樓伊慧，孫 晉，李天女

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210029

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率呈持續(xù)上升趨勢(shì)，近年來(lái)研究數(shù)據(jù)表明疾病早期診斷和治療可降低癌癥患者的病死率。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，1989—2017年美國(guó)乳腺癌患者病死率下降40%［1］。隨著乳腺癌個(gè)體化治療的發(fā)展，中國(guó)乳腺癌患者5 年生存率達(dá)到83.2%，提高了7.3%［2］。乳腺癌病理分型需通過(guò)穿刺活檢和免疫組化分析來(lái)判斷，但這種方法有創(chuàng)且不能完全反映患者全身受累情況。正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像/計(jì)算機(jī)體層成像（positron emission computed tomography，PET/CT）是一種集功能與解剖為一體的無(wú)創(chuàng)、全身性的影像檢查方法，可從分子層面反映疾病生化代謝特點(diǎn)及組織病理結(jié)構(gòu)，從而判斷腫瘤增殖及生長(zhǎng)能力等方面的生物特性。18F-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）是目前研究最成熟且應(yīng)用最廣泛的顯像劑，18F-FDG PET/CT 作為基于糖代謝的全身性檢查手段，在乳腺癌臨床分期、指導(dǎo)治療方面有重要作用［3］。乳腺癌是一種異質(zhì)性較強(qiáng)的惡性腫瘤［4］，通?？杀磉_(dá)雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptors，PR）、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）等。研究表明，靶向治療可改善乳腺癌患者預(yù)后［5］，所以針對(duì)乳腺癌患者特異性受體顯像劑研究日益增多。本文就目前關(guān)于乳腺癌PET顯像新型分子靶向正電子藥物的發(fā)展及臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 激素受體顯像劑

1.1 ER顯像劑

乳腺癌患者中，約75%的乳腺癌患者ER（+）［6］，而在ER（+）乳腺癌中又有超過(guò)60%的患者表達(dá)PR。研究表明，ER 在乳腺癌患者的預(yù)后中具有重要作用，ER（+）乳腺癌患者經(jīng)內(nèi)分泌治療后，預(yù)后顯著提高［7］。因此在對(duì)患者行內(nèi)分泌治療時(shí)，ER 和PR可作為評(píng)估內(nèi)分泌治療的反應(yīng)性指標(biāo)。

16α-［18F］氟雌二醇（16α-18F-fluoro-17b-estradiol，18F-FES）是第一種用于腫瘤且以受體為靶點(diǎn)的PET示蹤劑［8］，在國(guó)內(nèi)仍處于研究階段。它不僅能夠準(zhǔn)確表達(dá)乳腺癌患者病變部位的ER 狀態(tài)，評(píng)估遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶和淋巴結(jié)的ER 表達(dá)情況，還可以預(yù)測(cè)乳腺癌內(nèi)分泌治療后的反應(yīng)及療效。在一項(xiàng)對(duì)ER（+）乳腺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，18F-FES PET/CT和18F-FDG PET/CT 診斷病灶的靈敏度分別為90.8%和82.8%［9］，說(shuō)明18F-FES較18F-FDG對(duì)ER（+）乳腺癌患者的診斷價(jià)值更高。此外，Linden 等［10］、Lin 等［11］研究表明18F-FES PET/CT可使內(nèi)分泌治療藥物在患者體內(nèi)的效用變得可視化。18F-FES不僅能夠衡量治療的有效性，還有助于患者藥物和劑量的選擇。GDC-0810是一種新型口服選擇性雌激素受體降解劑，在一項(xiàng)關(guān)于GDC-0810 的Ι期臨床試驗(yàn)中納入了30 例ER（+）乳腺癌患者，結(jié)果顯示18F-FES PET/CT 可作為患者使用GDC-0810 治療后檢測(cè)ER 變化的藥效學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)，且有助于在Ⅱ期試驗(yàn)中選擇GDC-0810的劑量［12］。

