趙 喆，馬寶通

糖尿病足潰瘍是糖尿病常見的一種慢性嚴(yán)重的合并癥，是與糖尿病患者肢端神經(jīng)病變和周圍血管病變相關(guān)的一系列臨床足病。糖尿病足潰瘍是與延遲愈合和高截肢率相關(guān)的健康問題，導(dǎo)致巨大的臨床和社會負(fù)擔(dān)。對糖尿病足潰瘍相關(guān)病理生理了解的進(jìn)步有利于藥物遞送系統(tǒng)的發(fā)展，可以更有針對性地促進(jìn)傷口的愈合。本文通過綜述糖尿病足潰瘍的病因病機(jī)以及多種類型傷口外用生物材料的發(fā)展，為臨床治療總結(jié)出更多選擇。

1 流行病學(xué)情況

慢性傷口是指不遵循正常愈合進(jìn)度而持續(xù)的傷口，通常持續(xù)3個月以上[1]。糖尿病足潰瘍是世界范圍內(nèi)非創(chuàng)傷性大肢體截肢最常見的原因，也是治療最昂貴的傷口類型。如今，已經(jīng)有3.82億人被診斷出患有糖尿病，其中25%的患者會患上足部潰瘍[2]。到2025年，預(yù)計將有超過5億人患有糖尿病，1.25億糖尿病患者會患上足部潰瘍，而2000萬糖尿病患者將接受截肢術(shù)[3]。除了對患者個人的影響外，糖尿病足潰瘍也嚴(yán)重浪費(fèi)了醫(yī)療保健資金。由于所有這些原因，慢性糖尿病潰瘍已成為重要的公共衛(wèi)生問題。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

傷口按病程可分為2種不同的類型，急性傷口和慢性傷口。急性傷口包括外科傷口、創(chuàng)傷性傷口、燒傷等，愈合迅速。而慢性傷口包括壓迫性潰瘍、腿部潰瘍、糖尿病足潰瘍等，需要更長的時間來治愈。正常的傷口愈合是通過一系列連續(xù)復(fù)雜的程序完成的，這些程序經(jīng)過止血、炎癥、增殖和重塑四個階段，而慢性傷口在到達(dá)愈合后期之前就停滯了。影響糖尿病傷口愈合的因素主要有：1)高血糖水平：傷口愈合率由于高血糖水平而顯著降低，因為它阻止?fàn)I養(yǎng)和氧氣給細(xì)胞提供能量，阻止免疫系統(tǒng)有效運(yùn)轉(zhuǎn)，增加細(xì)胞內(nèi)的炎癥。2)神經(jīng)病變：糖尿病患者的感覺、運(yùn)動和自主神經(jīng)都受損，因此糖尿病患者的感覺不足導(dǎo)致無法感受到外界的刺激，例如壓力、熱量等。3)血管病變：糖尿病改變了股動脈和足部動脈血運(yùn)的分布，這種微循環(huán)障礙發(fā)生在糖尿病的早期階段。因此，毛細(xì)血管的大小減小，基底膜僵硬，和小動脈缺損。4)免疫系統(tǒng)受損：糖尿病也影響機(jī)體免疫系統(tǒng)的功能。由于免疫系統(tǒng)的功能差，傷口愈合率變慢，因此感染的風(fēng)險增加。

3 治療

3.1 慢性傷口的治療 目前有幾種治療糖尿病足潰瘍的常用方法。標(biāo)準(zhǔn)處理包括清創(chuàng)、改善血糖調(diào)節(jié)、感染控制、濕性敷料以幫助傷口愈合和重建血運(yùn)。當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)處理療效不佳時，會采用一些較新的傷口處理方式。有報道重組血小板衍生生長因子（PDGF）、表皮細(xì)胞生長因子（EGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β1）可促進(jìn)傷口愈合[4]。也有其他治療產(chǎn)品可減少基質(zhì)金屬蛋白酶的高水平[5]。也可以使用生物皮膚等，它們具有無細(xì)胞支架形式的皮膚結(jié)構(gòu)[6-7]。盡管提供多種不同的治療方案，許多患者的傷口仍無法治愈。

