邊爽， 李程輝， 高暉

噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)或稱噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)，是一組由于原發(fā)性或繼發(fā)性免疫功能異常所導(dǎo)致的過(guò)度炎癥反應(yīng)綜合征。HPS主要分為遺傳性HPS及獲得性HPS。臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱，肝脾腫大，全血細(xì)胞減少。本病進(jìn)展迅速，若不及時(shí)給予干預(yù)治療，可進(jìn)行性加重，病死率較高[1]。因此，通過(guò)研究HPS的臨床特點(diǎn)，及時(shí)診斷，給予相應(yīng)治療，對(duì)降低誤診率，提高治愈率有著深遠(yuǎn)的臨床意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2016年9月至2019年12月大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市兒童醫(yī)院內(nèi)三病房住院的HPS患兒24例，其中男16例，女8例，男女比例為2∶1；年齡1～14歲，平均37.29個(gè)月。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)HPS-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)[2],分子生物學(xué)診斷符合HPS或者符合以下指標(biāo)8條中的5條即可診斷為HPS：(1)發(fā)熱：持續(xù)>7 d，體溫>38.5 ℃；(2)脾臟腫大(肝肋緣≥3 cm)；(3)血細(xì)胞減少(累及外周血兩系或三系)，血紅蛋白<90 g/L，血小板計(jì)數(shù)<100×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109/L且非骨髓造血功能減低所致；(4)高甘油三酯血癥和(或)低纖維蛋白原血癥；甘油三酯>3 mmol/L，纖維蛋白原<1.5 g/L；(5)骨髓、脾臟或淋巴結(jié)有噬血細(xì)胞；(6)自然殺傷細(xì)胞活性降低或缺如；(7)鐵蛋白≥500 μg/L；(8)可溶性白細(xì)胞介素-2受體水平升高。

1.3 治療方法 所有HPS患兒均采用HLH-1994方案為基礎(chǔ)的治療,包括地塞米松、依托泊苷(VP16)、環(huán)孢素A，根據(jù)患兒臨床特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，轉(zhuǎn)歸進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，做到個(gè)體化治療與HLH-1994方案原則不變，同時(shí)給予積極對(duì)癥支持治療。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 患兒一般起病急,就診前病程1～14 d，平均病程4.92 d，自就診至確診時(shí)間5～18 d，平均病程8.75 d，全部病例均有反復(fù)且不明原因的發(fā)熱；肝脾腫大10例(41.7%)，其中有2例以神經(jīng)系統(tǒng)受累為首發(fā)表現(xiàn)，1例確診前出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，2例就診時(shí)以“急性肝功能衰竭”為首發(fā)表現(xiàn)就診于我院PICU。

2.2 實(shí)驗(yàn)室結(jié)果 來(lái)診時(shí)三系減少7例(29.2%)，以白細(xì)胞及血紅蛋白下降最為顯著；貧血多為正細(xì)胞正色素性；血清鐵蛋白升高24例(100%)，血清鐵蛋白≥500 μg/L有21例(87.5%)；出凝血異常22例(91.7%)，以低血漿纖維蛋白原血癥更為顯著，占87.5%；甘油三酯增高11例(45.8%)；自然殺傷細(xì)胞活性下降22例(91.7%)；可溶性白細(xì)胞介素-2受體升高24例(100%)。除1例未行骨髓涂片外，其余23例(95.8%)骨髓細(xì)胞學(xué)結(jié)果均發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞。

2.2.1 血常規(guī) 外周血血細(xì)胞三系減少7例，兩系減少11例，一系減少4例，血常規(guī)正常2例，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為(8.99±6.03)×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為(2.51±2.41)×109/L，血紅蛋白為(97.42±23.65)g/L，血小板為(134.47±71.44)×109/L。24例中22例患兒血常規(guī)檢查存在異常。

2.2.2 出凝血篩查 凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)6例，均值為(14.62±5.65)s，活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)10例，均值為(40.23±20.07)s，纖維蛋白原減低20例，均值為(1.48±1.22)g/L，D-二聚體升高23例，均值為(4.48±4.05)mg/L。24例患兒出凝血篩查檢查均存在異常，其中20例提示纖維蛋白原下降。

2.2.3 生化檢查 甘油三酯增高11例，均值為(2.13±1.42)mmol/L，血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶增高21例，均值為(1 334.12±664.96)U/L，血清天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶增高20例，均值為(2 693.11±1 128.67)U/L，總膽紅素升高7例，均值為(28.68±24.38)μmol/L，乳酸脫氫酶增高24例，均值為(1 914.11±1 406.75)U/L，C反應(yīng)蛋白增高17例，均值為(43.32±39.41)g/L。24例患兒均有不同程度肝功能損害，乳酸脫氫酶均明顯升高。

