武 燕，胡 穎，楊一風(fēng)，劉 軍，聶生東*

(1.上海理工大學(xué)醫(yī)學(xué)影像工程研究所，上海 200093；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院放射科，上海 200050)

腦小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)泛指腦小血管病變的一系列繼發(fā)綜合征[1]，可致認(rèn)知障礙、運(yùn)動功能障礙及排尿障礙等[2]，以認(rèn)知障礙最為常見。明確CSVD所致認(rèn)知障礙的機(jī)制對早期診斷和精準(zhǔn)治療具有重要意義。彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)技術(shù)可定量觀察組織內(nèi)水分子彌散，獲取腦組織結(jié)構(gòu)信息[3]，評估白質(zhì)纖維束的完整性。本文對DTI用于CSVD與認(rèn)知障礙相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CSVD與認(rèn)知障礙

CSVD包括顱內(nèi)小動脈、微動脈、毛細(xì)血管和小靜脈等疾病[4]，且均存在廣泛內(nèi)在性小血管病變[5]，故可視為全腦疾病[6]。認(rèn)知障礙主要為萎縮退行性疾病及腦血管疾病所致，主要表現(xiàn)為處理信息速度緩慢及執(zhí)行功能障礙，而記憶及行為障礙不明顯[7]。CSVD患者認(rèn)知障礙發(fā)病率高[8]。

2 DTI用于觀察CSVD與認(rèn)知障礙的關(guān)系

2.1 基于白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性 常用于表征白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性的DTI量化參數(shù)包括平均彌散系數(shù)(mean diffusivity, MD)、部分各向異性指數(shù)(fractional anisotropy, FA)、軸向彌散系數(shù)(axial diffusivity, AD)和徑向彌散系數(shù)(radio diffusivity, RD)等。MD反映分子整體彌散水平和彌散阻力[9]，與神經(jīng)變性相關(guān)；FA與神經(jīng)纖維的完整性、排列情況及走行方向密切相關(guān)[3]。

基于白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性的評估方法包括分析特定ROI和基于纖維束追蹤空間統(tǒng)計(tract based spatial statistics, TBSS)分析。分析特定ROI時，主要測量其內(nèi)的DTI參數(shù)，通過統(tǒng)計學(xué)分析可顯示白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常，有助于觀察CSVD不同腦白質(zhì)區(qū)DTI參數(shù)與認(rèn)知障礙的關(guān)系。有學(xué)者[10]對CSVD患者行全認(rèn)知域神經(jīng)心理測查，并測量ROI的FA、MD、AD和RD；相關(guān)性分析顯示無認(rèn)知障礙(no cognitive impairment, NCI)組、血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment, VCI)組及正常對照(normal control, CN)組腦室旁(periventricular, PV)和放射冠(corona radiate, CR)區(qū)MD存在顯著差異，且與執(zhí)行功能和視空間功能顯著相關(guān)，其中CR區(qū)MD亦與記憶功能相關(guān)，而組間FA、AD和RD則無顯著差異。DOBRYNINA等[11]采用二元邏輯回歸分析CSVD不同ROI中的FA、MD、AD和RD，發(fā)現(xiàn)根據(jù)額葉后側(cè)腦室周圍正常白質(zhì)、右側(cè)扣帶束中部和胼胝體中后部的AD可預(yù)測CSVD進(jìn)展為血管性和混合性退行性認(rèn)知障礙，即CSVD患者特定腦區(qū)白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變可引起認(rèn)知功能損傷，提示CSVD為認(rèn)知障礙的主要病因。

利用TBSS分析可將DTI參數(shù)投射到白質(zhì)骨架以進(jìn)行組間比較，以精確反映CSVD患者白質(zhì)纖維束微結(jié)構(gòu)的受損程度[12]。ZHOU等[13]采用TBSS分析觀察CSVD患者全腦白質(zhì)的不對稱性，發(fā)現(xiàn)CSVD患者左腦白質(zhì)FA顯著大于右腦，提示右腦白質(zhì)受損可能為CSVD所致認(rèn)知障礙的主要原因。另外一項TBSS分析[14]整合了體素內(nèi)FA及MD和體素間局部彌散均勻性(local diffusion homogeneity, LDH)等多項指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變在CSVD認(rèn)知障礙中起重要作用。MASCALCHI等[15]采用TBSS分析評估血管性輕度認(rèn)知障礙(vascular mild cognitive impairment, VMCI)患者和CSVD患者基于體素的全腦白質(zhì)FA、MD、AD和RD與整體認(rèn)知功能的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)VMCI與CSVD患者整體認(rèn)知功能與大腦半球內(nèi)及半球間、丘腦皮質(zhì)和小腦-丘腦連接處白質(zhì)纖維束的微結(jié)構(gòu)變化有關(guān)。因此，TBSS分析可用于評估腦白質(zhì)受損，觀察白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變與CSVD認(rèn)知障礙進(jìn)展的關(guān)系。