3.2 糖尿病傷口愈合的材料與策略 當(dāng)前為了加速傷口愈合過程，研究者們開發(fā)了多種具有生物相容性的改良生物聚合物材料[8-9]。生物材料是可替代或補(bǔ)充人體組織器官功能的非藥物材料。這些物質(zhì)能夠保持與體液以及組織的長時間接觸，而產(chǎn)生的不良影響可忽略不計。生物活性敷料和天然、合成或半合成聚合物也能夠幫助傷口康復(fù)。

3.2.1 水凝膠 水凝膠在藥物傳遞中具有潛在的應(yīng)用前景。它們具有生物相容性，其作為可生物降解的材料已經(jīng)用于細(xì)胞封裝、組織工程、傷口愈合等領(lǐng)域。Pietramaggiori等[10]開發(fā)出從微藻衍生的聚N-乙?；咸前匪z，這種凝膠系統(tǒng)已被FDA批準(zhǔn)用于治療糖尿病足潰瘍。Wei等[11]設(shè)計含抗菌肽和富含血小板血漿的水凝膠，可通過調(diào)節(jié)炎癥加速膠原蛋白沉積和血管生成來顯著改善糖尿病小鼠感染中的傷口愈合。此外，該水凝膠對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌顯示出顯著的抗菌活性，抑制了促炎因子[腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-1β和IL-6），增強(qiáng)了TGF-β1和VEGF的產(chǎn)生。水凝膠制劑的主要限制在于它們在過度滲出的傷口中療效不佳，其吸收性不足使得其作為高度滲出傷口的治療選擇受到限制[12]。

3.2.2 支架系統(tǒng) 支架允許刺激各種信號分子的黏附、遷移和增殖，以及重塑和瘢痕形成。體內(nèi)實驗證實，支架可誘導(dǎo)糖尿病小鼠創(chuàng)面的血管新生、再上皮化和膠原沉積，并抑制炎癥反應(yīng)。Ghasemi-Mobarakeh等[13]報告了一種有益的聯(lián)合聚己內(nèi)酯/明膠納米纖維支架，承載硅酸鹽生物陶瓷顆粒用于糖尿病傷口愈合。這些制備的粒子通過共電紡絲過程在聚己內(nèi)酯/明膠納米纖維的內(nèi)核中良好的分布，同時具有緩慢釋放的作用。Karri等[14]制備了負(fù)載姜黃素的膠原藻酸鹽支架，在糖尿病鼠體內(nèi)實驗表明，納米混合支架治療的傷口比對照組和安慰劑支架組的傷口顯著收縮。此外，獲得的結(jié)果還表明，納米支架組發(fā)生了完全的上皮化和明顯的肉芽組織形成，安慰劑支架組缺乏致密的膠原蛋白沉積，而對照組則有炎癥細(xì)胞存在。

3.2.3 原位注射水凝膠 有研究表示，制備海藻酸鈉和殼聚糖為基礎(chǔ)的可注射水凝膠并加載姜黃素，可延長藥物釋放有助于傷口愈合。納米姜黃素能夠從所制備的水凝膠中緩慢浸出，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖、膠原生成和毛細(xì)血管形成，所有這些都有利于糖尿病創(chuàng)面愈合[15]。在單獨(dú)的研究中，還制備了由自由基聚合開發(fā)的原位成形注射系統(tǒng)，并評價了創(chuàng)面愈合能力。這種多功能可注射水凝膠系統(tǒng)通過抑制炎癥、使上皮再上皮化以及促進(jìn)血管生成顯示出促進(jìn)糖尿病潰瘍愈合的特性[16]。

