武兵 綜述，張敏，李倩 審校

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院急診內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001)

ECMO是將引入體外的血液通過膜肺氧合作用再泵入人體中，對心功能和肺功能提供長時(shí)間的支持。ECMO的應(yīng)用可為心肺提供足夠的緩沖時(shí)間，此時(shí)患者全身氧的供給和血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定狀態(tài)為肺功能和心功能的恢復(fù)爭取了寶貴機(jī)會。由于在ECMO治療過程中血液回輸?shù)饺梭w方法的不同可概括為：靜脈-靜脈(veno-venous，VV)ECMO模式，見圖1；靜脈-動(dòng)脈(veno-arterial，VA)ECMO模式，見圖2[1]。VV-ECMO只具有呼吸輔助支持，而VA-ECMO既有呼吸支持也有循環(huán)支持作用，本文就 ECMO在臨床相關(guān)疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行簡要綜述。

注：(a) 股-頸內(nèi)-VV-ECMO，引流管尖端位于下腔靜脈-右心房交界處，回流管尖端位于右心房；(b) 股-股VV-ECMO，引流管尖端位于肝下下腔靜脈，回流管尖端位于右心房

注：(a) 外周型VA-ECMO，靜脈插管從股靜脈引出，動(dòng)脈插管從髂總動(dòng)脈進(jìn)入到股動(dòng)脈；(b) 中央型VA-ECMO，靜脈插管從右心房流出，動(dòng)脈插管進(jìn)入升主動(dòng)脈

1 ECMO治療的適應(yīng)證及禁忌證

VA-ECMO：已成為嚴(yán)重或難治性心源性休克患者的一線臨時(shí)循環(huán)支持(temporary circulatory support，TCS)，接受的適應(yīng)癥越來越多如：急性心肌梗死、暴發(fā)性心肌炎、慢性心肌病急性失代償、心臟驟停[2]；禁忌癥：不可逆轉(zhuǎn)的進(jìn)展性疾病，如惡性腫瘤等；相對禁忌癥為凝血功能異常、近期有重大手術(shù)或出血史不能抗凝者[3]；VV-ECMO適應(yīng)癥：肺移植手術(shù)全過程；危重癥肺疾病：肺動(dòng)脈高壓 、肺栓塞；機(jī)械通氣不能緩解的呼吸衰竭、難以糾正的低氧血癥、代謝性酸中毒等。VV-ECMO：在治療過程總沒有絕對的臨床禁忌癥，相對臨床禁忌癥主要跟不良預(yù)后有關(guān)。

2 ECMO的臨床應(yīng)用

2.1 急性呼吸衰竭、ARDS

ECMO在急性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的患者中應(yīng)用可以提高生存率。重癥肺部感染、誤吸、膿毒血癥、嚴(yán)重創(chuàng)傷等通常會直接或間接造成肺組織的損傷，從而造成呼吸衰竭，如果治療不及時(shí)，極有可能進(jìn)展為ARDS。ARDS仍然是一種致死率很高的疾病，雖然俯臥位的支持性護(hù)理和保護(hù)性肺通氣可提高生存率，死亡率仍高達(dá)55%[4]。ECMO作為ARDS患者的一種救命療法，有研究表明在治療后6個(gè)月的總生存率為55%，其中應(yīng)用VV-ECMO模式的患者生存率為61%，應(yīng)用VA-ECMO模式的患者生存率為40%[4-5]301。ECMO在治療過程中能更好的對肺臟進(jìn)行保護(hù)。在ARDS治療過程中機(jī)械通氣(mechanical ventilation，MV)是基石，在傳統(tǒng)治療ARDS過程中呼吸機(jī)往往又會進(jìn)一步誘發(fā)的肺損傷(ventilator-induced lung injury，VILI)，這是造成ARDS發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵因素。潮氣量、平臺氣道壓力、驅(qū)動(dòng)壓力、呼吸頻率、吸氣流量和呼氣末正壓(positive end-expiratory pressure，PEEP)過高都被認(rèn)為是不同程度上影響VILI的因素。如果潮氣量為6 mL/kg(相應(yīng)的平臺氣道壓力為30 cm H2O或更低)被視為“保護(hù)性肺通氣”，而更低的潮氣量(即<4 mL/kg)和氣道壓力(即<25 cm H2O)被稱為“超級保護(hù)性肺通氣”通氣。資料顯示應(yīng)用ECMO后通過降低第1天至第3天的低潮氣量至理想體重4 mL/kg以下，確定了限制性MV平臺壓力，這與“超保護(hù)性肺通氣”一致[6]。但值得注意的是過度的呼吸做功可促進(jìn)ARDS患者的肺損傷，無論是否使用ECMO都應(yīng)避免。

