操 縱，余永強(qiáng)*，陳先文，王尚培

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科, 2.神經(jīng)內(nèi)科，安徽 合肥 230022)

疲勞是帕金森病(Parkinson disease, PD)常見癥狀之一，于病程早期即可出現(xiàn)；且一旦出現(xiàn)PD伴疲勞(PD with fatigue, PD-F)往往持續(xù)發(fā)展，并呈隨時(shí)間推移而加重趨勢[1]?；谘跛揭蕾?blood oxygenation level dependent, BOLD)靜息態(tài)功能MRI(functional MRI, fMRI)廣泛用于疲勞、抑郁等PD并發(fā)癥的病理生理機(jī)制相關(guān)研究[2-3]。計(jì)算腦區(qū)局部一致性(regional homogeneity, ReHo)[4]是評估局部腦區(qū)分離功能的常用方法；而功能連接(functional connectivity, FC)可反映不同腦區(qū)之間的整合功能[5]。有關(guān)PD-F的神經(jīng)環(huán)路主要涉及島葉局部腦區(qū)[6-7]和與后扣帶回之間的腦功能網(wǎng)絡(luò)[8]。本研究計(jì)算PD-F患者的ReHo值，并針對ReHo異常腦區(qū)構(gòu)建ROI，行全腦體素水平FC分析，探索PD-F的病理生理機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年9月—2020年12月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的58例漢族原發(fā)性PD患者，男31例，女27例，年齡35～79歲，平均(58.2±10.4)歲；均為右利手，經(jīng)資深專業(yè)運(yùn)動(dòng)障礙性疾病主任醫(yī)師按照中國PD最新版診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]確診PD。同期于附近社區(qū)招募35名年齡、性別相匹配的漢族右利手健康對照者(health control, HC)，男13名，女22名，年齡41～78歲，平均(59.8±9.9)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①進(jìn)行性核上性眼肌麻痹、多系統(tǒng)萎縮等其他帕金森綜合征；②合并疲勞的其他系統(tǒng)性疾病(如心力衰竭、甲狀腺功能減低癥、多發(fā)性硬化等)；③MRI示顱內(nèi)明顯異?；蚨喟l(fā)病灶等；④認(rèn)知障礙；⑤合并嚴(yán)重抑郁、焦慮等精神疾患；⑥存在MR掃描禁忌證。本研究通過本院倫理委員會(huì)審批(倫理號：PJ2021-07-01)。測試前受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 詳細(xì)記錄PD患者服用抗PD藥物情況，根據(jù)臨床等效劑量計(jì)算公式[10]換算為左旋多巴每日等效劑量(levodopa equivalent daily dose, LEDD)。采用統(tǒng)一PD量表第三部分(unified Parkinson disease rating scale-Ⅲ, UPDRS-Ⅲ)評估患者運(yùn)動(dòng)癥狀。以簡易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination, MMSE)評估認(rèn)知功能。

以疲勞嚴(yán)重程度量表(fatigue severity scale, FSS)評估PD患者是否存在疲勞及其程度[11]，由此將其分為PD-F組和PD不伴疲勞(PD without fatigue, PD-NF)組。FSS每項(xiàng)分值從1分(非常不同意)到7分(非常同意)。將9項(xiàng)總分除以9為界定疲勞及非疲勞的閾值，以>4分PD患者為PD-F，≤4分為PD-NF。

1.2.2 MR掃描 檢查前患者停用抗PD藥物12 h以上，檢查過程中受試者需保持清醒，安靜，閉眼。采用GE Discovery MR750w 3.0T MR掃描儀，24通道相控陣頭頸聯(lián)合線圈，行高分辨三維T1W腦容積成像(brain volume imaging, BRAVO)，TR 8.5 ms，TE 3.2 ms，TI 450 ms，F(xiàn)A 12°，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，矩陣256×256，層厚1 mm，層間隔0，共188層，掃描時(shí)間296 s。以單次激發(fā)梯度平面回波(gradient echo-single shot-echo planar imaging, GRE-SS-EPI)序列采集靜息態(tài)fMR，TR 2 000 ms, TE 30 ms，F(xiàn)A 90°，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，矩陣64×64，層厚3 mm，層間隔1 mm，共35層，連續(xù)采集185個(gè)時(shí)間點(diǎn),掃描時(shí)間370 s。