2.2 基于腦網(wǎng)絡(luò)分析 CSVD的潛在機(jī)制是破壞腦網(wǎng)絡(luò)的連通性，阻礙大腦快速傳遞信息；而常規(guī)影像學(xué)并不能顯示CSVD完整的病理生理變化過程，尤其白質(zhì)早期隱匿損傷[16]。腦網(wǎng)絡(luò)分析有助于明確CSVD認(rèn)知障礙的機(jī)制，其構(gòu)建流程[17]如下：①利用模板將大腦劃分為多個ROI；②通過纖維追蹤觀察腦區(qū)間的連接，進(jìn)一步明確網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)之間的邊；③二值化或加權(quán)化相關(guān)矩陣，得到腦區(qū)連接矩陣及相應(yīng)腦結(jié)構(gòu)和腦網(wǎng)絡(luò)的屬性。此外，通過圖論分析法可得到腦網(wǎng)絡(luò)的部分拓?fù)鋵傩?，包括網(wǎng)絡(luò)強(qiáng)度、網(wǎng)絡(luò)整體效率、網(wǎng)絡(luò)局部效率、網(wǎng)絡(luò)中心性和富人俱樂部(Rich-Club, RC)現(xiàn)象等；這些拓?fù)鋵傩院湍X網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)連接構(gòu)成基于全腦水平研究CSVD與認(rèn)知障礙關(guān)系的新思路。LAWRENCE等[18]評估CSVD患者90個大腦皮層及皮層下區(qū)域間的連通性，發(fā)現(xiàn)其腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的連通性較對照組顯著降低，且與認(rèn)知障礙有關(guān)，即或可根據(jù)腦網(wǎng)絡(luò)的連通性有效監(jiān)測CSVD認(rèn)知障礙進(jìn)展。TULADHAR等[19]采用自動解剖標(biāo)記(anatomical automatic labeling, AAL)模板將大腦劃分為90個ROI，以明確網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)，通過DTI和確定型纖維束追蹤技術(shù)對436例CSVD患者行基于全腦體素的纖維重建，構(gòu)建腦結(jié)構(gòu)性網(wǎng)絡(luò)；此后隨訪5年，發(fā)現(xiàn)其中32例發(fā)展為癡呆，且其總網(wǎng)絡(luò)強(qiáng)度、網(wǎng)絡(luò)整體效率和局部效率均較低。以上結(jié)果提示，腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中斷可能是癡呆發(fā)生的關(guān)鍵因素之一，并且根據(jù)腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)屬性預(yù)測CSVD早期進(jìn)展優(yōu)于傳統(tǒng)MRI指標(biāo)。進(jìn)一步觀察腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)效率與認(rèn)知功能下降的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)CSVD患者腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的全局效率隨時間推移而降低，且其縱向變化與嚴(yán)重白質(zhì)高信號組的信息處理速度下降和認(rèn)知指數(shù)下降有關(guān)[20]。KIM等[21]對232例CSVD認(rèn)知障礙患者DTI數(shù)據(jù)進(jìn)行圖論分析，構(gòu)建大腦白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，并以某區(qū)域白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)連通性為區(qū)域節(jié)點(diǎn)效率，發(fā)現(xiàn)CSVD患者大腦額葉和顳頂區(qū)白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中斷，引起相應(yīng)皮質(zhì)萎縮，最終導(dǎo)致認(rèn)知障礙。HEINEN等[22]構(gòu)建 173例CSVD患者的腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，并采用圖論分析和線性回歸分析評估CSVD總負(fù)擔(dān)評分、整體網(wǎng)絡(luò)效率和認(rèn)知功能之間的關(guān)系，結(jié)果表明血管性腦損傷患者的CSVD總負(fù)擔(dān)評分與整體網(wǎng)絡(luò)效率呈負(fù)相關(guān)，且整體網(wǎng)絡(luò)效率介導(dǎo)CSVD總負(fù)擔(dān)與大腦處理信息速度間的關(guān)聯(lián)性，即整體網(wǎng)絡(luò)效率可用于臨床研究CSVD認(rèn)知障礙進(jìn)展。

REIJMER等[23]將腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)劃分為中心網(wǎng)絡(luò)和非中心網(wǎng)絡(luò)，并分析二者FA、執(zhí)行功能及CSVD標(biāo)記物間的相關(guān)性；與非中心網(wǎng)絡(luò)相比，腦白質(zhì)中心網(wǎng)絡(luò)的FA較低，且與執(zhí)行功能受損的關(guān)系更密切，即腦白質(zhì)中心網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)改變可顯著影響全局網(wǎng)絡(luò)效率及執(zhí)行功能。

RC連接是核心節(jié)點(diǎn)緊密相連所構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)[24]。DU等[25]采用DTI觀察非癡呆CSVD患者臨床前期認(rèn)知障礙(preclinical cognitive impairment, PCI)和輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment, MCI)腦網(wǎng)絡(luò)RC結(jié)構(gòu)的變化，發(fā)現(xiàn)MCI患者腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)大量RC連接被破壞，而PCI患者則無明顯變化，提示RC連接可反映CSVD認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度。

