顧茹辛，仲 敏，張 麗

南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院老年神經(jīng)科，江蘇 南京 210029

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種中老年常見的慢性神經(jīng)退行性疾病。現(xiàn)我國PD 患者至少300萬，并隨著人口老齡化而增加，將給我國的經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療體系帶來巨大負(fù)擔(dān)［1］。PD臨床上以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、姿勢不穩(wěn)等運(yùn)動(dòng)癥狀為特征，PD 還并發(fā)繁多復(fù)雜的非運(yùn)動(dòng)癥狀，包括精神障礙、睡眠障礙、認(rèn)知功能障礙、自主神經(jīng)功能障礙以及情緒改變等［2］。許多非運(yùn)動(dòng)癥狀在PD 運(yùn)動(dòng)癥狀診斷前就已經(jīng)出現(xiàn)，具有成為早期診斷標(biāo)志物的潛力［3］。視幻覺（visual hallucination，VH）是最常見的PD 相關(guān)精神障礙（psychosis associated with Parkinson disease，PDPsy），在PD 人群中發(fā)生率為27%～50%［4］。VH 被定義為缺乏相應(yīng)的外部刺激作用于感覺器官而感知到的眼前虛構(gòu)景象。PD 疾病早期，未服用PD 藥物或未出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀的患者可能出現(xiàn)輕微幻覺，包括存在性幻覺、通過性幻覺和視錯(cuò)覺［5］；隨著疾病的發(fā)展，視幻覺表現(xiàn)得更為生動(dòng)和具體，內(nèi)容大多數(shù)是人或動(dòng)物，復(fù)雜性視幻覺通常發(fā)生在光線較弱的情況下，后期逐漸失去自知力。VH 嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，增加照料者的負(fù)擔(dān)，與患者認(rèn)知受損、死亡率增加密切相關(guān)［6］。帕金森病視幻覺（Parkinson’s disease-visual hallucination，PD-VH）是一種復(fù)雜現(xiàn)象，確切的病理生理機(jī)制還不明確，國內(nèi)尚缺乏PD-VH 發(fā)病機(jī)制的相關(guān)綜述，現(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外主要研究現(xiàn)狀進(jìn)行闡述。

1 腦部結(jié)構(gòu)

神經(jīng)病理學(xué)和腦成像研究為PD-VH 相關(guān)病理改變及發(fā)生機(jī)制提供很多方法，腦部一些結(jié)構(gòu)變化與VH密切相關(guān)，如邊緣結(jié)構(gòu)在視覺處理和執(zhí)行功能中發(fā)揮重要作用，杏仁核參與情緒識(shí)別、應(yīng)答和記憶相關(guān)的情緒調(diào)節(jié)，在VH發(fā)生發(fā)展中占有重要地位［7］。

1.1 路易小體

PD 主要病理改變是黑質(zhì)等多個(gè)區(qū)域多巴胺（dopamine，DA）能神經(jīng)元丟失，伴隨含有α-突觸核蛋白（α-synuclein，SNCA）的路易小體（Lewy bodies，LB）沉積［8］。經(jīng)典Braak分期理論認(rèn)為［9］，LB病變按照時(shí)間順序逐漸擴(kuò)散，PD運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀隨之發(fā)展。最初，嗅球、腸神經(jīng)系統(tǒng)、延髓和腦橋受累，即Ⅰ、Ⅱ期可出現(xiàn)嗅覺障礙、自主神經(jīng)系統(tǒng)障礙、情緒變化和睡眠障礙等。PD發(fā)展到Ⅲ、Ⅳ期時(shí)，退行性變累及中腦、邊緣系統(tǒng)、丘腦、基底前腦和內(nèi)側(cè)顳葉，可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀和記憶力下降。最后發(fā)展至Ⅴ、Ⅵ期階段，前額葉、顳葉和頂葉皮質(zhì)廣泛受累，引起精神行為異常、癡呆等癥狀。但Marinus等［10］根據(jù)PD 非運(yùn)動(dòng)癥狀之間存在雙向時(shí)間關(guān)聯(lián)（如快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙、認(rèn)知障礙、視幻覺），提出中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)可能同時(shí)廣泛存在LB 病理。多項(xiàng)病理研究報(bào)告［11］，VH與杏仁核（外側(cè)基底部）、海馬旁區(qū)、額葉、頂葉、顳葉（下部）皮質(zhì)中高密度LB有很強(qiáng)的相關(guān)性，LB密度越高，幻覺出現(xiàn)越早。

