王麗霞，韓 拓，惠增騫，王怡雯，李 盈，王聰霞，胡艷超

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種累及全身多處關(guān)節(jié)的滑膜炎性疾病，伴有全身炎性反應(yīng)和自身抗體異常[1]。目前RA診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和影像學(xué)改變。其中，實驗室檢查主要包括自身抗體，如類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體及炎性反應(yīng)指標(biāo)，如C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、紅細胞沉降率等[2]。然而，CRP和紅細胞沉降率僅能反映機體短期內(nèi)炎性反應(yīng)，且無法區(qū)別于其他機體炎性反應(yīng)狀態(tài)，因此對評估RA活動度存在一定限制性[3]。

血小板/淋巴細胞比值(platelet/lymphocyte ratio, PLR)、中性粒/淋巴細胞比值(neutrophils/lymphocytes ratio, NLR)及血小板/單核細胞比值(platelet/monocyte ratio, LMR)能夠反映全身系統(tǒng)炎性反應(yīng)水平，與多種腫瘤、心血管疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)[4-8]。此外，PLR和NLR等還可作為風(fēng)濕類疾病炎性反應(yīng)指標(biāo)，為臨床決策提供更多參考信息[9]。最新研究發(fā)現(xiàn)，血清CRP/白蛋白(CRP/Alb)比值作為新型炎性反應(yīng)指標(biāo)，與機體炎性反應(yīng)狀態(tài)密切相關(guān)，在多種腫瘤及RA患者中顯著升高[2,10]。然而，CRP/Alb與RA疾病活動度相關(guān)性目前尚不清楚。本研究通過收集RA患者的一般人口學(xué)資料、常規(guī)生化檢測結(jié)果及疾病活動性(disease activity score 28, DAS28-ESR)評分，探究CRP/Alb與RA疾病活動度的相關(guān)性及預(yù)測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2018-06至2021-04西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科收治的RA患者，排除患有嚴(yán)重感染性疾病、惡性腫瘤病史、妊娠期或哺乳期婦女、合并其他風(fēng)濕免疫性疾病及臨床資料不完整者，最終納入150例RA患者。

1.2 方法 收集患者年齡、性別等人口學(xué)資料與DAS28-ESR評分、CRP、紅細胞沉降率、風(fēng)濕系列，血常規(guī)、生化及用藥情況。DAS28-ESR評分由壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫痛關(guān)節(jié)數(shù)、紅細胞沉降率及疼痛總體評分組成[11]，根據(jù)評分將患者分為疾病緩解期(DAS28≤3.2)組42例和疾病活動期(DAS28>3.2)組108例[12]。本研究經(jīng)過西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，符合臨床研究倫理規(guī)范要求。

2 結(jié) 果

2.1 組間臨床資料比較 研究共納入150例RA患者，其中女108例(72.0%)，平均(55.1±14.7)歲，平均病程(7.1±10.2)年，平均DAS28評分為4.20±1.26。根據(jù)DAS28評分將RA患者分為RA緩解期(DSA28≤3.2)組和RA活動期(DSA28>3.2)組。兩組在性別、年齡、吸煙飲酒史及病程時間上均無統(tǒng)計學(xué)差異，風(fēng)濕系列類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體及ANA抗體亦無統(tǒng)計學(xué)差異(表1)。RA活動期組患者平均DAS28評分、血清CRP、紅細胞沉降率、補體C3均顯著高于疾病緩解期組(均P<0.05)。兩組在補體C4、免疫球蛋白IgG、IgA、IgM及肝功能、腎功能方面無統(tǒng)計學(xué)差異。藥物使用方面，兩組患者幾乎都使用了DMARDs藥物，近半數(shù)患者使用NSAIDs藥物治療，RA活動期組患者使用激素類的比例更高，但兩組間并無統(tǒng)計學(xué)差異。

表1 RA患者緩解期與活動期臨床資料比較

2.2 RA患者組間PLR、NLR、LMR及CAR/Alb比較 不同疾病活動期的RA患者，紅細胞、血小板、白細胞及中性粒、單核、淋巴細胞計數(shù)等均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05，表2)。DSA28>3.2組患者PLR、NLR及CRP/Alb比值均較DSA28≤3.2組顯著升高(均P<0.05)，而LMR有降低趨勢但無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

表2 緩解期與活動期RA患者血常規(guī)比較

2.3 CRP/Alb與RA疾病活動相關(guān)性 Spearman相關(guān)性分析顯示，CRP/Alb與RA患者DAS28評分呈顯著正相關(guān)性(r=0.319，P=0.005)。此外，CRP/Alb還與RA炎性反應(yīng)指標(biāo)ESR(r=0.668，P<0.001)、PLR(r=0.559，P<0.001)及NLR(r=0.426，P<0.001)顯著正相關(guān)(圖1)。

