王 麗， 田 剛

共濟失調(diào)毛細血管擴張癥(ataxia telangiectasia，AT)是一種較少見的常染色體隱性遺傳病，發(fā)病率為(0.5～1.0)/10萬人口。它是累及神經(jīng)、血管、皮膚、單核巨噬細胞系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的原發(fā)性免疫缺陷病，主要表現(xiàn)為小腦性共濟失調(diào)，及球結(jié)膜、面頰、外耳、頸部等部位的毛細血管擴張，以及反復(fù)的呼吸道感染伴發(fā)腫瘤傾向。筆者現(xiàn)將孝感市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的1例AT患者的診治經(jīng)過報道如下，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻，以期提高臨床同道對AT的認識。

1 臨床資料

患者，男性，15歲，因“行走不穩(wěn)7 y余”于2019年10月5日入院?；颊哂? y前起突然出現(xiàn)頭后仰及背伸，行走不穩(wěn)，呈間斷性發(fā)作，每次持續(xù)約1～2 s緩解，發(fā)作時無意識障礙及面色青紫，無肢體抽搐及大小便失禁。發(fā)病1 y后患者出現(xiàn)持續(xù)性的頭后仰、全身左右扭動，不能正常行走，遂到當?shù)蒯t(yī)院完善頭部CT及腦電圖檢查，均未見明顯異常。而后患者全身不自主運動癥狀逐漸加重，曾口服美多巴及安坦治療，癥狀無明顯緩解，且聲光刺激及情緒改變時上述癥狀可加重。既往史：患者足月順產(chǎn)，按計劃預(yù)防接種，否認藥物過敏史及輸血史?；颊邚陌霘q至9歲期間頻繁發(fā)熱，每半月至1 m內(nèi)即有一次高熱，無高熱驚厥。1歲3個月時有雙足內(nèi)翻，行走不穩(wěn)。3歲時患麻疹，已治愈。3歲時發(fā)現(xiàn)肚臍左下方皮下腫物，手術(shù)切除后送武漢兒童醫(yī)院病檢為T細胞淋巴瘤，術(shù)后化療一次。體格檢查：神志清楚，全身皮膚、鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)未及腫大。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3.0 mm，對光反射靈敏，眼球活動自如，可見水平及垂直性眼震，眼結(jié)膜毛細血管擴張充血(見圖1)。雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌居中，軟腭居中，咽反射存在。頸抵抗3橫指，左下肢5-級，余肢體肌力5級，四肢肌張力低，肱二頭肌反射存在，余深反射未引出，雙側(cè)病理征陽性，指鼻試驗及跟膝脛試驗(+)，感覺正常。雙足下垂，內(nèi)翻畸形(見圖2)。胸前有4.5 cm×3.0 cm的白斑(色素脫失斑)(見圖3)。心肺腹未見明顯異常。輔助檢查：血常規(guī)示白細胞計數(shù)3.87×109/L，紅細胞計數(shù)5.41×1012/L，血紅蛋白119 g/L，平均紅細胞體積69.0 fl，紅細胞平均血紅蛋白濃度318 g/L，血小板計數(shù)340×109/L，淋巴細胞計數(shù)0.78×109/L；血尿代謝篩查未見明顯異常；血銅藍蛋白正常；血甲胎蛋白200.75 ng/ml(明顯升高)；頭部MRI示小腦、兩側(cè)橋臂萎縮改變(見圖4)；腦電圖正常，聽覺、視覺誘發(fā)電位正常；韋氏智力量表79分，社會生活能力評定66分；流式細胞分析總T淋巴細胞、總B淋巴細胞偏低，IgA、IgM正常，IgG偏低；腦脊液常規(guī)、生化、免疫相關(guān)檢查正常；線粒體基因3243位點、8344位點、8993位點未見異常；肌電圖示神經(jīng)源性損害。診斷：AT。告知患者家屬病情后，家屬簽字自動辦理出院；后電話隨訪，患者因反復(fù)的呼吸系統(tǒng)感染于呼吸科抗感染治療。

