何龍 王博謙

腎移植是終末期腎病的有效替代治療方法，隨著腎移植手術(shù)技術(shù)的完善，移植腎存活率逐漸提高[1]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，急性排斥反應(yīng)的發(fā)生可降低移植腎的存活率，嚴(yán)重時(shí)可對受者生命構(gòu)成威脅[2]。腎移植術(shù)后免疫抑制治療效果是腎移植成敗的關(guān)鍵，但想達(dá)到理想的免疫抑制效果并不容易，一方面要有效控制排斥反應(yīng)的發(fā)生，另一方面又要合理減少鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的用量，盡量降低其腎毒性。近年來，隨著免疫誘導(dǎo)方案的應(yīng)用，腎移植術(shù)后移植物功能延遲恢復(fù)（delayed graft function，DGF）和急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率逐漸降低。術(shù)后早期抗原數(shù)量多，且免疫應(yīng)答激烈，是移植腎發(fā)生排斥反應(yīng)的高危階段。為有效提高移植腎的存活率，臨床醫(yī)師一直在進(jìn)行免疫抑制方案的探索。目前,腎移植免疫抑制治療方案主要有以下3種：術(shù)前免疫誘導(dǎo)方案、術(shù)后長期的基礎(chǔ)劑量維持方案、術(shù)中及術(shù)后出現(xiàn)排斥反應(yīng)時(shí)的強(qiáng)效抑制方案。

免疫誘導(dǎo)是指在腎移植術(shù)前或術(shù)中應(yīng)用強(qiáng)效免疫抑制劑，作用于體液免疫和細(xì)胞免疫途徑，避免或降低自身免疫應(yīng)答，從而阻斷或減少移植腎急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，并達(dá)到減少移植術(shù)后基礎(chǔ)免疫抑制劑維持劑量及推遲給藥時(shí)間的目的。研究者們自20世紀(jì)80年代末開始探索免疫誘導(dǎo)在器官移植領(lǐng)域的應(yīng)用情況，根據(jù)免疫誘導(dǎo)藥物的使用劑量，分為了低劑量誘導(dǎo)期、過渡期和高劑量誘導(dǎo)期。目前普遍認(rèn)為免疫誘導(dǎo)方案的應(yīng)用，可使腎移植術(shù)后DGF和急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率明顯降低。21世紀(jì)初，改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）推薦將免疫誘導(dǎo)方案在腎移植中應(yīng)用，并制定了相應(yīng)的指南，免疫誘導(dǎo)藥物因此在腎移植中得到廣泛應(yīng)用。隨著免疫誘導(dǎo)方案的應(yīng)用，免疫誘導(dǎo)藥物發(fā)展迅速，其中單克隆抗體如白細(xì)胞介素-2受體拮 抗 劑（interleukin-2 receptor antagonist，IL-2RA）和多克隆抗體如抗胸腺細(xì)胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）臨床應(yīng)用較為廣泛。本文從不同免疫誘導(dǎo)方案在腎移植中的應(yīng)用情況做一探討，以期為優(yōu)化選擇免疫誘導(dǎo)方案提供參考。

1 單克隆抗體為主的免疫誘導(dǎo)方案

單克隆抗體由單一B淋巴細(xì)胞克隆產(chǎn)生，僅針對某一特定抗原表面的抗體，通常采用雜交瘤技術(shù)來制備，具有高度均一性[3]。1986年，鼠抗人T淋巴細(xì)胞CD3抗原單克隆抗體（CD3單抗）被批準(zhǔn)用于人類預(yù)防腎、心臟和肝移植排斥反應(yīng)，這是單克隆抗體首次應(yīng)用于器官移植領(lǐng)域[4]。