現(xiàn)階段18F-FES并未廣泛應(yīng)用，因?yàn)樗苄愿?，代謝速率較快，很難富集于靶組織和器官。而4-fluoro-11β-methoxy-16α-［18F］fluoroestradiol（18F-4FMFES）作為一種新型雌激素受體顯像劑與18F-FES 有相似的腫瘤攝取能力，甚至優(yōu)于18F-FES，它比18F-FES 能多檢測(cè)出8.6%的病灶，且在所有評(píng)估的非靶器官和組織內(nèi)攝取也明顯低于18F-FES，穩(wěn)定性比18F-FES高2.5 倍，目前關(guān)于18F-4FMFES 在探測(cè)乳腺癌患者轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等方面的研究正在進(jìn)行中［13］。

1.2 PR顯像劑

PR是雌激素調(diào)控的靶基因，作為ER激活下游靶點(diǎn)以及功能性指標(biāo)可反映早期內(nèi)分泌治療的效果［14］，PR 及其不同亞型的表達(dá)狀態(tài)與腫瘤侵襲性及預(yù)后具有相關(guān)性［15-16］。關(guān)于PR顯像劑研究較多，目前研究較為成功的是18F-FFNP［17］，它是一種18F標(biāo)記的黃體酮類似物，對(duì)不同亞型PR 具有相同的親和力［18］。華盛頓大學(xué)首次進(jìn)行了18F-FFNP 臨床試驗(yàn)，初步表明18F-FFNP 在乳腺癌診斷及臨床分期中的作用有限，但乳腺癌18F-FFNP攝取與腫瘤PR表達(dá)呈顯著正相關(guān)，可用于評(píng)估單個(gè)乳腺癌病變的PR 狀態(tài)［19］。Salem 等［16］對(duì)該試驗(yàn)做了一項(xiàng)補(bǔ)充性研究，同樣表明18F-FFNP 可作為一種有效的PET 示蹤劑用于PR（+）乳腺癌患者的顯像［20］，但該顯像劑的劑量學(xué)及安全性仍需進(jìn)一步研究。Chan 等［21］在去除雌激素影響下，通過(guò)對(duì)比乳腺癌小鼠體內(nèi)MCF-7細(xì)胞內(nèi)分泌治療前后對(duì)18F-FFNP 的攝取情況，發(fā)現(xiàn)治療后第3天腫瘤部位攝取明顯降低；而使用18F-FDG PET/CT掃描時(shí)，病灶部位攝取在治療后的1周發(fā)生改變，結(jié)果表明18F-FFNP-PET比18F-FDG-PET顯像能更快顯示內(nèi)分泌治療的效果。另外，其他PR顯像劑如18FFMNP、18F-FENP、18F-FPTP、18F-EAEF等也有報(bào)道，但臨床研究較少，在此不作詳述。

1.3 雄激素受體（androgen receptor，AR）顯像劑

所有乳腺癌患者中，AR 表達(dá)占60%～85%，在ER（+）乳腺癌患者中占比更高，為85%～95%，所以AR也可作為乳腺癌患者的治療靶點(diǎn)之一。2020年，Boers 等［22］首次使用16β-18F-fluoro-5α-dihydrotestosterone（18F-FDHT）對(duì)AR（+）轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行探索性研究，發(fā)現(xiàn)給予患者比卡魯胺治療期間，病灶部位18F-FDHT 攝取降低，因此18F-FDHT PET/CT可作為乳腺癌患者在接受AR靶向藥物治療后的一種監(jiān)測(cè)手段。該顯像劑目前較多應(yīng)用于前列腺癌患者。

