劉飛燕 曹彩霞 熊狄 陳慧敏 周穎 龔志軍

（南昌市第一醫(yī)院血透室，江西 南昌 330008）

腎性貧血是尿毒癥患者的常見并發(fā)癥之一，其原因主要是人紅細(xì)胞生成素生成不足和鐵的缺失。腎性貧血直接影響血液透析患者的生活質(zhì)量和生存期。補充重組人紅細(xì)胞生成素（rHuEPO）和鐵劑是目前臨床上治療腎性貧血最常用的方法。鐵劑的補充主要有兩種方式：口服鐵劑和靜脈鐵劑?？诜F劑是傳統(tǒng)的鐵元素補充方法，但由于其吸收差、胃腸道反應(yīng)大而常常導(dǎo)致患者鐵元素補充不足；靜脈鐵劑雖能足量補充鐵元素卻容易使患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)、加重感染癥狀、以及鐵劑補充過量；已有研究表明若機(jī)體內(nèi)鐵元素超負(fù)荷可導(dǎo)致肝腦等臟器功能受損；因而盡管靜脈鐵劑對鐵元素的補充效果更好，但它的這些副作用仍影響了其被廣泛使用[1]。要想鐵劑補充達(dá)到最佳效果，就必須充分評估機(jī)體對鐵元素的儲存和利用能力，即機(jī)體的鐵代謝狀態(tài)。血清鐵蛋白(SF)和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)是目前反映體內(nèi)鐵狀態(tài)最常用的檢測指標(biāo)。因此，在治療腎性貧血時通過這些鐵狀態(tài)檢測指標(biāo)的檢驗結(jié)果來選擇合適的鐵劑補充方法就顯得非常重要。

根據(jù)2012年最新的國際KDIGO指南推薦[2]，用rHuEPO治療腎性貧血時，當(dāng)SF＜500μg·L-1且TSAT＜30%，應(yīng)及時補鐵；當(dāng) SF ＞500μg·L-1 或TSAT＞30%，則應(yīng)分析SF或TSAT升高原因，而不應(yīng)直接進(jìn)行常規(guī)補鐵。已有試驗顯示[3]，當(dāng)SF＞500μg·L-1或 TSAT＞30%時，補充鐵劑所能增加的紅細(xì)胞生成效應(yīng)（包括血紅蛋白濃度上升和/或rHuEPO用量減少）已經(jīng)非常有限了。因此，本實驗選擇性的研究了靜脈鐵劑和口服鐵劑對SF＜500μg·L-1的血液透析患者鐵缺乏和貧血的糾正效果，并比較了兩種補鐵方法在不同SF濃度范圍內(nèi)對鐵參數(shù)和貧血改善的影響及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院血液透析中心維持性血透患者 100例為研究對象。根據(jù)患者SF數(shù)值的正常范圍界限（SF＜200 μg·L-1）將患者分為兩組[4]：（1）SF 正常組，SF＜200 μg·L-1，64 例；（2）SF 升高組，200 μg·L-1≤SF＜500 μg·L-1，36 例，再將兩組患者分別隨機(jī)分為靜脈組（SF正常靜脈組、SF升高靜脈組）和口服組（SF正常口服組、SF升高口服組）。本研究已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡21～65歲；(2)持續(xù)血透患者病情穩(wěn)定至少 3m；(3)Hgb＜110 g·L-1，Hct＜33%；(4) SF＜500 μg·L-1，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度＜30%，C 反應(yīng)蛋白＜20 mg·L-1；(5)無鐵制劑過敏史；(6)患者精神健全，同意參與試驗，并簽署書面知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、嚴(yán)重營養(yǎng)不良(血白蛋白＜25 g·L-1）；(2)合并腫瘤、嚴(yán)重肝病；(3)伴哮喘、多關(guān)節(jié)炎、活動性潰瘍病、急慢性失血。

1.2 方法

1.2.1 鐵劑補充

(1)實驗組：將100 mg蔗糖鐵稀釋于100 ml 0.9%生理鹽水中，在透析結(jié)束前1 h，通過透析器的靜脈端點滴至少30 min 以上。以上劑量在透析后使用，10次為一個療程，若未達(dá)標(biāo)，無特殊禁忌癥，可重復(fù)一個療程，以12 周為治療期限。 (2)對照組：口服右旋糖酐鐵100 mg，Tid，餐前1 h或餐后 2 h服用，忌茶，以12周為治療期限。

1.2.2 EPO的使用

兩組患者均使用EPO治療，劑量為120～150 U·kg·周-1，皮下或靜脈應(yīng)用均可，使用國產(chǎn)沈陽三生藥業(yè)公司生產(chǎn)的益比奧，并補充葉酸10mg，Qd。如果患者的Hgb值已達(dá)到目標(biāo)值110 g·L-1，則可將 EPO用量減少25%。