圖1 新型炎性反應(yīng)指標(biāo)CRP/Alb與DAS28 (a)、ESR (b)、PLR (c)及NLR (d)間相關(guān)性DAS28.疾病活動性；ESR.紅細胞沉降率；PLR.血小板/淋巴細胞比值；CRP.C-反應(yīng)蛋白；NLR.中性粒/淋巴細胞比值

2.4 CRP/Alb在RA活動度中預(yù)測價值 以中-重活動度RA作為疾病狀態(tài)，分別建立PLR、NLR與CRP/Alb的受試者工作曲線，結(jié)果顯示三者曲線下面積分別為0.635、0.650與0.748，CRP/Alb最佳截斷值為0.0951，其診斷中-重度活動RA患者的敏感性為90.5%，特異性為57.1%(圖2)。

圖2 新型炎性反應(yīng)指標(biāo)PLR (a)、NLR (b)與CRP/Alb (c)在RA患者疾病活動度ROC曲線PLR.血小板/淋巴細胞比值；CRP.C-反應(yīng)蛋白；NLR.中性粒/淋巴細胞比值

3 討 論

RA是一種常見的自身免疫性疾病，表現(xiàn)為以女性為主的慢性炎性多關(guān)節(jié)炎[13]，伴有全身炎性反應(yīng)和自身抗體產(chǎn)生，成年人患病率在0.5%～1.0%[1]。DAS28評分系統(tǒng)是歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟推薦的測量RA疾病活動度的方法，已在臨床中廣泛應(yīng)用。在本病活動期，除了關(guān)節(jié)侵蝕與關(guān)節(jié)變形，常出現(xiàn)炎性反應(yīng)標(biāo)志物升高[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，PLR、NLR與CRP/Alb等炎性反應(yīng)指標(biāo)在疾病活動期的RA患者中顯著升高，其中NLR升高可能的機制是，中性粒細胞和活化淋巴細胞與疾病活動時致病細胞因子水平升高有關(guān)，這些細胞因子可導(dǎo)致中性粒細胞增多和反應(yīng)性淋巴細胞減少[15]。CRP/Alb與DAS28評分、紅細胞沉降率及PLR、NLR之間存在顯著正相關(guān)性，提示CRP/Alb升高可能是RA疾病活動性的危險因素。此外， ROC曲線下面積為0.748，最佳截斷值為0.0951，其敏感性為90.5%，特異性為57.1%，提示CRP/Alb具有較好的預(yù)測價值。

C-反應(yīng)蛋白和血清Alb均是由體內(nèi)肝臟合成并分泌入血，前者屬于急性期反應(yīng)蛋白，與機體急性感染、組織損傷及全身炎性反應(yīng)密切相關(guān)[16]，后者則主要參與血漿中多種內(nèi)源性或外源性物質(zhì)的結(jié)合與轉(zhuǎn)運，增加其生物相容性[17]。在機體感染或損傷急性期，局部組織中CPR含量可迅速升高1000倍以上，參與補體系統(tǒng)激活、細胞凋亡及炎性反應(yīng)因子釋放[16]。而在炎性反應(yīng)性疾病或慢性惡液質(zhì)晚期患者中，常可出現(xiàn)血清Alb水平降低，并且與疾病不良預(yù)后密切相關(guān)[18，19]。許多炎性反應(yīng)性疾病會出現(xiàn)CRP的升高與血清Alb減低，二者間具有顯著相關(guān)性[18,20]。然而，CRP主要反映機體急性炎性反應(yīng)，且與體內(nèi)多種炎性反應(yīng)狀態(tài)及藥物治療有關(guān)[21]，用于評估RA疾病活動性的敏感性和特異性有限[22]。而PLR、NLR等作為系統(tǒng)炎性反應(yīng)指標(biāo)，已被包括本研究在內(nèi)的許多研究證實與RA疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，有望成為反映RA患者炎性反應(yīng)與疾病活動性的潛在指標(biāo)[9]。目前僅有較少研究探究CRP/Alb與RA之間相關(guān)性[23]。文獻[2]報道，RA患者中CRP/Alb較系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者和健康對照組均顯著升高，并與肌肉骨骼超聲所檢出的關(guān)節(jié)滑膜炎性反應(yīng)和損傷相關(guān)[23]。

本研究尚存在一定不足：首先，本研究屬于單中心、回顧性研究，可能存在一定選擇偏倚，且研究樣本量較少；其次，不同階段血常規(guī)結(jié)果存在波動，僅根據(jù)患者入院單次血常規(guī)檢查，可能對研究結(jié)果造成一定影響；此外，由于RA患者檢測細胞因子者較少，未能進一步探究CRP/Alb等與白介素-6、腫瘤壞死因子α等炎性反應(yīng)因子之間相關(guān)性。

總之，本研究回顧性分析發(fā)現(xiàn)RA患者活動期PLR、NLR與CRP/Alb顯著升高，CRP/Alb與DAS28評分、紅細胞沉降率、PLR及NLR等疾病活動性指標(biāo)顯著正相關(guān)，具有較好的活動性RA診斷預(yù)測價值。