隨著時(shí)間的發(fā)展，利妥昔單抗、巴利昔單抗、阿倫單抗、艾庫珠單抗等相繼應(yīng)用于腎移植免疫誘導(dǎo)，并取得了一定的效果。巴利昔單抗主要作用于T淋巴細(xì)胞表面的CD25，從而阻斷T淋巴細(xì)胞的增殖過程。有研究報(bào)道，使用巴利昔單抗進(jìn)行腎移植免疫誘導(dǎo)治療可降低感染的發(fā)生率，尤其是尿路感染和特定病毒感染[5]。利妥昔單抗是一種CD20單抗，主要作用于B淋巴細(xì)胞，在不同疾病中，其藥效及血藥濃度差異較大[6-7]。2019年，方佳麗等[8]研究了利妥昔單抗聯(lián)合ATG在高致敏腎移植受者中的免疫誘導(dǎo)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高致敏受者腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)、移植腎失功發(fā)生率較正常受者無明顯變化，證明利妥昔單抗聯(lián)合ATG在高致敏受者中安全有效。一項(xiàng)單劑利妥昔單抗的研究顯示，腎移植受者接受利妥昔單抗治療3 d后，體內(nèi)B淋巴細(xì)胞被清除，1年內(nèi)B淋巴細(xì)胞仍偏低，利妥昔單抗對B淋巴細(xì)胞的清除作用在2年內(nèi)仍存在[9]。也有研究報(bào)道，利妥昔單抗可以降低高致敏腎移植受者急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率[10]；利妥昔單抗聯(lián)合ATG能降低高致敏腎移植受者術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率[11]，提高移植腎存活率[12]。

隨著單克隆抗體在腎移植中的應(yīng)用，藥物的安全性成為了移植科醫(yī)師考慮的重點(diǎn)。2020年，F(xiàn)lorescu等[13]對比了阿倫單抗與巴利昔單抗免疫誘導(dǎo)后機(jī)會性感染的發(fā)生情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組受者巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）的短期感染風(fēng)險(xiǎn)不同。而Hanaway等[14]報(bào)道使用阿倫單抗與巴利昔單抗進(jìn)行免疫誘導(dǎo)的腎移植受者術(shù)后感染率相似。類似的研究發(fā)現(xiàn)，使用阿倫單抗和巴利昔單抗進(jìn)行免疫誘導(dǎo)的受者BK病毒感染率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。Descourouez等[16]研究報(bào)道，使用阿倫單抗進(jìn)行免疫誘導(dǎo)的腎移植受者術(shù)后1年CMV感染率為6.2%，術(shù)后5年CMV感染率為38.0%?？傊?，單克隆抗體在腎移植免疫誘導(dǎo)中安全有效。

2 多克隆抗體為主的免疫誘導(dǎo)方案

多克隆抗體是由多種抗原決定簇刺激機(jī)體，相應(yīng)地產(chǎn)生各種各樣單克隆抗體的混合，以ATG為代表。ATG是一種T淋巴細(xì)胞耗竭劑，可以通過識別T淋巴細(xì)胞表面的CD25，清除體內(nèi)多部位存在的T淋巴細(xì)胞，廣泛應(yīng)用于腎移植免疫誘導(dǎo)治療。有研究報(bào)道，ATG可改善移植物缺血-再灌注損傷，降低DGF的發(fā)生率[17]。也有研究者認(rèn)為使用ATG進(jìn)行免疫誘導(dǎo)是減少腎移植術(shù)后DGF的重要手段之一[18]。有研究報(bào)道，ATG可延遲器官移植受者鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的使用時(shí)間，但必須同時(shí)平衡不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19]。20世紀(jì)90年代至21世紀(jì)初，ATG的使用劑量較高，隨之并發(fā)癥發(fā)生率也相對較高，此后臨床使用劑量逐漸降低。使用ATG進(jìn)行免疫誘導(dǎo)治療可導(dǎo)致受者CMV感染率增高，但不增加移植后淋巴組織增生性疾病或腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（總劑量≤6 mg/kg）[20-21]。鑒于供者管理、供器官質(zhì)量、受者風(fēng)險(xiǎn)狀況和免疫抑制方案等方面差異，單一干預(yù)措施對受者預(yù)后的影響不同。尚無證據(jù)表明，與IL-2RA相比，ATG在預(yù)防低風(fēng)險(xiǎn)受者DGF方面作用更顯著。但有研究表明，從手術(shù)開始使用ATG進(jìn)行免疫誘導(dǎo)，可以減少高致敏腎移植受者術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生[22]。2019年，Qiu等[23]回顧性分析采用ATG或IL-2RA進(jìn)行誘導(dǎo)治療的188例中國活體腎移植受者的資料，比較兩組新生供者特異性抗體（de novodonor specific antibody，dnDSA）的發(fā)生率、移植物存活率和受者感染率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組急性排斥反應(yīng)和dnDSA發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明在中國高致敏活體腎移植受者中，ATG可能是一種安全有效的免疫誘導(dǎo)藥物。有中心將低風(fēng)險(xiǎn)患者術(shù)前定義為供者特異性抗體（donor specific antibody，DSA）陰性，而不管群體反應(yīng)性抗體如何，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)在沒有DSA的情況下，群體反應(yīng)性抗體不影響移植結(jié)果[23]，無論預(yù)存DSA還是dnDSA，都是發(fā)生抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)和移植物衰竭的重要危險(xiǎn)因素[24]。