1.2.3 透析方法

采用集中供應(yīng)的碳酸氫鹽液透析，離子濃度：Na+138mmol·L-1，K+2.0mmol·L-1，Ca2+1.5mmol·L-1,HCO3-34mmol·L-1，透析液流速 500 mL·min-1，每次透析4小時，每周2～3次血液透析。尿毒癥合并癥的處理參照衛(wèi)生部頒布《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》要求進(jìn)行。

1.2.4 停藥指標(biāo)

四組患者均至達(dá)到鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度或血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)（SF≥500 μg·L-1、TSAT≥30%；或Hgb≥110 g·L-1、Hct≥33%），達(dá)標(biāo)后該患者實驗結(jié)束，或者以12周為治療期限，試驗結(jié)束。

1.3 評價指標(biāo)

1.3.1 肝功能指標(biāo)

于清晨透析前空腹采血用全自動生化分析儀測定ALT、AST及ALB水平。

1.3.2 CRP指標(biāo)

測定 CRP水平于清晨透析前空腹采血采用ELASA方式，試劑盒由美國Biochech公司提供。

1.3.3 KT/V指標(biāo)

于透析前及透析后抽取靜脈血用全自動生化分析儀檢測腎功能，通過計算經(jīng)典法：

Kt/V=－In（R－0.03）＋（4－3.5R）×uF/w

注：R=C2/C1， uF/w為透析超濾量與透析后體重之比（kg）；C1、C2 為透析前、透析后BuN濃度（mg·dL-1）；KT/V值，評估患者的透析充分性。

1.3.4 貧血及鐵指標(biāo)

于清晨透析前空腹抽取靜脈血采用自動化血液分析儀做血常規(guī)檢驗：測定Hgb、Hct；用免疫透射比濁法通過全自動生化儀檢測檢測SF；用化學(xué)比色法測定血清鐵及免疫透射比濁法全自動生化儀檢測轉(zhuǎn)鐵蛋白，再通過公式計算TSAT水平。TSAT=血清鐵（μmol·L-1）/轉(zhuǎn)鐵蛋白（g·L-1）×3.96

Hgb、Hct數(shù)值判斷患者貧血狀況，SF及TSAT判斷體內(nèi)儲存鐵及利用鐵的狀態(tài)。

1.3.5 不良反應(yīng)

統(tǒng)計治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括：頭痛、惡心、納差、胃痛、便秘、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、過敏。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用 SPSS17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，兩組間比較采用獨立樣的t檢驗，P＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組治療前后肝功能指標(biāo)對比

治療后，4組的ALT、AST及ALB各肝功能指標(biāo)較本組治療前均無明顯差異（P＞0.05），4組治療前后的ALT、AST及ALB各肝功能指標(biāo)比較也無明顯差異（P＞0.05），見表1。

表1 4組治療前后肝功能指標(biāo)對比（±SD）

表1 4組治療前后肝功能指標(biāo)對比（±SD）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) ALT（IU·L-1） AST（IU·L-1） ALB(g·L-1)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后SF 正常靜脈組 32 12.07±1.67 11.65±1.35 14.80±1.62 13.48±1.06 37.83±0.80 38.786±0.81 SF 正?？诜M 32 14.88±1.81 15.76±2.44 14.73±1.31 17.82±2.15 38.4±0.72 41.17±0.97 SF 升高靜脈組 18 10.29±1.14 11.08±1.14 12.40±1.54 13.53±1.09 40.12±0.98 41.12±0.60 SF 升高口服組 18 8.05±0.73 12.07±1.67 11.362±0.86 14.81±1.62 40.42±0.79 37.83±0.80

2.2 4組治療前后CRP、KT/V指標(biāo)對比

治療后，4組的CRP、KT/V指標(biāo)較本組治療前均無明顯差異（P＞0.05），4組治療前后的CRP、KT/V指標(biāo)比較也無明顯差異（P＞0.05），見表2。

表2 4組治療前后CRP、KT/V指標(biāo)對比（±SD）

表2 4組治療前后CRP、KT/V指標(biāo)對比（±SD）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) CRP(g·L-1) KT/V治療前 治療后 治療前 治療后SF正常靜脈組 32 13.19±0.59 14.18±0.58 1.53±0.42 1.59±0.43 SF正常口服組 32 13.36±0.68 14.18±0.74 1.47±0.03 1.49±0.39 SF升高靜脈組 18 15.01±0.50 13.28±0.96 1.51±0.05 1.60±0.05 SF升高口服組 18 14.04±1.19 13.19±0.59 1.47±0.32 1.47±0.30

2.3 SF治療前后貧血及鐵指標(biāo)對比

與本組治療前相比，2組的 Hgb、Hct、SF、TSAT指標(biāo)均明顯上升 (P＜0.05)，其中SF正常靜脈組更為顯著 (P＜0.05)，見表3。

表3 SF正常靜脈組、SF正?？诜M患者治療前后貧血及鐵指標(biāo)對比（±SD）

表3 SF正常靜脈組、SF正常口服組患者治療前后貧血及鐵指標(biāo)對比（±SD）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