2.2 兒童及嬰幼兒疾病

CEMO在兒童及嬰幼兒疾病中的應(yīng)用范圍更廣，且成活率高于成人。19世紀(jì)80年代，巴特利特醫(yī)師為一名嬰兒成功進(jìn)行床邊心肺支持治療，標(biāo)志著 ECMO 正式進(jìn)入臨床工作。據(jù)體外生命支持組織(extracorporeal life support organization，ELSO)統(tǒng)計(jì)，截止到2016年7月，全世界共有 78 397例患者接受體外生命支持，其中新生兒36 964例(占總數(shù)47.14%)；兒童患兒18 922例(24.13%)；成人患者22 511例(28.71%)，其存活率分別為79%、65%、59%[7]。

ECMO在新生兒和兒科患者中具有獨(dú)特的適應(yīng)癥及禁忌癥。VA-ECMO的常見臨床情況包括：心臟術(shù)后不能脫離體外循環(huán)，任何原因的頑固性心臟驟停(體外心肺復(fù)蘇術(shù))，盡管已經(jīng)應(yīng)用各種保守治療方法不能糾正的循環(huán)衰竭；VV-ECMO最常見的適應(yīng)癥是嚴(yán)重呼吸衰竭(即病毒性肺炎(流感和副流感、細(xì)菌性肺炎、哮喘狀態(tài)、敗血癥引起的ARDS，吸入性肺炎等)和較少的情況下肺移植[8]。在新生兒患者中，VV-ECMO仍然是治療先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia,CHD)、持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓(persistent pulmonary hypertension of the newborn,PPHN)和胎糞吸入綜合征(meconium aspiration syndrome,MAS)的工具選擇；新生兒ECMO治療的禁忌癥分為絕對(III-IV級腦室內(nèi)出血、不受控制的凝血病、致命染色體異常、不可逆器官損傷，除非ECMO被用作移植的橋梁)和相對(機(jī)械通氣>10～14 d，體重<2 kg，胎齡<34 w)[8]。VA-ECMO仍然是最常用的新生兒呼吸衰竭體外生命支持模式，但VV-ECMO支持的呼吸衰竭新生兒存活率比VA-ECMO更高。同時(shí)ELSO報(bào)告了所有新生兒切開術(shù)ECMO患者的出院生存率為40%～50%[9]。

2.3 心肺復(fù)蘇

心臟驟停是威脅人類生命的主要疾病之一，面對心跳驟停的患者，通常通過心肺復(fù)蘇(cardiopulmonary resuscitation，CPR)和快速除顫解決。CPR成功率低，并發(fā)癥高。數(shù)據(jù)顯示國外88%的患者在院內(nèi)心臟驟停(in-hospital cardiac arrests，IHCA)，12%的患者在院外心臟驟停(out-of-hospital cardiac arrest，OHCA)[10]。平均每年IHCA患者成人約29 200例，兒童 15 200例，生存率分別為25.8% 和 37.9%，OHCA患者成人約 347 322，兒童約7037 例，生存率僅為10.8%，其中神經(jīng)功能恢復(fù)良好或輕度受損患者僅為 8.0%[11-13]。當(dāng)CPR持續(xù)時(shí)間超過15 min時(shí)，存活率低于2%。體外心肺復(fù)蘇(extracorporeal cardiopulmonary resuscitation，ECPR)被定義為在持續(xù)復(fù)蘇過程中或在恢復(fù)自主循環(huán)(return of spon taneous circulation，ROSC)后持續(xù)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的最初20 min內(nèi)進(jìn)行VA-ECMO植入。2015年美國心臟協(xié)會《心肺復(fù)蘇及心血管急救指南》指出，對發(fā)生心臟驟停且疾病可能可逆的患者，可考慮以體外心肺復(fù)蘇E-CPR代替?zhèn)鹘y(tǒng) CPR進(jìn)行治療[14]。ECPR可對心、腦等重要臟器提供充足的灌注，直到恢復(fù)有效心排血量，相對于CPR的低成功率，這些患者植入VA-ECMO后30 d的存活率在24%～36%之間，其他系列報(bào)道的存活率高達(dá)50%[10]947-954，也有數(shù)據(jù)表明25名(11名OHCA，14名IHCA)建立ECMO的患者中，11例(44%)存活出院，神經(jīng)功能恢復(fù)良好(其中72%有IHCA，27%有OHCA)[15]。

