 h END危險因素的相關(guān)研究。有研究顯示[11,12]入院時血糖值較高與患者靜脈溶栓后血管再通的失敗和不良預后均有明顯相關(guān)性。近年研究[13,14]已得到證實，入院時NIHSS評分與END的發(fā)生有顯著相關(guān)性。此外，高齡、高水平白細胞計數(shù)也認為與溶栓后24 h END有關(guān)。

近年來，有國內(nèi)外專家學者對合并腎功能損傷的急性缺血性卒中阿替普酶靜脈溶栓預后的相關(guān)研究。2013年，一項Power的研究[15]以60 ml·min-1·1.73 m-2作為腎功能障礙的分組界值，結(jié)果顯示，腎功能損傷患者與腎功能正?；颊呦啾仍?4 h和7 d的NIHSS評分升高方面差異有統(tǒng)計學意義，但與SICH發(fā)生和死亡率無關(guān)。2018年，裴洪菲等[8]研究結(jié)果顯示eGFR下降可能會引起阿替普酶靜脈溶栓后癥狀性腦出血風險增加，早期神經(jīng)功能惡化及死亡風險增加，且90 d預后良好率下降。

但對于伴有腎功能障礙的急性輕型卒中患者應用尿激酶靜脈溶栓療效的相關(guān)研究在國內(nèi)外相關(guān)報道較少。一方面，由于急性輕型卒中是否適合溶栓一直存在爭議。近年來國內(nèi)外針對輕型致殘性卒中的靜脈溶栓治療越來越重視。2018年，廖曉凌等[16]分析從中國急性缺血性腦卒中溶栓監(jiān)測登記研究中回顧性選取發(fā)病4.5 h內(nèi)且NIHSS評分≤5分的輕型卒中患者174例，應用阿替普酶進行靜脈溶栓治療，分析結(jié)果表明：輕型卒中患者靜脈溶栓后的早期、晚期的預后均較好，出血風險很低。另一方面，由于指南首選推薦阿替普酶、替奈普酶等藥物應用，尿激酶在臨床應用相對較少。

腎功能損傷與24 h END的相關(guān)機制尚不明確。動脈硬化可能是腎功能損傷和急性缺血性腦卒中的共同病理學基礎。故腎動脈硬化嚴重可致腎功能惡化，而其腦動脈硬化可表現(xiàn)為腦動脈不穩(wěn)定斑塊增多、管腔狹窄，發(fā)生急性缺血性卒中后治療效果不佳。有研究表明，與腎功能正常的卒中患者相比，急性缺血性腦卒中合并嚴重腎功能損傷的患者在發(fā)病時形成的纖維蛋白凝塊更堅硬，不易被溶栓藥物所溶解[17,18]。亦有學者提出，腎功能損傷患者的缺血半暗帶對再灌注產(chǎn)生反應的概率較小[19]。這可能是導致腎功能損傷患者24 h END發(fā)生率較高的原因。

本研究仍存在一些局限性。一，本研究樣本采集自單中心病例且樣本量少，未進行eGFR分層研究，將來仍需更多臨床試驗驗證;二，本研究可能存在影響研究結(jié)果的其他不明確因素;三，本研究未將NIHSS評分>5分的卒中一起納入對比研究，故不能評估腎功能障礙對不同嚴重程度的卒中患者靜脈溶栓治療結(jié)局的影響。

綜上所述，本研究選取急性輕型卒中患者，評估eGFR在尿激酶急性靜脈溶栓預后中的應用，發(fā)現(xiàn)eGFR下降是急性輕型缺血性卒中患者24 h END的危險因素，為尿激酶溶栓提供指導意義。在臨床工作中，對于存在eGFR下降的急性輕型缺血性卒中患者，應用尿激酶靜脈溶栓時應更加謹慎，密切觀察病情變化，充分與患者家屬溝通談話，告知早期病情加重的風險，獲得患方理解，配合后續(xù)治療。