ATG可降低腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率，提高移植腎率活率，減少他克莫司或環(huán)孢素的基礎(chǔ)免疫維持劑量，降低移植腎的不良反應(yīng)發(fā)生率，但較大劑量ATG可能增加腎移植受者術(shù)后感染率，甚至威脅受者生命安全[25]。目前仍需要大樣本、多中心研究進(jìn)一步明確不同免疫誘導(dǎo)藥物在腎移植免疫誘導(dǎo)中的應(yīng)用價(jià)值，做到個(gè)體化精確治療，避免藥物不良反應(yīng)及術(shù)后感染。

3 間充質(zhì)干細(xì)胞為主的免疫誘導(dǎo)方案

間充質(zhì)干細(xì)胞具有顯著的抗炎、組織修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)特性，可應(yīng)用于腎移植免疫誘導(dǎo)治療[26-28]。間充質(zhì)干細(xì)胞作為多能祖細(xì)胞具有多種功能：分泌多種生長因子，如胰島素樣生長因子1和血管內(nèi)皮生長因子，減輕腎臟炎癥反應(yīng)，從而改善缺血-再灌注損傷[29-30]；抑制T淋巴細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞功能，抑制自然殺傷細(xì)胞毒性作用[31-33]；抑制同種異體移植排斥反應(yīng)和炎癥反應(yīng)[34-35]；抗纖維化和再生治療[36]。

2021年，Zhao等[37]探討了間充質(zhì)干細(xì)胞在腎移植免疫誘導(dǎo)中的應(yīng)用效果，發(fā)現(xiàn)使用間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行免疫誘導(dǎo)治療可減少鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的劑量，且不影響排斥反應(yīng)發(fā)生率、DGF發(fā)生率及移植物存活率，表明間充質(zhì)干細(xì)胞在腎移植免疫誘導(dǎo)中安全可行。盡管人類白細(xì)胞抗原在靜息狀態(tài)下表達(dá)較低，且具有固有的免疫抑制特性，但有研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞與受者免疫反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，可誘導(dǎo)DSA的產(chǎn)生[38]。2011年，Perico等[39]嘗試將間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用于腎移植急性腎損傷的治療，2例腎移植受者在術(shù)后7 d進(jìn)行間充質(zhì)干細(xì)胞輸注，輸注后7～14 d都經(jīng)歷了短暫的血清肌酐升高，移植腎活組織檢查發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞CD44、CD105雙陽性，隨訪期間移植物功能正常。該團(tuán)隊(duì)的后續(xù)動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，移植后輸注間充質(zhì)干細(xì)胞可導(dǎo)致早期移植物功能障礙，而移植前輸注間充質(zhì)干細(xì)胞可升高移植物存活率，可能由于術(shù)后輸注的間充質(zhì)干細(xì)胞隨移植性炎癥刺激進(jìn)入腎臟，變成促炎型細(xì)胞而不是免疫調(diào)節(jié)型細(xì)胞[40]?？傊?，短期隨訪數(shù)據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞在腎移植受者免疫誘導(dǎo)治療中是安全可行的，可減少免疫抑制劑劑量。

4 小結(jié)與展望

隨著腎移植的開展，免疫抑制劑的發(fā)展也是日新月異，在造福腎移植受者的同時(shí)也伴隨著挑戰(zhàn)，使用最少種類和劑量的藥物使移植腎長期帶功存活的難題亟待解決。目前，免疫誘導(dǎo)藥物的使用和方案仍存在爭議，但隨著研究及應(yīng)用方案的進(jìn)一步成熟，免疫誘導(dǎo)方案已然成為移植領(lǐng)域不可或缺的部分。免疫誘導(dǎo)可以降低DGF和急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率，應(yīng)進(jìn)一步明確不同免疫誘導(dǎo)藥物在腎移植免疫誘導(dǎo)中的應(yīng)用價(jià)值，做到個(gè)體化精確治療，進(jìn)一步延長腎移植受者和移植腎的存活時(shí)間，減少免疫抑制劑的使用種類和劑量，降低藥物的不良反應(yīng)和并發(fā)癥的發(fā)生率。