2.4 肺移植

肺移植(lung transplantation，LT)是終末期肺病患者的唯一的治療途徑。自1983年庫珀及其同事首次成功報(bào)道以來，全世界共進(jìn)行了3萬多例肺移植。然而，在急性終末期惡化的等待名單患者的死亡率仍然居高不下。造成這一高死亡率的原因是，一旦患者出現(xiàn)急性呼吸衰竭并伴有難治性低氧血癥和高碳酸血癥，等待移植的患者缺乏有效和安全的人工呼吸支持手段。MV本身會加重急性呼吸衰竭和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，增加呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎和VILI的風(fēng)險(xiǎn)。長期以來，ECMO作為通向LT的橋梁被認(rèn)為是一種禁忌癥，主要是因?yàn)殚L期體外支持的潛在副作用，包括出血與血栓、感染、急性腎損傷等。但ECMO作為LT的橋梁在過去十年中增加了271%，而MV在過去十年中減少了38%[16]。ECMO的應(yīng)用現(xiàn)在已經(jīng)擴(kuò)展到肺移植的整個(gè)時(shí)間范圍，從移植前急性心肺衰竭的搶救，橋接到移植，術(shù)中臨時(shí)心肺支持，或治療術(shù)后原發(fā)性移植物功能障礙(primary graft dysfunction，PGD)。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)使用ECMO橋接的清醒患者移植后6個(gè)月存活率為80%，而使用MV治療的患者為50%[1]644-661。與此同時(shí)從2012—2015年，30名患者接受了ECMO作為LT移植橋梁，26例(87%)成功橋接移植，30 d、1年和3年生存率分別為92%、85%和80%[17]。而在術(shù)中 ECMO 通常用于肺動(dòng)脈高壓、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、不能耐受單肺通氣或因肺移植期間肺體積縮小而出現(xiàn)高血流灌注的患者。除此之外ECMO還可用于治療術(shù)后早期并發(fā)癥PGD，PGD的特征是同種異體移植物中發(fā)生低氧血癥和肺泡浸潤，與肺移植后72 h內(nèi)出現(xiàn)的水腫一致。ECMO提供了一種在移植后立即減輕氣體交換需要的方法，允許更多的保護(hù)性肺通氣策略(通過允許吸氣壓力和吸入氧氣分?jǐn)?shù)的降低)，并提供了一種連接移植物恢復(fù)或再次移植的方法。雖然ECMO可以參與肺移植全過程，但是其高并發(fā)癥、缺少充足文獻(xiàn)以及數(shù)據(jù)支持，在肺移植的過程中仍有很大爭議。

3 ECMO的并發(fā)癥

現(xiàn)根據(jù)已有文獻(xiàn)資料分析，可將ECMO并發(fā)癥分為與設(shè)備相關(guān)與病人本身相關(guān)，其中與設(shè)備相關(guān)并發(fā)癥主要為氧合器故障(水腫、凝血或破裂)、插管故障(斷開、凝血或破裂)、拔管事件、泵故障(凝血或破裂)和管道故障(破裂、泄漏或凝固)[18]。與病人相關(guān)并發(fā)癥可分為急性腎損傷(發(fā)生率52%)，出血、血栓(50%)，肺部感染(33%)，血流感染(26%)，溶血(18%)，神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥(8%)等[19]。