3.2.4 透明質(zhì)酸（HA） 透明質(zhì)酸是非常親水的生物材料，廣泛分布于神經(jīng)組織、滑液、上皮和結(jié)締組織[17]。它具有較高的吸水性、保水性和潤滑性，并對各種細(xì)胞功能，例如粘附、增殖和遷移有影響。傷口愈合的重要組成部分與HA相互作用。Chen等[18]報道了透明質(zhì)酸-聚維酮-碘化合物在糖尿病創(chuàng)面愈合中的主導(dǎo)作用。結(jié)果表明，與低分子量的含碘的對應(yīng)物相比，高分子量的透明質(zhì)酸與聚維酮-碘的結(jié)合提高了傷口的愈合潛力。組織學(xué)顯示，與對照組相比，高分子量透明質(zhì)酸加聚維酮-碘組的新生血管明顯增加，炎癥反應(yīng)得到抑制。免疫組化染色顯示Ki67，脯氨酰4-羥化酶和血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)顯著增加。Hsu等[19]開發(fā)的透明質(zhì)酸為基礎(chǔ)的水凝膠也顯示出增強(qiáng)糖尿病傷口愈合的能力，但還缺乏大量長期的臨床病例觀察。

3.2.5 海藻酸及其鹽類 海藻酸或海藻膠是陰離子多糖，廣泛分布于海藻細(xì)胞壁[20]。當(dāng)細(xì)胞被封裝在藻酸鹽珠中時，藻酸鹽具有增強(qiáng)細(xì)胞生長和存活的特性。藻酸鹽顯示止血特性，因此可以以水凝膠或海綿的形式用于治療傷口。藻酸鈣具有增強(qiáng)某些細(xì)胞增殖和黏附活性的能力。已知藻酸鹽具有強(qiáng)大的親水性，可以保持其重量20倍以上的體液和水分。Rezvanian等[21]用載有辛伐他汀的藻酸鹽-果膠水凝膠敷料治療糖尿病鼠傷口，在治療第21天傷口愈合率為99%，且沒有任何不利的全身性反應(yīng)。組織學(xué)分析定性顯示可增強(qiáng)上皮再生和膠原沉積。

3.2.6 殼聚糖 殼聚糖是天然來源的甲殼素共聚物，它是真菌細(xì)胞壁外骨骼中最豐富的組分[22]，殼聚糖可以以不同的形式被工程化。含殼聚糖復(fù)合材料的神經(jīng)肽和神經(jīng)降壓素-殼聚糖復(fù)合材料與含簡單殼聚糖衍生物的材料相比，在糖尿病創(chuàng)面愈合中具有很更好的效果。Liang等[23]將銀納米顆粒裝載于殼聚糖凍干海綿上，結(jié)果顯示這種復(fù)合材料使目標(biāo)傷口愈合顯著改善。Lee等[24]制備共載銀納米粒和生長因子的殼聚糖復(fù)合水凝膠治療鼠糖尿病傷口，傷口愈合效果顯著增強(qiáng)，并且在第14天達(dá)到97%的傷口閉合程度，高于另兩個對照組（7.4%）和（18.9%）。組織學(xué)分析證實，經(jīng)復(fù)合水凝膠處理的傷口表現(xiàn)出徹底的上皮再生，充分的膠原蛋白沉積和加速的膠原蛋白成熟。盡管在糖尿病傷口愈合中有潛在的應(yīng)用，但殼聚糖基敷料和殼聚糖支架仍存在生物穩(wěn)定性差、機(jī)械強(qiáng)度弱和半衰期短等問題。

3.2.7 角蛋白 角蛋白存在于包括蹄、爪的角質(zhì)組織中以及脊椎動物上皮。角蛋白具有可溶解性、結(jié)構(gòu)完整性、天然生物相容性、良好的生物活性和可控降解性，是一種完美的生物醫(yī)學(xué)聚合物。糖尿病患者角蛋白的治療潛力大[25]。Jull等[26]最近發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)敷料相比，羊毛衍生角蛋白敷料在控制糖尿病傷口愈合方面非常有效。Chen等[27]采用改進(jìn)的方法制備葡萄糖觸發(fā)的原位形成角蛋白水凝膠，在糖尿病鼠的體內(nèi)實驗中，與對照組相比促進(jìn)全層傷口愈合，組織學(xué)表現(xiàn)表明，此作用是通過促進(jìn)傷口中的血管生成而實現(xiàn)的。