2.3 基于骨架化平均彌散率峰寬(peak width of skeletonized mean diffusivity, PSMD) 傳統(tǒng)CSVD 的特征性影像學(xué)標(biāo)志(腦皮質(zhì)下小面積新發(fā)梗死灶、腦白質(zhì)高信號、輕微腦出血、腦萎縮、腦腔隙灶及腦血管周圍間隙擴(kuò)大[16])與認(rèn)知障礙呈弱相關(guān)，且用于判斷CSVD認(rèn)知障礙缺乏特異性。CSVD患者腦白質(zhì)彌散各向異性變化出現(xiàn)時間可能早于上述標(biāo)志，并對CSVD進(jìn)展高度敏感。存在彌漫性腦白質(zhì)病變的CSVD患者全腦DTI直方圖可定量反映疾病嚴(yán)重程度，其直方圖參數(shù)(平均值、中位數(shù)、峰位、峰高等)與臨床評分相關(guān)[26]。雖然已有臨床研究表明DTI直方圖參數(shù)可反映CSVD微結(jié)構(gòu)變化，且敏感度較高，但尚待多中心研究結(jié)果加以證實(shí)。

BAYKARA等[27]提出可用于常規(guī)臨床大樣本研究的基于DTI及DTI直方圖分析白質(zhì)纖維束骨架的MRI標(biāo)志——PSMD，其計算步驟分為MD數(shù)據(jù)骨架化和直方圖分析，骨架內(nèi)基于體素MD的第95個百分點(diǎn)與第5個百分點(diǎn)間的差值即為PSMD；該研究采用連線測驗(yàn)(trail making test, TMT)建立信息處理速度評分，通過逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)PSMD與所有CSVD患者(包括遺傳性CSVD、散發(fā)型CSVD和存在白質(zhì)高信號的CSVD認(rèn)知障礙患者)大腦信息處理速度分?jǐn)?shù)呈密切且獨(dú)立相關(guān)，提示PSMD可作為反映大腦信息處理速度的新型影像學(xué)標(biāo)志。WEI等[28]觀察PSMD與CSVD白質(zhì)病變(white matter lesions, WML)患者認(rèn)知功能的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)PSMD與認(rèn)知功能呈明顯負(fù)相關(guān)，即PSMD越高，認(rèn)知功能、特別是執(zhí)行功能得分越低。PSMD可基于常規(guī)MR檢查結(jié)果進(jìn)一步觀察CSVD患者與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。LOW等[29]對比觀察PSMD和傳統(tǒng)CSVD影像學(xué)標(biāo)志(白質(zhì)高信號、血管周圍間隙擴(kuò)大、輕微腦出血和腔隙性梗死)與認(rèn)知功能的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)PSMD檢測認(rèn)知功能障礙的能力優(yōu)于傳統(tǒng)CSVD影像學(xué)標(biāo)志。PSMD計算過程快速且全程自動完成，可用于大樣本量研究，監(jiān)測CSVD進(jìn)展。

3 小結(jié)與展望

常用于研究CSVD認(rèn)知障礙的3種DTI技術(shù)見表1。相比傳統(tǒng)MRI技術(shù)，DTI可更早發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)纖維束超微結(jié)構(gòu)損傷；用于研究CSVD認(rèn)知障礙的DTI已從局部腦區(qū)發(fā)展為腦網(wǎng)絡(luò)水平。但CSVD機(jī)制復(fù)雜，腦功能分析技術(shù)不夠成熟，仍存在亟待解決的問題：①CSVD認(rèn)知障礙的病理機(jī)制尚未明確，對CSVD所致認(rèn)知障礙及CSVD和認(rèn)知障礙共同導(dǎo)致癡呆的機(jī)制均有待后續(xù)研究；②部分CSVD影像學(xué)標(biāo)志與認(rèn)知功能中的執(zhí)行功能、計算力和記憶等的相關(guān)性尚不明確；③尚未獲得與CSVD認(rèn)知障礙相關(guān)性最高的DTI參數(shù)。

表1 3種用于觀察CSVD與認(rèn)知障礙關(guān)系的DTI技術(shù)

或可針對以下方面開展后續(xù)研究：①結(jié)合腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)和功能網(wǎng)絡(luò)觀察CSVD患者全腦屬性，以更全面地理解CSVD影像學(xué)及病理改變；②建立CSVD認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度的評價體系；③進(jìn)行多模態(tài)、多中心、大樣本的前瞻性縱向研究，觀察CSVD與認(rèn)知障礙的關(guān)系；④采用人工智能技術(shù)分析DTI圖像，以實(shí)現(xiàn)自動、快速、準(zhǔn)確診斷CSVD并評估CSVD認(rèn)知障礙進(jìn)展。