1.2 大腦灰質(zhì)體積

基于體素的形態(tài)學(xué)測量（voxel based morphometry，VBM）的多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在非癡呆PD患者中，伴VH 較不伴VH 的PD 患者涉及視覺處理通路（即頂葉、顳葉和枕葉，可能存在時(shí)間順序）和認(rèn)知通路（膽堿能橋腦腳核、海馬）的區(qū)域都可以發(fā)生萎縮［12-15］。但回顧性研究數(shù)據(jù)收集存在一定出入，并且反映的是晚期PD 進(jìn)展，所以還需要更多縱向前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

1.3 大腦白質(zhì)連接

最近Zarkali等［16］利用影像學(xué)技術(shù)，測量PD-VH和伴或不伴視覺受損的PD 患者的纖維變化，結(jié)果提示伴有VH患者的胼胝體壓部和左側(cè)丘腦后輻射纖維束橫截面積顯著減少。丘腦后輻射包括丘腦與后扣帶回間的連接，前者白質(zhì)連接性減少可能導(dǎo)致默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default-mode network，DMN）的異常連接。一項(xiàng)擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）研究分析了VH 與大腦功能網(wǎng)絡(luò)連接的關(guān)系［17］，結(jié)果表明PD-VH 患者的枕葉外側(cè)、島葉及額中回節(jié)點(diǎn)之間，以及前額葉、初級視皮層節(jié)點(diǎn)之間連接性均下降，而眶額葉、顳葉以及構(gòu)成DMN、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)（dorsal attention network，DAN）區(qū)域的節(jié)點(diǎn)連接性增強(qiáng)。綜合而言，腦白質(zhì)連接性異?？赡軐?dǎo)致信息傳遞效率降低，從而產(chǎn)生VH。

2 視覺通路和注意網(wǎng)絡(luò)

“自下而上”受損和“自上而下”激活與VH發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。如果“自下而上”通路產(chǎn)生模糊視覺信息，“自上而下”通路將其與內(nèi)源性信息匹配產(chǎn)生錯(cuò)誤視覺圖像，后者未被現(xiàn)實(shí)監(jiān)控系統(tǒng)識(shí)別，最終產(chǎn)生VH。

2.1 “自下而上”受損

“自下而上”通路指視網(wǎng)膜獲得的視覺信息通過視神經(jīng)、外側(cè)膝狀體（lateral geniculate nucleus，LGN）、初級視皮層以及顳葉、頂葉皮質(zhì)進(jìn)入高級中樞進(jìn)行信息處理。研究者認(rèn)為PD-VH與查爾斯·博內(nèi)綜合征（Charles Bonnet syndrome，CBS）機(jī)制類似，即“去傳入理論”，視覺通路受損后，視覺傳入神經(jīng)阻滯改變了視皮質(zhì)的投射區(qū)域，導(dǎo)致視覺皮層自發(fā)的影像釋放，最終出現(xiàn)幻覺［18］。多項(xiàng)功能網(wǎng)絡(luò)研究數(shù)據(jù)證實(shí)PD 視覺系統(tǒng)受損、“自下而上”通路信號(hào)減弱。數(shù)項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜內(nèi)層（神經(jīng)纖維層、神經(jīng)細(xì)胞層、內(nèi)叢狀層）變薄與PD-VH有顯著相關(guān)性［19］。Lee 等［20］研究發(fā)現(xiàn)PD-VH 患者的視神經(jīng)和LGN 顯著萎縮，提出PD 的視覺傳入通路可能存在跨突觸變性。研究者曾在PD 的視網(wǎng)膜中發(fā)現(xiàn)類似LB 的SNCA，視網(wǎng)膜各區(qū)域的DA 能無長突細(xì)胞數(shù)量減少26%～58%［21］。1項(xiàng)VBM研究報(bào)告，背側(cè)和腹側(cè)視覺流相對應(yīng)的區(qū)域萎縮［22］。在18F-脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射斷層掃描（18F-FDG-positron emission tomography，18F-FDG-PET）研究中［23-24］，患有VH的非癡呆型PD患者額葉局部腦葡萄糖代謝率顯著增加，顳頂枕葉的葡萄糖代謝率降低。最近一項(xiàng)腦電圖提供相關(guān)依據(jù)［25］，PD-VH 患者的“自下而上”信息流下降。病理學(xué)和功能神經(jīng)成像等研究均表明，PD-VH患者的視覺感知通路受損。