1.2.3 處理數(shù)據(jù) 基于Matlab R2013b上運(yùn)行的SPM12(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)和DPARSFA軟件包[12](DPABI_V5.0, http://rfmri.org/dpabi)對T1結(jié)構(gòu)像數(shù)據(jù)和靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)行預(yù)處理：①轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)格式；②刪除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)；③時(shí)間層校正；④頭動(dòng)校正，保證頭部水平位移不超過3 mm，旋轉(zhuǎn)角度不大于3°，計(jì)算幀位移量；⑤去除頭動(dòng)、白質(zhì)信號、腦脊液信號等混雜變量；⑥帶通濾波，頻率范圍為0.01～0.08 Hz；⑦空間標(biāo)準(zhǔn)化：先將受試者結(jié)構(gòu)像配準(zhǔn)到其平均功能像上，變換后的結(jié)構(gòu)像被分割成灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液3部分，以仿射變換聯(lián)合高階非線性分割配準(zhǔn)方法將分割出的灰質(zhì)圖像配準(zhǔn)到蒙特利爾研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)標(biāo)準(zhǔn)空間組織概率模板上，再將配準(zhǔn)得到的參數(shù)應(yīng)用于功能像上，得到該受試者在MNI空間標(biāo)準(zhǔn)化后的功能像，將其體素大小重采樣為3 mm×3 mm×3 mm。

1.2.4 計(jì)算ReHo值 計(jì)算指定體素與其相鄰的26個(gè)其他體素的時(shí)間序列之間的肯德爾和諧系數(shù)(Kendall's concordance coefficient, KCC)，生成單獨(dú)ReHo圖[13]；將每個(gè)體素的KCC除以全腦KCC的均值，以減少個(gè)體差異帶來的影響，并得出該體素標(biāo)準(zhǔn)化ReHo圖；最后以4 mm半高全寬(full width at half maximum, FWHM)對標(biāo)準(zhǔn)化ReHo圖行高斯平滑。

1.2.5 FC分析 將PD-F和PD-NF組間ReHo值差異顯著且與FSS分值相關(guān)的腦區(qū)定義為ROI，并以之為FC分析的種子點(diǎn)，分析其時(shí)間序列與全腦其他體素之間的相關(guān)性，再對相關(guān)系數(shù)行FisherZ變換，使其符合正態(tài)分布。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。采用單因素方差分析比較3組間臨床資料，以獨(dú)立樣本資料t檢驗(yàn)比較PD-NF組病程、UPDRS Ⅲ、LEDD及FSS等。以χ2檢驗(yàn)比較性別等計(jì)數(shù)資料。

以SPM 12軟件包統(tǒng)計(jì)模塊分析影像學(xué)數(shù)據(jù)。采用體素水平單因素方差分析比較3組ReHo圖，兩兩比較行t檢驗(yàn)。以t檢驗(yàn)比較PD-F組與PD-NF組的FC。對方差分析和t檢驗(yàn)均采用團(tuán)塊水平整體錯(cuò)誤率(family wise error rate, FWER)行多重比較校正，體素水平P=0.001，校正后P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

應(yīng)用DPABI軟件提取PD-F和PD-NF組間存在顯著差異腦區(qū)的ReHo值，以SPSS 22.0軟件對ReHo值與FSS分行Pearson相關(guān)分析。對PD-F組種子點(diǎn)與差異腦區(qū)提取的FC值行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

PD-F組29例，男13例，女16例，年齡38～77歲，平均(58.3±10.6)歲；PD-NF組29例，男18例，女11例，年齡38～75歲，平均(58.0±9.7)歲。

PD-F組、PD-NF組及HC組間性別、年齡、MMSE評分和幀位移量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。PD-F組與PD-NF組之間病程、UPDRS-Ⅲ評分和LEDD差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。PD-F組FSS評分高于PD-NF組(P<0.01)。見表1。

表1 58例PD患者和35名HC臨床資料比較

2.1 ReHo值比較 PD-F組右側(cè)羅蘭迪克島蓋(體素?cái)?shù)54；峰值點(diǎn)MNI坐標(biāo)60，0，15；峰t=-5.17)和右側(cè)顳下回(體素?cái)?shù)54；峰值點(diǎn)MNI坐標(biāo)60，-51，-12；峰t=-4.60)ReHo值低于HC組(體素P=0.001，F(xiàn)WER校正P<0.05)。PD-NF組右側(cè)顳下回(體素?cái)?shù)42；峰值點(diǎn)MNI坐標(biāo)51，-51，-21；峰t=-4.38)ReHo值低于HC組(體素P=0.001，F(xiàn)WER校正P<0.05)。PD-F組右側(cè)羅蘭迪克島蓋(體素?cái)?shù)11；峰值點(diǎn)MNI坐標(biāo)60，3，12；峰t=-4.46)ReHo值低于PD-NF組(體素P=0.001，F(xiàn)WER校正P<0.05)。見圖1。

圖1 3組間ReHo值差異腦區(qū) A.PD-F組與HC組； B.PD-NF組與HC組； C.PD-F組與PD-NF組 (藍(lán)色區(qū)域表示組間對比ReHo值減低的腦區(qū))

2.2 相關(guān)性分析 PD-F組右側(cè)羅蘭迪克島蓋ReHo值與FSS評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.539，P<0.001)。

2.3 FC分析 以右側(cè)羅蘭迪克島蓋為種子點(diǎn)行全腦體素水平FC分析，PD-F組右側(cè)羅蘭迪克島蓋與雙側(cè)中扣帶回(體素?cái)?shù)126；峰值點(diǎn)MNI坐標(biāo)0，-12，42；峰t=-4.64)的FC弱于PD-NF組(體素P=0.001，F(xiàn)WER校正P<0.05)，見圖2。