3.1 出血與血栓

在患者應(yīng)用ECMO的過程中，出血與血栓嚴(yán)重影響著患者的預(yù)后，甚至危及生命，二者常在同一患者中共存。在ECMO患者中達(dá)到最佳抗凝平衡以防止出血和血栓形成是極其復(fù)雜的。由于不同疾病的患者所用的體外支持模式不盡相同，個(gè)人體質(zhì)千差萬別，而這些因素存在很大的個(gè)體差異。在應(yīng)用 ECMO治療的過程中人體處于高凝狀態(tài)，但是因?yàn)橛谐浞值目鼓?，在臨床上體內(nèi)血栓形成并不常見。由于血液被引出體外失去了血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)以及管路湍流的形成，回路中形成血栓是多發(fā)的。2015年ELSO報(bào)道顯示，成年人中，氧合器中發(fā)生血栓的概率VA-ECMO為12.9%，VV-ECMO為9.6%[20]。除了肉眼可見的管路血栓之外，D-二聚體也是一個(gè)不可忽視的監(jiān)測指標(biāo)。肝素作為抗凝通常通過激活活化凝血時(shí)間(activated clotting time，ACT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、纖維蛋白原、抗FXa測定、血栓彈性成像或血栓彈力測定和血小板計(jì)數(shù)來監(jiān)測止血平衡和抗凝。體外抗凝預(yù)防血栓的過程中往往又伴隨著出血。有研究表明，手術(shù)部位出血率為10.5%～20.2%，插管出血率為13.2%～18.5%，出血性中風(fēng)的發(fā)生率為2.2%～3.9%[21]。出血將嚴(yán)重影響患者治療效果，延長住院日，增加住院費(fèi)用，而顱內(nèi)出血甚至導(dǎo)致患者死亡。2020年ELSO登記的分析中，接受VA-ECMO2的患者顱內(nèi)出血發(fā)生率為1.8%，VV-ECMO支持的患者的顱內(nèi)出血發(fā)生率為3.6%[22]。在發(fā)生出血后停用抗凝劑的72 h之內(nèi)是安全的，也有少一部分會使用抗凝解毒劑如魚精蛋白。而血管性血友病和血管性血友病伴發(fā)嚴(yán)重的血管性血友病和血小板分泌障礙，通過使用去氨加壓素預(yù)防出血，如果發(fā)生出血，用氨甲環(huán)酸、血小板濃縮物和含血管性血友病因子VWF的FVIII濃縮物進(jìn)行治療。

3.2 感染

隨著ECMO技術(shù)的成熟發(fā)展，出血、血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)已然大大降低，但是醫(yī)院感染對診斷和管理都提出了特別的挑戰(zhàn)。多組數(shù)據(jù)研究表示，在接受ECMO支持治療的患者醫(yī)院感染發(fā)生率在8%～64%之間[23]。發(fā)生醫(yī)院感染的患者除了ECMO時(shí)間延長，住院時(shí)間更長，使用呼吸機(jī)時(shí)間更長以外，死亡率明顯高于未感染患者(38%～63%)[24]。應(yīng)用ECMO治療的時(shí)間作為唯一的獨(dú)立因素，有研究表明接受ECMO治療少于1 w的成人患者的感染風(fēng)險(xiǎn)為12.8%，而超過2 w的患者感染風(fēng)險(xiǎn)為51.6%[25]。除此之外ECMO治療期間的出血和免疫抑制以及氣管插管或切開、機(jī)械通氣、中心靜脈通路、外科手術(shù)、傷口引流、導(dǎo)尿和動(dòng)脈插管等也同樣增加了患者醫(yī)院感染的風(fēng)險(xiǎn)。我國患者主要以呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、血行感染、插管相關(guān)感染、泌尿道感染，而國外研究主要以血流感染為主。致病菌主要為革蘭氏陰性(G-)細(xì)菌，其次為革蘭氏陽性(G+)細(xì)菌以及真菌。常見致病菌為多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、凝固酶陰性的葡萄球菌、腸桿菌科、葡萄球菌屬、念珠菌屬[23-24]180-186,9-16。

ECMO患者通常應(yīng)用廣譜抗生素作為預(yù)防使用抗生素，其增加了患者多重耐藥菌感染的機(jī)率。ECMO患者的感染預(yù)防措施和ECMO期間使用預(yù)防性抗生素的問題，仍然沒有標(biāo)準(zhǔn)或推薦的方案仍然存在爭議。體外生命支持組織(ELSO)傳染病專責(zé)小組不建議在ECMO期間進(jìn)行常規(guī)抗菌藥物預(yù)防。若感染發(fā)生，及時(shí)的病原學(xué)檢查必不可少，并根據(jù)藥敏試驗(yàn)合理應(yīng)用抗生素。除此之外，提高ECMO的療效，縮短ECMO的持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)格應(yīng)用無菌技術(shù)，注意手術(shù)環(huán)境、有效地包扎和固定外周ECMO套管，以減少感染和套管移位都可以降低患者醫(yī)院感染的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 急性腎損傷