2.2.4 電解質(zhì)檢查 鈣測(cè)定降低患兒16例，均值為(2.06±0.20)mmol/L，鈉測(cè)定降低患兒6例，均值為(134.89±4.65)mmol/L，余鉀測(cè)定、氯測(cè)定、磷測(cè)定結(jié)果均正常。鈣降低患兒多于鈉降低患兒，其余離子均在正常范圍內(nèi)，未受影響。

2.2.5 鐵蛋白 21例患兒血清鐵蛋白≥500 μg/L，最高16 985.76 μg/L，均值為(5 656.53±4 148.13)μg/L?；純貉彖F蛋白大部分明顯升高。

2.2.6 自然殺傷細(xì)胞活性 自然殺傷細(xì)胞活性下降22例，均值為(3.15±2.90)%。自然殺傷細(xì)胞活性大部分降低。

2.2.7 可溶性白細(xì)胞介素-2受體水平 可溶性白細(xì)胞介素-2受體水平增高24例，均值為(9 648.58±7 119.58)U/mL。24例患兒該項(xiàng)檢查結(jié)果均全部明顯增高。

2.2.8 骨髓檢查 24例患兒僅有1例患兒未行骨髓檢查(骨髓涂片)，23例骨髓涂片中均可見(jiàn)成熟組織細(xì)胞和噬血細(xì)胞。骨髓涂片均有噬血細(xì)胞現(xiàn)象。

2.3 治療及轉(zhuǎn)歸 24例患兒均在治療原發(fā)病同時(shí)給予積極對(duì)癥支持治療，包括退熱、抗感染、保肝降酶、重組人粒細(xì)胞刺激因子升白細(xì)胞、成分血輸注、預(yù)防卡氏肺囊蟲(chóng)感染、維持電解質(zhì)平衡等。2例單獨(dú)給予糖皮質(zhì)激素治療；4例予丙種球蛋白聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療；1例丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素、依托泊苷聯(lián)合環(huán)孢素治療；10例丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合4劑依托泊苷治療；3例丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合2劑依托泊苷治療；1例糖皮質(zhì)激素聯(lián)合依托泊苷1劑；1例糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白聯(lián)合依托泊苷2劑；1例免疫球蛋白聯(lián)合挽救方案(脂質(zhì)體阿霉素、依托泊苷、糖皮質(zhì)激素及培門(mén)冬酰胺酶)化療2次；1例未予化療藥物，僅抗感染治療。轉(zhuǎn)歸：除1例患兒外其余患兒94方案緩解后治愈，該患兒隨訪3個(gè)月過(guò)程中出現(xiàn)胸部皮膚包塊，病理考慮淋巴組織增殖性疾病后繼續(xù)進(jìn)展，因經(jīng)濟(jì)因素放棄治療后死亡，20例患兒停藥隨訪中，余3例患兒減停藥物門(mén)診治療中，總緩解率為95.8%。

3 討論

免疫相關(guān)基因缺陷和誘發(fā)因素是HPS發(fā)病密切相關(guān)的兩種重要機(jī)制。前者由于相關(guān)基因的缺陷，造成免疫系統(tǒng)難以清除病原體或衰老、死亡組織細(xì)胞所形成的自身抗原，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)受到這些抗原物質(zhì)持續(xù)刺激，并使T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等分泌大量細(xì)胞因子，而這些細(xì)胞因子進(jìn)一步激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，進(jìn)而進(jìn)一步分泌更多的細(xì)胞因子，從而惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致組織細(xì)胞的損傷和HPS的發(fā)生，后者誘發(fā)因素包括病毒感染、惡性腫瘤、免疫缺陷病等[3]。

總發(fā)病機(jī)制是體內(nèi)免疫系統(tǒng)調(diào)控失衡，輔助性T細(xì)胞及抑制性T細(xì)胞比例失調(diào)，導(dǎo)致病毒和其他類型抗原不能被清除，使得機(jī)體抗原不斷刺激和活化免疫細(xì)胞，致淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞增殖，從而釋放多種大量細(xì)胞因子，進(jìn)而引起多臟器的損傷[4]。

