姚 凌 程 雯 王 萃 管 睿

肺發(fā)育不成熟引起的呼吸窘迫綜合征是新生兒發(fā)病和死亡的重要原因［1］。羊膜腔穿刺術(shù)是目前臨床產(chǎn)前評估胎兒肺發(fā)育成熟度的常用方法，但其有創(chuàng)，可能對胎兒及孕婦造成一定傷害，且重復(fù)性差［2］。近年有研究［3-4］初步證明超聲圖像中胎兒肺紋理信息可顯示胎齡與胎兒肺發(fā)育成熟度的相關(guān)性。因此，早期確定胎兒肺發(fā)育成熟度，對其肺發(fā)育過程中存在的潛在問題進(jìn)行干預(yù)，對臨床有重要指導(dǎo)意義［5］。本研究假設(shè)胎兒肺發(fā)育過程可以由超聲圖像中的肺紋理信息來表示，而胎兒肺發(fā)育成熟度通常與胎齡成正比，因此，超聲圖像中胎兒肺紋理信息能在一定程度上反映胎齡。如果基于超聲圖像胎兒肺紋理的模型可以估算胎齡，則該模型可以估算胎齡代表的胎兒肺發(fā)育成熟度。本研究收集胎兒心臟四腔心切面中肺部超聲圖像，建立一個大型數(shù)據(jù)庫，通過獨立測試數(shù)據(jù)集上的試驗結(jié)果驗證深度模型定量評價胎兒肺發(fā)育成熟度的可行性。

資料與方法

一、研究對象

選取 2019 年 1 月至 2020 年 12 月在我院行常規(guī)產(chǎn)前超聲檢查的單胎孕婦316 例，其中經(jīng)產(chǎn)婦73 例，初產(chǎn)婦243例，年齡25~38歲，平均（32.62±3.39）歲，分娩胎齡39~41 周，平均（39.32±1.21）周，Apgar 評分9~10 分，平均（9.92±0.31）分。根據(jù)入組時不同胎齡分為24~30周組 49 例、>30~36 周組 63 例，>36 周組 54 例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心臟病、妊娠合并腎功能不全及合并其他疾病者；②合并產(chǎn)前子癇、膽汁淤積綜合征者；③有嚴(yán)重酗酒、吸煙和濫用藥物史；④胎兒畸形、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、胎兒染色體異常；⑤妊娠中晚期超聲估測孕周與真實孕周相差1周以上。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有孕婦均簽署知情同意書。

二、儀器與方法

1.儀器：使用GE Voluson E 8 彩色多普勒超聲診斷儀，C1-5探頭，頻率2~5 MHz。

2.圖像采集：圖像采集過程中調(diào)整中心頻率、圖像深度和時間增益補(bǔ)償?shù)葏?shù)，使圖像質(zhì)量達(dá)到最佳，避免肋骨或脊柱的聲影遮擋肺組織。由同一經(jīng)驗豐富的超聲醫(yī)師于胎兒標(biāo)準(zhǔn)四腔心切面采集圖像，先確定胎兒頭、心臟和胸腔等結(jié)構(gòu)，然后在四腔心切面識別胎兒肺區(qū)域，收集所有代表胎兒肺紋理信息的超聲圖像（不進(jìn)行任何后期處理），每幅圖像手動描繪肺組織的輪廓，避開肺組織的陰影區(qū)域。見圖1。