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)的發(fā)病率與ECMO治療時(shí)間呈正相關(guān)。通過急性腎臟損傷國際標(biāo)準(zhǔn)(acute kidney injury network，AKIN)、RIFLE和改善全球腎臟病預(yù)后組織(kidney disease improving global outcomes，KDIGO)標(biāo)準(zhǔn)匯總得出的應(yīng)用ECMO患者AKI發(fā)病率分別為67.5%、57.8%和68.2%[26]。患有AKI的成年ECMO患者的死亡率明顯高于未出現(xiàn)并發(fā)癥的病人。AKI的發(fā)病有很多復(fù)雜的因素，常規(guī)包括炎癥、低灌注、腎毒性藥物的應(yīng)用、腎實(shí)質(zhì)性疾病、腎灌注減少、腎小管的急性壞死和尿路梗阻等。應(yīng)用ECMO后，由于血液持續(xù)暴露于非生物和非內(nèi)皮化的ECMO界面，促炎介質(zhì)如白細(xì)胞介素(如IL-1β、IL-6、IL-8)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和其他細(xì)胞因子信號級聯(lián)，炎癥級聯(lián)的激活可導(dǎo)致高動(dòng)力血管擴(kuò)張性低血壓狀態(tài)，導(dǎo)致AKI[26]。目前尚無針對AKI的有效靶向藥物療法，通過早期識別風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防很重要，也可通過維持正常血容量、限制使用對腎毒性的藥物、避免血壓過低造成腎臟灌注不足等預(yù)防AKI的發(fā)生。腎臟替代療法(renal replacement therapy，RRT)作為世界上最常用的器官支持療法，它是嚴(yán)重AKI的唯一有效支持[27]。RRT可以分為連續(xù)或間歇兩種方式。連續(xù)性腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy，CRRT)作為ECMO患者最常用的RRT方式和持續(xù)緩慢低效血液透析(slow low efficiency dialysis，SLED)比間歇性血液透析具有更好的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。但值得我們注意的是，雖然ECMO和CRRT可分別替代肺和腎功能，但兩個(gè)泵(ECMO和CRRT)的存在可能導(dǎo)致消耗性血小板減少，這可能導(dǎo)致AKI組出血并發(fā)癥的發(fā)生率增加。

3.4 機(jī)械并發(fā)癥

機(jī)械并發(fā)癥主要為氧合器泄露、油管破裂、泵故障、套管問題或電路破裂等[18]51。急性氧合劑血栓形成(acute oxygenator thrombosis，AOT)和形成泵頭血栓(pump head thrombosis，PHT)占35%的并發(fā)癥，近50%的病例可預(yù)見。由患者頭部劇烈運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致部分套管破裂使ECMO回路出現(xiàn)空氣栓塞，往往會有生命危險(xiǎn)[28]。ECMO電路的技術(shù)改進(jìn)(例如，小異物表面、整個(gè)ECMO系統(tǒng)的肝素涂層)以及ECMO中心強(qiáng)化的電路管理降低了急性并發(fā)癥的發(fā)生率，然而技術(shù)性并發(fā)癥的發(fā)生是無法預(yù)見的(如MO滲漏或血泵故障，如果出現(xiàn)技術(shù)性并發(fā)癥，則更換除套管外的整個(gè)ECMO回路(導(dǎo)管、氧合器、血泵)[28]。針對機(jī)械并發(fā)癥，除了日常專業(yè)的培訓(xùn)之外，最好由重癥監(jiān)護(hù)團(tuán)隊(duì)和ECMO專家進(jìn)行管理，ECMO專家通常是接受過ECMO培訓(xùn)的灌注師和(或)呼吸治療師。

4 結(jié)語與展望

當(dāng)下ECMO的技術(shù)逐漸發(fā)展成熟，其主要應(yīng)用于急慢性心肺功能不全而需要ECLS的患者，具有改善低氧血癥以及高碳酸血癥、避免機(jī)械通氣所致的氣道損傷 、維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、促進(jìn)肺功能和心功能恢復(fù)的特點(diǎn)。我國ECMO技術(shù)起步晚，面臨著費(fèi)用昂貴 、資源分配不均以及轉(zhuǎn)運(yùn)技術(shù)不成熟等問題。然而，較多臨床并發(fā)癥是限制其推廣不可忽略的因素，這就要求我們在牢牢把握適應(yīng)癥及禁忌癥的同時(shí)，妥善處理所出現(xiàn)的并發(fā)癥，而通過培養(yǎng)專業(yè)團(tuán)隊(duì)、多學(xué)科合作、嚴(yán)格而正規(guī)的操作等可能有利于減少其并發(fā)癥的發(fā)生。隨著ECMO技術(shù)的推廣，必將使更多的急危重癥患者的從中受益。