2.2 “自上而下”激活

“自上而下”指受到場景信息調(diào)控的視覺加工通路，由額葉、顳葉、頂葉構(gòu)成。PD-VH 可能是因DAN、DMN、腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)（ventral attention network，VAN）失衡，未能將感覺信息和先驗(yàn)知識(shí)整合而產(chǎn)生。Onofrj等［26］支持一種假說，SNCA引起丘腦和橋腦腳核的功能障礙，丘腦皮質(zhì)節(jié)律的改變驅(qū)動(dòng)上述注意網(wǎng)絡(luò)失衡，進(jìn)而影響外部和內(nèi)部的信息過濾，于是產(chǎn)生幻覺。在PD-VH患者靜息狀態(tài)下［27］，腦磁圖記錄到θ波活動(dòng)增加，這些節(jié)律被認(rèn)為是丘腦皮質(zhì)節(jié)律紊亂的核心特征。一項(xiàng)基于視覺任務(wù)的功能磁共振（functional magnetic resonance，fMRI）結(jié)果顯示，任務(wù)錯(cuò)誤頻率與DMN 和視覺網(wǎng)絡(luò)連接加強(qiáng)、DAN 活動(dòng)減少、DAN 和DMN 及VAN 連接受損呈正相關(guān)［28］。一項(xiàng)靜息態(tài)功能分析結(jié)果與之類似，Hepp等［29］報(bào)告與不伴有VH的PD患者相比，PD-VH患者額顳枕葉、紋狀體等多個(gè)區(qū)域功能連接性降低。Watanabe等［30］發(fā)現(xiàn)非癡呆性PD-VH患者較無VH患者，“自上而下”通路涉及的眾多區(qū)域灰質(zhì)體積減少，大腦皮質(zhì)明顯萎縮。FDG-PET研究也提供一些證據(jù)，視覺刺激時(shí)，額葉、皮層下代謝較高，顳頂葉和初級視覺皮層代謝較低［23-24］。這些數(shù)據(jù)表明視覺感知通路和注意監(jiān)控網(wǎng)絡(luò)的功能異常對的VH產(chǎn)生具有重要作用。

3 PD-VH與神經(jīng)遞質(zhì)改變有關(guān)

神經(jīng)遞質(zhì)失衡與PD-VH涉及多種重要通路，不同神經(jīng)遞質(zhì)間存在相互作用。研究者提出DA-膽堿能平衡假說［11］，在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)紋狀體神經(jīng)元通過膽堿能中間神經(jīng)元，介導(dǎo)皮質(zhì)紋狀體對紋狀體DA 釋放的控制。同時(shí)，DA可通過驅(qū)動(dòng)背內(nèi)側(cè)膽堿能中間神經(jīng)元暫停放電來調(diào)節(jié)膽堿能中間神經(jīng)元，DA的輸入調(diào)節(jié)背側(cè)紋狀體保持一致的膽堿能活性水平［31］。除此之外，研究者提出了DA/5-羥色胺（serotonin，5-HT）失衡假說［32］，Wolters認(rèn)為DA刺激眶額葉輸出激活了中縫背側(cè)神經(jīng)元，中縫背側(cè)神經(jīng)元釋放了5-HT，激活了5-HT2A受體，這些受體刺激γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能神經(jīng)元，進(jìn)而影響腹側(cè)被蓋區(qū)的DA能神經(jīng)元，產(chǎn)生VH癥狀。

3.1 DA

DA在PD-VH中一直備受關(guān)注。多項(xiàng)臨床證據(jù)支持邊緣葉DA通路亢進(jìn)假說：減少DA藥物劑量、使用DA受體阻滯劑類藥物可以緩解VH癥狀［33］，DA能致幻藥可以產(chǎn)生包括VH的精神癥狀［32］。但許多研究者對這一假說持反對態(tài)度。最有力的證據(jù)是，許多PD 患者在服用抗PD 藥物之前已經(jīng)出現(xiàn)輕微幻覺［5］。一項(xiàng)PD臨床隊(duì)列研究報(bào)告，PDPsy的發(fā)生與左旋多巴的使用無明確關(guān)聯(lián)［34］。最近一項(xiàng)大型實(shí)驗(yàn)比較接受丘腦底核-腦深部刺激（deep brain stimulation，DBS）、阿撲嗎啡和空腸內(nèi)注射左旋多巴患者的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀［35］，結(jié)果顯示，所有實(shí)驗(yàn)組的幻覺都顯著改善，尤其是接受DBS或阿撲嗎啡的患者，阿撲嗎啡是強(qiáng)效DA受體激動(dòng)劑，可能同時(shí)具有類似拮抗5-HT受體的作用。由上述結(jié)果推斷，DA受體阻滯劑類藥物可能對非DA受體產(chǎn)生影響，從而減輕VH癥狀。增加外源性DA會(huì)對VH癥狀產(chǎn)生影響，但并不是致病因素。