圖1 胎兒肺區(qū)域超聲圖像采集示意圖

3.遷移學(xué)習(xí)方法的兩階段：第一階段，深度模型首先學(xué)習(xí)超聲圖像中胎兒肺紋理的識別。先用帶有標(biāo)記（標(biāo)記表示圖像樣本是否完全來自胎兒肺區(qū)域）的超聲圖像訓(xùn)練模型識別胎兒肺區(qū)域，這些樣本應(yīng)從整個妊娠期獲得，盡可能完整地代表胎兒肺區(qū)域的特征。第二階段，預(yù)訓(xùn)練的深度模型進(jìn)一步行遷移學(xué)習(xí)，以從超聲圖像上胎兒肺紋理信息準(zhǔn)確估算胎齡。根據(jù)第一階段獲得的模型參數(shù)，生成不同胎齡胎兒肺區(qū)域圖像樣本，指導(dǎo)深度模型進(jìn)一步學(xué)習(xí)。此過程即為將胎兒肺識別的知識傳遞到評價胎兒肺發(fā)育成熟度任務(wù)的遷移學(xué)習(xí)過程。由于第一階段后的模型已經(jīng)能夠“識別”超聲圖像上的胎兒肺區(qū)域，因此第二階段的學(xué)習(xí)著重于研究超聲圖像中肺紋理信息與胎兒肺發(fā)育成熟度之間的關(guān)系。但臨床實際上很難獲得反映胎兒肺發(fā)育成熟度的直接依據(jù)，尤其在妊娠期。由于胎兒肺發(fā)育成熟度通常與正常胎兒的胎齡成正比，故在本研究提出的遷移學(xué)習(xí)方法第二階段，可以直接以胎齡作為胎兒肺發(fā)育成熟度發(fā)育的真實值進(jìn)行深度模型的學(xué)習(xí)。但需注意在測試中應(yīng)使用胎齡真實值對用于評估胎兒肺發(fā)育成熟度的深度模型進(jìn)行驗證，并與傳統(tǒng)的基于“胎兒多參數(shù)計算機(jī)輔助分析”估算結(jié)果進(jìn)行比較，探討該遷移學(xué)習(xí)方法估算胎齡的有效性，該方法通常也可在一定程度上反映胎兒肺發(fā)育成熟度。

4.深度模型的建立：本研究中深度模型是應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)方法來建立的［6］，采用U-Net結(jié)構(gòu)［7］設(shè)計。該模型共39 層，由9 個執(zhí)行圖像卷積的塊來分析圖像紋理信息，在塊之間建立剩余連接。模型中卷積層的激活函數(shù)是整流線性單元（ReLU）［8］，輸出層的激活函數(shù)為S型，用于模型訓(xùn)練的批次大小為16，Loss為均方誤差，學(xué)習(xí)優(yōu)化器為adam［9］，學(xué)習(xí)率為 0.00 001，具體結(jié)構(gòu)見圖2。深度模型的訓(xùn)練主要通過在線學(xué)習(xí)完成，因此可以通過替換所應(yīng)用的訓(xùn)練數(shù)據(jù)來直接實現(xiàn)遷移學(xué)習(xí)。在第一階段，模型輸出的真實值是一個標(biāo)簽，其值為1 或0，以表示樣品是否來自胎兒肺區(qū)域；在第二階段，模型輸出的真實值分布于0~1，其是通過標(biāo)準(zhǔn)化收集超聲圖像數(shù)據(jù)的胎齡而獲得的。在遷移學(xué)習(xí)的兩階段中，深度模型的輸入部分、基本原理和輸出部分的結(jié)構(gòu)均保持不變，圖像樣本的輸入大小固定為32 mm×32 mm；分別使用兩階段中2個具有不同真實值的已建立的訓(xùn)練圖像數(shù)據(jù)集來直接執(zhí)行遷移學(xué)習(xí)方法。以Dice 相似系數(shù)（Dice similarity coefficient，DSC）評價深度模型的分割效果，該指標(biāo)用于度量深度模型分割胎兒肺的結(jié)果與醫(yī)師手動描繪的重合度，公式為：，X、Y 分別表示醫(yī)師手動描繪的胎兒肺區(qū)域及模型預(yù)測區(qū)域所包含的像素點集，DSC越接近1，分割結(jié)果越準(zhǔn)確。

圖2 深度模型結(jié)構(gòu)圖

三、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、一般資料比較

316例患者中，各組用于訓(xùn)練數(shù)據(jù)（前166例）與測試數(shù)據(jù)（后150例）的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 各組訓(xùn)練數(shù)據(jù)與測試數(shù)據(jù)一般資料比較