3.2.8 纖維蛋白 纖維蛋白是通過特異性絲氨酸酶的作用從纖維蛋白原提取的蛋白凝血酶，纖維蛋白的主要作用是止血。纖維蛋白的結(jié)構(gòu)及其修飾功能在肥胖和糖尿病等復(fù)雜疾病的創(chuàng)面愈合中起著重要的作用[28]。這些特異性支架表現(xiàn)出組織的快速顆?；⒛z原沉積和上皮化。纖維蛋白膠與纖維蛋白原在一定濃度范圍內(nèi)的組合已被證明在控制糖尿病傷口愈合方面非常有效[29]。Losi等[30]等開發(fā)出基于纖維蛋白摻有VEGF和堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）納米粒支架，在糖尿病鼠（db/db）的傷口模型中，組織學(xué)分析顯示，與對照組相比，治療組誘導(dǎo)完全上皮再生，肉芽組織形成/成熟度和膠原蛋白沉積均增強(qiáng)。

3.2.9 絲膠蛋白 絲膠或絲膠蛋白又稱脫膠蛋白或絲蛋白，是從蠶繭中提取的。它也通過激活成纖維細(xì)胞增殖而促進(jìn)傷口愈合，并使膠原生成增加[31]。絲膠和蠶絲蛋白具有激活免疫應(yīng)答的能力,絲膠還被認(rèn)為具有輕度到中度的抗炎作用特性[32]。絲膠蛋白是一種天然的生物活性化合物，具有較強(qiáng)的抗菌和抗氧化潛力。在傷口愈合過程中，它促進(jìn)細(xì)胞增殖和附著的作用[33-34]。盡管對于糖尿病傷口愈合觀察到充分的積極結(jié)果，用于生物材料的高濃度絲膠蛋白已顯示出對人細(xì)胞的有毒性[35]。

3.2.10 明膠 明膠的主要來源是變性膠原。與膠原相比，明膠具有生物可降解性、生物相容性和非免疫原性。明膠在傷口愈合的止血階段發(fā)揮作用。新罕布什爾大學(xué)的研究人員已經(jīng)開發(fā)出來了含明膠的新型可注射水凝膠，在糖尿病傷口中具有顯著的愈合作用[36]。這種水凝膠的特殊結(jié)構(gòu)特性之一是高孔隙率，這允許周圍細(xì)胞向傷口遷移。該制劑的關(guān)鍵成分是明膠與轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶的共載，其可維持較長時間的凝膠化釋放，進(jìn)而提高了愈合性能。雷霆等[37]開發(fā)明膠/白芨膠－三七多孔材料，與凡士林組和空白組對照比較，治療組造模第3天、第7天，明膠/白芨膠－三七組的β-連環(huán)蛋白（β-catenin）、RSPO-3蛋白表達(dá)水平均明顯高于其他組，糖原合成酶激酶(GSK)-3β蛋白表達(dá)水平明顯低于其他組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.2.11 果膠 果膠是一種可生物降解和生物相容的聚合物，廣泛應(yīng)用于靶向給藥、食品、組織工程和傷口愈合材料中?；瘜W(xué)修飾的柑橘果膠具有良好的抗血栓形成作用，可用于傷口護(hù)理。亞麻復(fù)合敷料，其中果膠和纖維素為主要成分，該輔料已被證明能夠促進(jìn)糖尿病足潰瘍快速愈合。還有研究顯示，在應(yīng)用亞麻復(fù)合敷料之前，19.6 cm2傷口的大小在12周內(nèi)沒有改變，而應(yīng)用此種敷料后，傷口大小分別降低到18 cm2、16.45 cm2和12.25 cm2。

4 結(jié)論

糖尿病患者慢性潰瘍是全球醫(yī)療系統(tǒng)的主要經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，如果不能有效治療，會導(dǎo)致截肢、高死亡率等問題。本文綜述了以新的生物材料為基礎(chǔ)的，通過刺激細(xì)胞遷移、血管生成、組織再上皮化或再生來改善傷口愈合的多種方法和材料。隨著對糖尿病傷口愈合主要機(jī)制更深入了解，新的生物材料或聚合物制劑的工業(yè)化也會不斷發(fā)展。這些新穎的更先進(jìn)的方法可以很好地增強(qiáng)個性化治療的建立，并且有助于糖尿病傷口治療策略的定制。