2 HER2受體顯像劑

原發(fā)性乳腺癌中20%～30%的患者存在HER2過(guò)表達(dá)，且15%～20%轉(zhuǎn)移病灶中有HER2 過(guò)表達(dá)［23］，HER2過(guò)表達(dá)不僅可以作為預(yù)測(cè)乳腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的一種指標(biāo)，還可以作為判斷預(yù)后和治療反應(yīng)的一種標(biāo)記。使用HER2靶向藥物曲妥珠單抗對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行為期12個(gè)月化療，可降低約1/3的死亡率，故監(jiān)測(cè)患者體內(nèi)HER2 狀態(tài)有利于評(píng)估治療效益。HER2顯像劑中研究最廣泛的是89Zr-trastuzumab［24］。89Zr-trastuzumab 目前主要在歐洲使用，且被證明是一種檢測(cè)HER2陽(yáng)性病變的敏感示蹤劑。Dehdashti等［24］對(duì)33例HER2陽(yáng)性患者行89Zr-trastuzumab PET/CT 檢查，以SUVmax≥3.2為界，其中25例SUVmax≥3.2，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值達(dá)83.3%，敏感性為75.8%，特異性為61.5%。雖樣本含量較少，但這項(xiàng)試驗(yàn)表明89Zrtrastuzumab 顯像劑具備鑒別HER2陽(yáng)性和陰性患者的潛力。此外，89Zr-trastuzumab在鑒別晚期HER2（+）乳腺癌患者腫瘤的異質(zhì)性及靶向治療反應(yīng)等方面也具備一定優(yōu)勢(shì)［25］。2018 年，McKnight 等［26］將HER2（+）乳腺癌細(xì)胞BT-474和曲妥珠單抗耐藥的JIMT-1細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)進(jìn)行研究。兩組小鼠在達(dá)沙替尼治療前后分別使用18F-FDG、89Zr-trastuzumab 顯像，結(jié)果顯示小鼠在治療前后18F-FDG 顯像劑攝取率無(wú)明顯差異，而使用89Zr-trastuzumab顯像劑時(shí)，治療后14 d 顯像劑攝取率下降，表明89Zr-trastuzumab可反映乳腺癌患者靶向藥物治療的療效。

89Zr-trastuzumab顯像劑在血液中的清除速率比較緩慢，且過(guò)長(zhǎng)的掃描時(shí)間會(huì)使患者受到較多輻射劑量［27］，進(jìn)一步限制了此種顯像劑的臨床應(yīng)用。

3 68Ga-NOTA-AE105

尿激酶型纖溶酶原激活劑受體（urokinase-type plasminogen activator receptors，uPAR）在乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌等常見惡性腫瘤中都有高表達(dá)，且uPAR 高表達(dá)與腫瘤侵襲性和轉(zhuǎn)移性相關(guān)，故uPAR可作為癌癥診斷和治療的新靶點(diǎn)。68Ga-NOTAAE105 是uPAR 靶向劑，Skovgaard 等［28］在對(duì)乳腺癌患者使用該顯像劑進(jìn)行PET 成像時(shí)發(fā)現(xiàn)，術(shù)前使用超聲、細(xì)針穿刺和增強(qiáng)CT檢查均未能檢測(cè)到轉(zhuǎn)移性病灶的情況下，68Ga-NOTA-AE105 PET/CT仍能發(fā)現(xiàn)患者同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性病變。因此，68Ga-NOTAAE105在對(duì)乳腺癌患者轉(zhuǎn)移灶的診斷中顯示出較大優(yōu)勢(shì)。該顯像劑目前仍處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段，且暫未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，未來(lái)Ⅱ期研究應(yīng)在更大患者群體中進(jìn)一步評(píng)估其應(yīng)用價(jià)值。

4 68Ga-DOTA-VAP

三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）占乳腺癌患者總數(shù)的15%～20%，由于缺乏受體表達(dá)，其惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差而備受重視，目前針對(duì)該種亞型尚無(wú)明確的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［29］。葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose regulated protein 78，GRP78）是一種熱休克蛋白，在正常人體組織中表達(dá)有限，而在TNBC細(xì)胞和腫瘤中都有高表達(dá)，與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥密切相關(guān)［29］。2015年，Mandelin 等［30］在體外篩選出與GRP78 高親和力的SNTRVAP（簡(jiǎn)稱VAP）多肽序列。2019 年，Liu 等［29］將68Ga-DOTAVAP與18F-FDG進(jìn)行對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)18F-FDG在TNBC和非TNBC 腫瘤細(xì)胞中都有攝取，而68Ga-DOTAVAP 僅在GRP78 高表達(dá)的TNBC 細(xì)胞中有攝取，表明該顯像劑能特異性靶向TNBC 細(xì)胞及腫瘤。因此，68Ga-DOTA-VAP PET/CT 可以為TNBC 與其他乳腺癌亞型的準(zhǔn)確分類和鑒別提供一種有效方法。