圖1 球結(jié)膜毛細血管擴張；圖2 雙足內(nèi)翻畸形；圖3 胸前色素脫失斑；圖4 頭部MRI示小腦、兩側(cè)橋臂明顯萎縮

2 討 論

AT的臨床特征包括：(1)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：最初表現(xiàn)為兒童期共濟失調(diào)，起病最初表現(xiàn)為學(xué)步時笨拙和不穩(wěn)[1]，在小學(xué)階段，行走變得更加困難，需要墻壁來支撐，隨后可能需要輪椅。由于眼睛運動協(xié)調(diào)受損，使得閱讀變得非常困難，并隨后出現(xiàn)構(gòu)音障礙[1]。同時，在AT患者中，除小腦共濟失調(diào)外，舞蹈病和肌張力障礙也是最常見的運動障礙。肌陣攣、震顫和帕金森病的發(fā)生率較低[2]。遠端至近端肌腱反射喪失也是AT的特征，反映了進行性的感覺和運動神經(jīng)病變[3]。(2)神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)：MRI是AT患者的首選檢查方法，可發(fā)現(xiàn)進行性和彌漫性小腦萎縮，但研究發(fā)現(xiàn)，萎縮的嚴重程度與臨床特征無明顯的相關(guān)性。除了小腦萎縮外，MRI還發(fā)現(xiàn)了患者的腦白質(zhì)異常，包括含鐵血黃素沉積和腦深部毛細血管的擴張[4]。(3)毛細血管擴張：眼球結(jié)膜內(nèi)的毛細血管擴張通常發(fā)生在5～8歲，易被誤診慢性結(jié)膜炎或過敏。毛細血管擴張也可以出現(xiàn)在暴露在陽光下的皮膚區(qū)域，特別是雙耳部、頸部暴露部位、鼻翼和頰部，呈蝴蝶形。(4)視力和眼球運動：毛細血管擴張不影響視力，然而對眼睛運動和視覺固定的控制往往會受到損害，包括：動眼功能減退，眼球震顫和前庭-眼球反射(VOR)異常。(5)免疫系統(tǒng)表現(xiàn)：大約2/3的AT患者有免疫系統(tǒng)的異常[5]，最常見的是一個或多個免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM或IgG亞類)的水平降低，不能對疫苗或感染產(chǎn)生抗體，淋巴細胞減少，特別是T淋巴細胞。一小部分患者也可能有IgM水平升高，并伴有IgG和(或)IgA缺乏，這可與幼兒期的高IgM綜合征相混淆[6]。AT患者罹患自身免疫性或慢性炎癥性疾病的風(fēng)險增加，如免疫性血小板減少癥(ITP)、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)和慢性皮膚肉芽腫等。(6)呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)：有25%以上的AT患者會出現(xiàn)慢性肺部疾病[7]，患者可表現(xiàn)為持續(xù)咳嗽、肺部充血和喘息癥狀，這些癥狀可發(fā)生在沒有其他全身癥狀的情況下，導(dǎo)致診斷和治療延遲，最終導(dǎo)致支氣管擴張、復(fù)發(fā)性肺炎、肺纖維化和間質(zhì)性肺病(ILD)。其中間質(zhì)性肺病在AT中最為常見，其特征是肺活量(FVC)減低，而肺活量降低可以增加他們手術(shù)麻醉過程中引起的肺部并發(fā)癥的風(fēng)險，因此識別那些患有限制性肺病的患者可以幫助患者減少圍手術(shù)期和手術(shù)期間的并發(fā)癥[8]。(7)癌癥：AT患者癌癥的發(fā)病率大大增加[9]，淋巴瘤和白血病在年青人中最為常見，隨著年齡的增長，成人也容易罹患其他系統(tǒng)腫瘤，如乳腺癌、肝癌、胃和食管癌等。目前還沒有辦法預(yù)測哪一個患有AT的個體會發(fā)展為癌癥，如患者出現(xiàn)持續(xù)腫大的淋巴結(jié)，不明原因的發(fā)熱時，必須將血液系統(tǒng)腫瘤視為診斷的可能性。一項2016年的Meta分析發(fā)現(xiàn)，在50歲時，攜帶AT基因突變的女性患乳腺癌的累積風(fēng)險約為6%，在80歲時可上升至30%[10]。(8)輻射的敏感性：AT患者對電離輻射(如X射線和伽馬射線)的敏感性增加，對AT患者是有害的，如必須進行，也應(yīng)減少劑量[11]。但紫外線照射并不會增加AT患者皮膚癌的發(fā)病率，因此不需要對陽光照射采取特殊預(yù)防措施。(9)吞咽困難：吞咽困難在AT患者中很常見，因為AT患者的口咽部肌肉運動的協(xié)調(diào)性下降從而導(dǎo)致咀嚼困難增加吸入性肺炎的風(fēng)險。(10)內(nèi)分泌異常：生長發(fā)育不良是所有AT患者的一個共同特征，營養(yǎng)不良、感染及生長激素分泌不足是導(dǎo)致生長發(fā)育不良的原因[12]。AT患者的胰島素敏感性降低，導(dǎo)致糖尿病[13]。(11)其他的臨床特征：患有AT的人也會有更多的皮膚問題(如白癜風(fēng)、疣、色素脫失斑等)；足部畸形在AT患者中很常見，并且由于協(xié)調(diào)受損而使得患者行走更加困難。肝臟超聲異常，肝酶升高，脂質(zhì)代謝改變和CRP升高提示AT有動脈粥樣硬化風(fēng)險。除了非酒精性脂肪肝會發(fā)展為肝硬化和肝癌外，肝臟疾病也可加劇神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，因此，預(yù)防肝病對于改善患者的健康，改善其生活質(zhì)量和耐力特別重要[14]。

ATM基因的突變可引起細胞周期調(diào)控及細胞凋亡的異常，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)免疫缺陷、對輻射高敏感性和腫瘤易感性的增加[15]。受到輻射后可發(fā)生DNA錯誤修復(fù)，這種免疫缺陷狀態(tài)可能解釋患者對反復(fù)肺部感染及支氣管擴張極顯著的敏感性。因此對于任何患有癌癥的人，如果同時有步態(tài)障礙或眼睛有關(guān)的不確定障礙運動異常，特別是如果癥狀是進行性的，都應(yīng)該考慮對AT的診斷。

本病無特效治療，可用大劑量免疫球蛋白靜脈滴注、胸腺肽肌肉注射等可提高患者的免疫功能。目前能采取的唯一有效治療是控制感染。應(yīng)避免接觸各種射線、烷化物等，防止DNA鏈斷裂。神經(jīng)問題目前還沒有一種治療方法可以減緩或阻止與AT相關(guān)的神經(jīng)功能缺陷的進展。身體、職業(yè)和語言治療以及運動可能會有所幫助，某些抗帕金森病和抗癲癇藥物可能有助于治療癥狀。