圖2 PD-F組相比PD-NF組FC減弱腦區(qū) 藍(lán)色區(qū)域表示功能連接減弱腦區(qū)

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)PD-F患者右側(cè)羅蘭迪克島蓋ReHo值降低，其程度與疲勞嚴(yán)重程度相關(guān)，且右側(cè)羅蘭迪克島蓋與雙側(cè)中扣帶回的FC減弱；PD患者右側(cè)顳下回ReHo值降低。

PD等神經(jīng)系統(tǒng)疾病伴發(fā)的中樞性疲勞包括軀體和精神疲勞[14]，均為PD的獨(dú)立癥狀，其發(fā)病機(jī)制可能不同：LOU等[15]認(rèn)為PD患者軀體疲勞可能歸因于震顫、肌肉強(qiáng)直等運(yùn)動(dòng)癥狀，而精神疲勞更大程度上與睡眠困難、情緒障礙等密切相關(guān)。目前對于抑郁等情緒障礙與疲勞之間的關(guān)聯(lián)存在較多爭議。作為PD常見非運(yùn)動(dòng)癥狀，抑郁和疲勞常有重疊，難以準(zhǔn)確區(qū)分。一項(xiàng)縱向隨訪研究[16]報(bào)道了疲勞與抑郁癥狀之間的相關(guān)性，也有研究[17]認(rèn)為疲勞可單獨(dú)存在。

羅蘭迪克島蓋參與抑郁、焦慮、應(yīng)激等負(fù)向情緒的處理[18-20]，而這些負(fù)向情緒與疲勞關(guān)系密切[1,15]。SUTOKO等[21]證實(shí)右側(cè)羅蘭迪克島蓋局部損傷導(dǎo)致抑郁樣心理狀態(tài)。ZHANG等[22]的結(jié)果證實(shí)右側(cè)羅蘭迪克島蓋在處理抑郁等負(fù)性情緒中具有關(guān)鍵作用。推測PD患者右側(cè)羅蘭迪克島蓋局部腦區(qū)功能異常在一定程度上參與疲勞癥狀的發(fā)生與進(jìn)展。疲勞通常被定義為患者感覺難以啟動(dòng)或維持活動(dòng)[23]。羅蘭迪克島蓋-扣帶回網(wǎng)絡(luò)連接異常是產(chǎn)生疲勞等非特異性感覺的重要病理生理機(jī)制之一[24]，GOODALE等[25]甚至將羅蘭迪克島蓋列為第三感覺區(qū)，認(rèn)為其是先于扣帶回觸發(fā)疲勞感覺網(wǎng)絡(luò)的第一個(gè)激活腦區(qū)。本研究發(fā)現(xiàn)，作為疲勞等非特異性感覺網(wǎng)絡(luò)的觸發(fā)腦區(qū)，島蓋在PD-F患者的功能異常表現(xiàn)為右側(cè)羅蘭迪克島蓋ReHo值降低；而右側(cè)羅蘭迪克島蓋與雙側(cè)中扣帶回FC減弱則在某種程度上反映島蓋與扣帶回非特異性感覺網(wǎng)絡(luò)內(nèi)連接異常。顳下回是視覺處理關(guān)鍵腦區(qū)，而整合視覺信息對制定和協(xié)調(diào)肢體運(yùn)動(dòng)以及完成日?；顒?dòng)等任務(wù)必不可少[26-28]。PD患者因動(dòng)作遲緩、肌肉強(qiáng)直等癥狀，制定和協(xié)調(diào)等運(yùn)動(dòng)功能明顯受損。本研究結(jié)果顯示PD患者右側(cè)顳下回ReHo值降低，為上述研究結(jié)論提供了間接佐證。

利用靜息態(tài)fMRI觀察PD-F患者以腦功能網(wǎng)絡(luò)為代表的腦區(qū)之間的連接整合功能是研究熱點(diǎn)。TESSITORE等[28]采用獨(dú)立成分分析法構(gòu)建默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)等腦功能網(wǎng)絡(luò)觀察20例首發(fā)未用藥PD-F患者，發(fā)現(xiàn)不僅運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)，與情緒、認(rèn)知相關(guān)的腦區(qū)之間的連接整合功能異常也在PD-F病理生理過程中具有顯著作用。

本研究先從腦區(qū)局部分離功能角度、再從腦區(qū)之間連接整合功能角度對PD-F患者腦功能進(jìn)行淺顯剖析，探索PD-F的病理生理機(jī)制，具有一定局限性：①未關(guān)注PD-F與肌肉強(qiáng)直、情緒障礙等其他臨床癥狀的關(guān)系；②為單中心研究，樣本量小；③以FSS評分評價(jià)疲勞程度，具有一定主觀性，且僅行橫斷面觀察，有待完善。