5 68Ga-PSMA-11

前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）是一種在前列腺癌細(xì)胞中高表達(dá)的跨膜蛋白，優(yōu)先表達(dá)于腫瘤相關(guān)的新生血管內(nèi)皮細(xì)胞，對(duì)于缺乏靶向細(xì)胞表面標(biāo)記的實(shí)體腫瘤（如TNBC），PSMA 是一個(gè)較為理想的靶點(diǎn)［31］。Passah、Arslan 等［32-33］對(duì)TNBC 患者的研究結(jié)果均表明，病灶部位PSMA表達(dá)可為TNBC標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效的患者提供一種新治療方案。同時(shí)，Arslan 等［33］還發(fā)現(xiàn)在對(duì)TNBC 腦轉(zhuǎn)移患者行68Ga-PSMA-11 PET/CT和18F-FDG PET/CT 對(duì)比掃描時(shí)，由于腦內(nèi)PSMA 受體活性較強(qiáng)，68Ga-PSMA-11 PET/CT能夠更好地顯示腦內(nèi)轉(zhuǎn)移性病灶。所以，PSMA 除了可以作為前列腺癌患者診治的特異性靶點(diǎn)，還可作為乳腺癌抗血管治療的靶點(diǎn)。

6 成纖維細(xì)胞活化蛋白抑制劑（fibroblast activation protein inhibitor，F(xiàn)API）

成纖維細(xì)胞活化蛋白（fibroblast activation protein，F(xiàn)AP）是腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的特異性標(biāo)志物之一，存在于腫瘤間質(zhì)的成纖維細(xì)胞中，選擇性表達(dá)于90%以上的上皮惡性腫瘤，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌等。FAP 通常在正常成人靜息成纖維細(xì)胞和良性腫瘤間質(zhì)中不表達(dá)，對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移等起重要作用。在一項(xiàng)對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的研究中，使用68Ga-FAPI-04 對(duì)患者進(jìn)行診斷和治療時(shí)表現(xiàn)良好，說(shuō)明68Ga-FAPI-04 有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值［34］。Pang 等［35］對(duì)1 例60 歲轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者行18F-FDG PET/CT 掃描時(shí)發(fā)現(xiàn)雙側(cè)髂骨、腹膜等部位多處異常攝取，使用68Ga-FAPI PET/CT 再次掃描時(shí)可見更多的骨轉(zhuǎn)移灶且腹膜內(nèi)病灶部位攝取更高，表明68Ga-FAPI在顯示乳腺癌患者發(fā)生骨和腹膜轉(zhuǎn)移方面要優(yōu)于18F-FDG。2020 年，隨著新FAPI試劑DOTA.SA.FAPI 的面世，研究者發(fā)現(xiàn)當(dāng)分別使用放射性核素鎵-68（68Ga）、镥-177（177Lu）或鐳-225（225Ra）標(biāo)記該試劑時(shí)，有望用于診斷和治療［36］。在對(duì)1 例31 歲乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者行68Ga-DOTA.SA.FAPI引導(dǎo)下177Lu-DOTA.SA.FAPI治療后，患者頭痛癥狀明顯減輕，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)也逐漸恢復(fù)正常，表明這種治療方法可以為乳腺癌患者，尤其是常規(guī)治療無(wú)效的患者提供一種新的選擇方案［37］。

7 小 結(jié)

隨著乳腺癌新型分子靶向藥物的發(fā)展，PET/CT在乳腺癌患者中的地位日益上升。特異性顯像劑不僅能識(shí)別乳腺癌患者的腫瘤異質(zhì)性，還有利于患者的分期及進(jìn)行相應(yīng)個(gè)體化治療，延長(zhǎng)患者生存期。18F-FES在顯示乳腺癌患者體內(nèi)ER表達(dá)情況及預(yù)測(cè)內(nèi)分泌治療效果等方面顯示出良好的臨床應(yīng)用前景，但該顯像劑費(fèi)用較高，且缺乏大量前瞻性研究，現(xiàn)階段廣泛應(yīng)用于臨床尚存在一定困難。對(duì)于臨床上僅懷疑乳腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者可以先行18F-NaF PET/CT 檢查，有助于患者節(jié)約經(jīng)費(fèi)?？傊鄶?shù)顯像劑仍處于臨床研究階段，目前僅在小部分乳腺癌患者中顯示出一定優(yōu)勢(shì)，后期仍需大量試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估這些顯像劑在乳腺癌患者診治方面的應(yīng)用價(jià)值。