二、訓(xùn)練流程

在遷移學(xué)習(xí)的第一階段，166例孕婦共采集16 268個圖像樣本用作訓(xùn)練數(shù)據(jù)，樣本中來自胎兒肺區(qū)域和非肺區(qū)域的比例各為50%。使用該數(shù)據(jù)集對深度模型進(jìn)行訓(xùn)練，直到訓(xùn)練過程的損失變得穩(wěn)定（圖3A）。在遷移學(xué)習(xí)的第二階段，僅從胎兒肺區(qū)域生成圖像樣本，并將胎齡標(biāo)準(zhǔn)化為真實值，150 例孕婦樣本數(shù)量為8134 個。使用此數(shù)據(jù)集對第一階段預(yù)先訓(xùn)練的深度模型進(jìn)行直接訓(xùn)練，直到訓(xùn)練損失變得穩(wěn)定（圖3B）。

圖3 兩階段遷移學(xué)習(xí)的訓(xùn)練過程示意圖

三、深度模型中U-Net分割網(wǎng)絡(luò)的效果評價

深度模型中U-Net分割網(wǎng)絡(luò)對測試數(shù)據(jù)中胎兒肺區(qū)域分割的DSC為（80.76±19.37）%。

四、深度模型估算胎兒胎齡的驗證

本研究結(jié)果顯示，測試數(shù)據(jù)中的估算結(jié)果與真實值比較，不精確度為（1.43±0.21）周，遷移學(xué)習(xí)的深度模型估算結(jié)果與胎齡真實值呈正相關(guān)（r=0.773，P<0.05）；與具有同一設(shè)計結(jié)構(gòu)但未經(jīng)過兩階段遷移學(xué)習(xí)的一般訓(xùn)練深度模型比較，僅對上述第二階段的數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，與胎齡真實值呈正相關(guān)（r=0.521，P<0.05）。在胎齡 24~30 周組、>30~36 周組和>36 周組中，深度模型估算胎齡與胎齡真實值的相關(guān)系數(shù)分別為0.337、0.762、0.794（均P<0.05）。

五、深度模型估算胎兒胎齡與傳統(tǒng)方法比較

胎齡>30~36 周組和胎齡>36 周組中，經(jīng)過遷移學(xué)習(xí)后深度模型對胎兒胎齡的估算結(jié)果與傳統(tǒng)的基于“胎兒多參數(shù)計算機(jī)輔助分析”估算結(jié)果的不精確度比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=17.159、8.988，均P=0.000）；胎齡24~30周組兩種方法估算結(jié)果的不精確度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 深度模型與傳統(tǒng)方法對不同胎齡估算結(jié)果的不精確度比較（）

表2 深度模型與傳統(tǒng)方法對不同胎齡估算結(jié)果的不精確度比較（）

方法深度模型傳統(tǒng)方法t值P值24~30周2.49±0.63 1.93±0.75 1.700 0.093>30~36周1.07±0.24 2.44±0.57 17.159 0.000>36周0.83±0.11 1.09±0.17 8.988 0.000

討 論

胎兒肺發(fā)育主要是從主干逐漸到次級分支，最終到末端肺泡額形成，一般情況下孕24 周才會形成具有氣體交換功能的呼吸細(xì)支氣管和終末細(xì)支氣管，孕25周后毛細(xì)支氣管盲端擴(kuò)張形成肺泡，孕28周后形成大量肺泡，孕37 周左右胎兒肺發(fā)育成熟，此時肺泡表面的Ⅱ型細(xì)胞能分泌足夠的肺表面活性物質(zhì)，確保胎兒出生后進(jìn)行氣體交換。既往多通過羊膜腔穿刺術(shù)判斷胎兒肺是否發(fā)育成熟，但該方法有創(chuàng)，可能導(dǎo)致孕婦流產(chǎn)，臨床應(yīng)用受限。超聲作為一種操作簡單、無創(chuàng)、重復(fù)性佳的檢查技術(shù)，在產(chǎn)前檢查中具有重要價值。研究［3-4］認(rèn)為超聲可以對胎兒肺發(fā)育程度進(jìn)行評估，但臨床很難直接獲得胎兒肺發(fā)育成熟度的真實值。因此，本研究提出超聲圖像中肺紋理信息可以反映胎兒肺發(fā)育成熟度的假說，然后基于超聲圖像中胎兒肺紋理信息，在模型訓(xùn)練過程中以胎齡為真實值，建立深度模型。既往研究［10］表明，模型的訓(xùn)練數(shù)據(jù)對胎齡估算結(jié)果與真實胎齡之間具有良好的相關(guān)性。為進(jìn)一步探討建立模型在臨床上的可行性，本研究提出了一種兩階段的遷移學(xué)習(xí)方法來建立模型，以提高其對胎兒肺發(fā)育成熟度的評估性能，并使用獨立測試數(shù)據(jù)集對模型的性能進(jìn)行評估和驗證。