3.2 乙酰膽堿

膽堿能損害是PD、阿爾茲海默癥、路易體癡呆（dementia with Lewy bodies，DLB）的共同特征。Lenka等［36］在一篇綜述中指出分別伴有VH、快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）、認(rèn)知受損的3種PD患者都存在膽堿能功能障礙，具有類似的神經(jīng)生物學(xué)過程，三者互相促進(jìn)?？鼓憠A能藥物的使用會(huì)損害認(rèn)知、增加VH 頻率，相反，抗膽堿酯酶抑制劑可以改善認(rèn)知，降低VH頻率［37］。膽堿能受體廣泛分布在基底前腦和橋腦腳核［38］，基底前腦復(fù)合體起源于Meynert基底核，投射到海馬區(qū)、額葉和前額葉，與認(rèn)知、注意力、RBD相關(guān)；橋腦腳系統(tǒng)投射到丘腦和中腦的幾個(gè)DA能核，與視覺信息處理相關(guān)。據(jù)多項(xiàng)神經(jīng)影像學(xué)報(bào)告，PD-VH患者的上述膽堿能結(jié)構(gòu)存在萎縮［12-15］。膽堿能低水平狀態(tài)可以促進(jìn)VH的發(fā)生發(fā)展。

3.3 5-HT

血清素能系統(tǒng)在精神障礙中扮演重要角色。Stahl等［39］認(rèn)為，LB積聚促使前額葉、顳葉的5-HT2A受體上調(diào)，調(diào)節(jié)腹側(cè)紋狀體DA釋放增強(qiáng)，過度刺激中腦邊緣DA 受體，引起PDPsy 癥狀。除此之外，Soman 等［40］首次證明DA可通過特定殘基對5-HT2A受體起著弱效應(yīng)或部分激動(dòng)劑的作用。數(shù)項(xiàng)影像學(xué)研究結(jié)果顯示，PD-VH 患者的腹側(cè)視覺通路、背外側(cè)前額葉、內(nèi)側(cè)眶前葉和島葉5-HT2A 受體結(jié)合增加［41］?！癉A/5-HT 失衡”假說為針對VH 選擇非典型抗精神病藥物提供理論支撐，如氯氮平、喹硫平等具有拮抗5-HT2A 受體作用藥物，臨床上常用于治療PD-VH。FDA批準(zhǔn)的5-HT2A反向激動(dòng)劑匹莫范色林臨床研究，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示可以減輕PDPsy，而不會(huì)加重運(yùn)動(dòng)癥狀［42］。由此可見，血清素能系統(tǒng)功能失衡在PDPsy病理過程中舉足輕重。

3.4 γ-GABA

GABA 是最近研究較多的神經(jīng)遞質(zhì)，認(rèn)為精神分裂癥中，VH 可能由于海馬GABA 神經(jīng)元的缺少，導(dǎo)致邊緣系統(tǒng)DA 活動(dòng)脫抑制。Schmitz 等［43］認(rèn)為海馬GABA 與意識(shí)內(nèi)容的意志控制密切相關(guān)，海馬GABA能降低驅(qū)動(dòng)內(nèi)源信息入侵，可能是VH產(chǎn)生的一種機(jī)制。DLB的一項(xiàng)神經(jīng)病理學(xué)研究顯示，DLB患者的視皮層GABA 能活性降低［44］。Firbank 等［45］在PD-VH患者中通過fMRI發(fā)現(xiàn)相似結(jié)果，PD-VH患者枕葉GABA/肌酸比值明顯下降，可能因視覺刺激減少而代償性下降。同時(shí)提出，由于5-HT受體可以調(diào)節(jié)GABA 的釋放，恩丹西酮、匹莫范色林等拮抗5-HT 受體藥物可能部分作用于GABA 能系統(tǒng)來治療幻覺。GABA 減少如何引起VH 的具體機(jī)制還需要多模態(tài)研究來確定。

4 總結(jié)與展望

視幻覺是常見的PD 精神障礙，增加PD 患者的并發(fā)癥及病死率，嚴(yán)重影響PD 患者及其家屬的生活質(zhì)量。由于視幻覺癥狀評定依賴于患者主觀描述，缺乏標(biāo)準(zhǔn)精神癥狀檢測量表，所以PD患者幻覺癥狀評定存在偏倚。因此探索其發(fā)生機(jī)制具有重要臨床意義，為早期診斷、有效干預(yù)提供更多思路。國外學(xué)者評估PD-VH 選用的量表尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，包括神經(jīng)精神量表、陽性癥狀評估時(shí)間表、簡明精神病評定量表等，特異性和敏感性有待考證。國內(nèi)關(guān)于VH研究較少，尚無相關(guān)檢測工具，急需研究者積極研制PD-VH 特異評價(jià)量表。目前用于研究PD精神癥狀的動(dòng)物模型極為缺乏，行為學(xué)判定難度較大，未來可采用多變量研究方式建立涵蓋PD運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀的動(dòng)物模型，為進(jìn)一步探討PD精神癥狀的病理生理機(jī)制提供基礎(chǔ)，指導(dǎo)臨床工作。