組別 例數(shù)Hgb(g·L-1) Hct SF(μg·L-1) TSAT(%)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后SF 正常靜脈組 32 90.94±2.69 112.03±2.08△* 27.76±1.05 33.26±0.71△* 104.811±8.72 439.66±35.81△* 15.96±0.39 34.89±1.00△*SF 正常口服組 32 89.84±2.57 109.69±2.81△ 17.68±0.74 33.86 ±1.00△ 110.87±10.05 316.10±30.00△ 16.24±0.35 32.26±1.20△

2.4 SF升高靜脈組、SF升高口服組患者治療前后貧血及鐵指標(biāo)對比

與本組治療前相比，2組的 Hgb、Hct、SF、TSAT指標(biāo)均明顯上升 (P＜0.05)，但SF升高靜脈組、SF升高口服組治療后的Hgb、Hct、SF、TSAT指標(biāo)比較無明顯差異（P＞0.05）。

2.5 靜脈補鐵和口服補鐵副反應(yīng)對比

兩組患者均無明顯關(guān)節(jié)肌肉癥狀和肝功能損害口服組較靜脈組有較明顯的胃腸道反應(yīng)(P＜0.05)，靜脈組較口服組有較明顯的過敏反應(yīng)(P＜0.05)，見表4。

表4 靜脈補鐵和口服補鐵副反應(yīng)（例（%））

3 討論

腎性貧血與血液透析患者預(yù)后和生活質(zhì)量密切相關(guān)，發(fā)生率高達(dá)90%[5]。80%的血透病人存在缺鐵，頻繁地抽血檢查，透析管路和透析器中殘留血液以及胃腸道失血，促紅素治療時，紅細(xì)胞快速增長，消耗大量的鐵等原因?qū)е氯辫F[6]。國內(nèi)較多透析患者因為口服鐵劑和靜脈鐵劑的副作用未接受鐵劑治療或補鐵量不足。因此缺鐵成為終末期腎臟病患者貧血最重要的原因之一，鐵缺乏還造成rHuEPO低反應(yīng)性，因此補鐵成為糾正貧血的重要措施之一[7]。鐵缺乏補足后不但能顯著提高rHuEPO療效，而且還能減少rHuEPO用量達(dá)30%～40%[8]。

研究表明[9-10]，靜脈鐵不但可降低患者的免疫功能，還可以促進(jìn)氧化應(yīng)激，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，引起單核細(xì)胞浸潤和粘附，從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化，增加心血管疾病的風(fēng)險。靜脈鐵劑由于繞過控制腸道鐵吸收的生理調(diào)節(jié)機(jī)制，易引起鐵過量。慢性鐵超負(fù)荷可能引起含鐵血黃素沉著癥，損傷內(nèi)臟器官；而急性鐵過量中毒則可能危及生命，[11]。KDIGO指南推薦注重個體化治療，強調(diào)在給予EPO治療前貧血評估，包括鐵缺乏、炎癥狀態(tài)、治療優(yōu)勢和風(fēng)險，機(jī)體鐵儲備狀態(tài)和功能狀態(tài)。本實驗結(jié)果表明當(dāng) SF＜200 μg·L-1時，靜脈補鐵較口服補鐵可以快速糾正患者缺鐵，改善貧血。當(dāng) 200 μg·L-1≤SF＜500 μg·L-1時，靜脈補鐵和口服補鐵都能較好的糾正缺鐵狀態(tài)，改善患者貧血癥狀.口服補鐵可以減少靜脈補鐵帶來的副作用。推測此種結(jié)果的發(fā)生與鐵調(diào)素的水平相關(guān)，鐵調(diào)素主要由肝臟產(chǎn)生，為機(jī)體調(diào)節(jié)鐵代謝的一種關(guān)鍵蛋白，它能夠調(diào)控腸粘膜對鐵鐵的吸收以及鐵在組織的分布，當(dāng)機(jī)體鐵超負(fù)荷或處于炎癥狀態(tài)時，鐵調(diào)素水平可上升，從而抑制腸道鐵的吸收及機(jī)體儲存鐵的釋放；而在貧血、鐵缺乏情況下，鐵調(diào)素水平可下調(diào)，從而促進(jìn)腸道鐵的吸收及機(jī)體儲存鐵的釋放。鐵調(diào)素主要在腎臟清除，透析患者，鐵調(diào)素水平明顯高于正常水平，其水平的升高與腎性貧血的嚴(yán)重程度及體內(nèi)鐵狀態(tài)密切相關(guān)。所以，應(yīng)用鐵劑前及應(yīng)用過程中，應(yīng)該不斷地評估及監(jiān)測機(jī)體鐵狀態(tài)，只有這樣才能正確補充鐵劑，有效地糾正鐵缺乏，而又避免鐵過量。