本研究建立的深度模型主要以胎齡的真實值進(jìn)行訓(xùn)練，因此在評估胎兒胎齡時很容易測試模型性能，也可以認(rèn)為是對胎兒肺發(fā)育成熟度模型評估的間接檢驗。本研究將150 例患者的超聲圖像作為獨立測試數(shù)據(jù)，將樣本輸入到已建立的深度模型中，發(fā)現(xiàn)測試數(shù)據(jù)的估算結(jié)果與真實值比較，不精確度為（1.43±0.21）周，估算結(jié)果與胎齡真實值呈正相關(guān)（r=0.773，P<0.05），在一定程度上驗證了所建立的深度模型對估算胎兒胎齡的有效性。在計算機(jī)視覺中，模式識別是一項重要任務(wù)，而人類視覺系統(tǒng)通?？梢詫崿F(xiàn)良好的性能。基于此，本研究提出了兩階段遷移學(xué)習(xí)的研究方法試圖模擬人類的認(rèn)知過程視覺系，即深度模型首先學(xué)會識別胎兒肺，然后基于獲得的“先驗知識”對該模型進(jìn)一步訓(xùn)練，以評估胎兒肺發(fā)育成熟度。結(jié)果顯示模型估算胎齡與胎齡真實值的相關(guān)系數(shù)從具有同一設(shè)計結(jié)構(gòu)但未經(jīng)過兩階段遷移學(xué)習(xí)的0.521 提高到學(xué)習(xí)后的0.773，進(jìn)一步表明遷移學(xué)習(xí)對深度模型的有效性。

為了進(jìn)一步驗證遷移學(xué)習(xí)后深度模型的估算結(jié)果，本研究將測試數(shù)據(jù)集分為胎齡24~30 周組、>30~36 周組和>36 周組，對間隔完全相同的子數(shù)據(jù)集與傳統(tǒng)胎齡估算方法進(jìn)行比較，結(jié)果顯示在胎齡>30~36周組和胎齡>36 周組中，經(jīng)過遷移學(xué)習(xí)后深度模型對胎齡的估算結(jié)果與傳統(tǒng)方法估算結(jié)果的不精確度比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=17.159、8.988，均P=0.000）。另外，本研究對子數(shù)據(jù)集進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)胎齡24~30 周組、>30~36 周組和>36 周組的模型估算胎齡與胎齡真實值的相關(guān)系數(shù)分別為0.337、0.762、0.794（均P<0.05）。分析原因為胎齡較大的胎兒肺部超聲圖像信息更加清晰。這也說明在整個妊娠期間胎兒超聲圖像肺紋理信息發(fā)生了改變，超聲能夠很好地顯示其特征，當(dāng)超聲圖像中胎兒肺區(qū)域變大時，紋理信息分析結(jié)果會更加可靠。進(jìn)一步驗證了本研究所建立模型的有效性，也是對本研究基本假設(shè)的驗證，即超聲圖像中胎兒肺紋理信息可以反映胎兒肺發(fā)育成熟度。

綜上所述，胎兒肺發(fā)育成熟度可以由深度模型的輸出來表示，該輸出則由估計的胎齡表示；本研究初步驗證了超聲圖像中胎兒肺紋理信息可以反映胎兒肺發(fā)育成熟度。