HPS是誤診率較高的疾病，易與血液系統(tǒng)惡性疾病(白血病、淋巴瘤、實(shí)體瘤)、EB病毒感染、巨噬細(xì)胞活化綜合征，細(xì)菌感染等疾病相混淆。HPS的炎癥風(fēng)暴常迅速累及全身各個(gè)臟器，在目前分科細(xì)致的?？圃\療環(huán)境下，對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足常出現(xiàn)誤診及漏診。本研究中，有2例患兒以中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)收治于我院PICU，隨后病情迅速進(jìn)展，確診為HPS。所以對(duì)該病的臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查有充分的認(rèn)識(shí)可以有助于該病的早期診斷和及時(shí)治療[5-6]。

本組病例以持續(xù)高熱，肝脾腫大，一系、兩系或全血細(xì)胞減少，肝功能損害，凝血功能異常，高三酰甘油血癥為突出表現(xiàn)。HPS的病情兇險(xiǎn)，進(jìn)展快，病死率高達(dá)50%，如不及時(shí)干預(yù)治療，可很快死于感染及多器官功能障礙綜合征[7]。

HPS的治療包括兩個(gè)方面，一方面是誘導(dǎo)緩解治療，主要是抑制高炎癥狀態(tài)，進(jìn)而控制HPS活化的進(jìn)展；另一方面是針對(duì)病因治療，以糾正免疫缺陷和去除誘發(fā)因素，達(dá)到防止HPS復(fù)發(fā)的目的，同時(shí)需積極給予成分輸血、對(duì)癥等支持治療[1]。因?yàn)镠PS病因復(fù)雜，發(fā)病緩急及疾病嚴(yán)重程度均有很大差別，目前臨床工作者逐漸認(rèn)識(shí)到，對(duì)HPS的治療不應(yīng)循規(guī)蹈矩遵照HLH-2004及HLH-1994推薦的治療方案，而是應(yīng)該根據(jù)患兒的病情制定個(gè)體化的治療方案。部分病例未行完整的HLH-1994方案即可達(dá)臨床治愈。本研究組病例亦未全部遵照HLH-1994方案化療及做完全療程，治愈率較高，反之早期聯(lián)合多種化療藥物可增加患兒感染機(jī)會(huì)，增加病死率。Tateishi等[5]報(bào)道免疫調(diào)節(jié)治療HPS患者有時(shí)臨床療效不顯著，采用血液凈化治療HPS并臟器功能衰竭3 d后腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素-6、轉(zhuǎn)鐵蛋白水平均顯著下降，預(yù)后良好。本研究有2例以“急性肝功能衰竭”為首發(fā)表現(xiàn)的病例，入PICU進(jìn)行血液凈化技術(shù)，后轉(zhuǎn)入血液內(nèi)科病房加予化療后治愈出院。因此，該組病例常規(guī)搶救治療無(wú)效，應(yīng)結(jié)合血液凈化具有清除炎癥因子及毒素，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境等優(yōu)點(diǎn)，后加予化療可極大的提高該病的治愈率。

總之，目前兒童HPS的早期識(shí)別存在一定困難。由于多數(shù)情況下該病進(jìn)展迅速，故早期診斷對(duì)改善患兒預(yù)后起著至關(guān)重要的作用。發(fā)熱、血細(xì)胞減少、鐵蛋白的增高是兒童HPS最常見(jiàn)的首發(fā)表現(xiàn)，早期即可以出現(xiàn)臨床癥狀，符合率超過(guò)90%，提示臨床予以重視。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，并不是確診的HPS均需執(zhí)行方案中的所有化療，而臨床高度疑似HPS的危重患兒，尤其是EB病毒感染相關(guān)的HPS患兒，即使未達(dá)診斷標(biāo)準(zhǔn)，也應(yīng)酌情個(gè)體化給予化療使患兒存活，從而有時(shí)間有機(jī)會(huì)接受進(jìn)一步診療。因此，適時(shí)采用化療可有效控制疾病進(jìn)展，明顯改善HPS患兒預(yù)后[8]。本研究中有1例未予化療，僅抗感染治療后治愈出院，而其余22例患兒采取個(gè)體化化療方案治療效果均佳。我院HPS治愈率較高的原因與早期識(shí)別疾病和及早干預(yù)治療密不可分，同時(shí)我們研究發(fā)現(xiàn)早期使用依托泊苷化療可很好的改善預(yù)后。因此，我們?nèi)孕枰嘀行拇笠?guī)模的研究進(jìn)一步確定如何個(gè)體化早期選擇治療方案，選擇造血干細(xì)胞移植的最佳時(shí)機(jī)，這樣才能降低病死率，積極改善患兒的預(yù)后。