龔海燕 唐奭麒 楊雅婷 王 平

結(jié)締組織病（connective tissue disease，CTD）是一種損害多器官、多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，常累及肺部引起間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD），稱為結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾?。–TD-ILD），病理改變?yōu)榉涡∪~間質(zhì)滲出、纖維化、胸膜增厚等，臨床癥狀主要為氣短、干咳、呼吸困難等［1］。目前 CTD-ILD 最常用影像學(xué)檢查方法為高分辨率CT，準(zhǔn)確率超過94%［2］，異常征象包括磨玻璃影、網(wǎng)狀影或蜂窩影、胸膜不規(guī)則增厚或胸膜下結(jié)節(jié)等［3］，但該方法費(fèi)用高，有輻射損傷，不能床旁檢查，重復(fù)性差，具有一定局限性。超聲在肺部疾病中的應(yīng)用日益廣泛，具有無創(chuàng)、方便、價(jià)廉、重復(fù)性佳等優(yōu)勢(shì)，目前研究［4］表明肺部超聲診斷CTD-ILD 的臨床應(yīng)用價(jià)值較高。本研究應(yīng)用Meta 分析探討肺部超聲對(duì)CTD-ILD 的診斷價(jià)值，旨在為臨床提供循證學(xué)依據(jù)。

資料與方法

一、文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Embase、Cochrane Library、CBM、CNKI 、維普和萬方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020 年10 月1 日。檢索語(yǔ)種為中文和英文，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方法，中文檢索詞為“超聲”、“間質(zhì)性肺疾病”或“肺間質(zhì)疾病”；英文檢索詞為“interstitial lung disease”、“interstitial pneumonia”、“ultrasonography”、“ultrasoud”、“ultrasonic”。

二、文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究目的為評(píng)價(jià)肺部超聲對(duì)CTDILD 診斷價(jià)值的相關(guān)文獻(xiàn)；②CTD-ILD 診斷金標(biāo)準(zhǔn)為高分辨率CT；③可直接或間接獲取真陽(yáng)性（true positive，TP）、假陽(yáng)性（false positive，F(xiàn)P）、假陰性（false negative，F(xiàn)N）、真陰性（true negative，TN）等數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、會(huì)議摘要、病例報(bào)告等；②重復(fù)性研究；③無法獲取全文及數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)。

三、資料提取

由2 名研究者獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估和數(shù)據(jù)提取，提取信息包括文獻(xiàn)基本特征（第一作者、發(fā)表年份、研究來源國(guó)家、樣本量、患者性別和平均年齡、是否使用盲法、研究類型、超聲掃查肋間隙數(shù)目、探頭頻率、肺部超聲評(píng)價(jià)指標(biāo)）、TP、FP、FN、TN。如有意見不同，則由第3人評(píng)估。

四、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

使用QUADAS-2 評(píng)價(jià)量表對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括病例選擇、待評(píng)價(jià)試驗(yàn)、金標(biāo)準(zhǔn)、病例流程和進(jìn)展情況，評(píng)價(jià)為“是”、“否”、“不清楚”［5］。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用 RevMan 5.2、Meta-Disc 1.4、Stata 12.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)算敏感性對(duì)數(shù)與假陽(yáng)性率對(duì)數(shù)的Spearman 相關(guān)系數(shù)，分析納入文獻(xiàn)間有無閾值效應(yīng)產(chǎn)生的異質(zhì)性；若存在閾值效應(yīng)產(chǎn)生的異質(zhì)性，繪制匯總受試者工作特征（SROC）曲線，計(jì)算SROC 曲線下面積（AUC）和Q*指數(shù)；若無閾值效應(yīng)則合并效應(yīng)量分析，采用I2值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2>50%、P<0.10 表明研究結(jié)果存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型匯總；反之，則采用固定效應(yīng)模型。對(duì)可能產(chǎn)生異質(zhì)性的因素（探頭頻率、是否使用盲法、文獻(xiàn)來源國(guó)家、超聲掃查肋間隙數(shù)目）進(jìn)行Meta 回歸分析、亞組分析及敏感性分析，探索異質(zhì)性來源。繪制Deek’s 漏斗圖檢測(cè)文獻(xiàn)是否具有發(fā)表偏倚性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索文獻(xiàn)3008 篇，通過逐層篩選，最終納入11 篇文獻(xiàn)［3，6-15］，其中中文 3 篇，英文 8 篇，共 599 例患者。納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖1；基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖1 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

二、異質(zhì)性分析

SROC 曲線顯示各文獻(xiàn)對(duì)應(yīng)的點(diǎn)散在分布，非“肩臂”狀；敏感性對(duì)數(shù)與假陽(yáng)性率對(duì)數(shù)的Spearman 相關(guān)系數(shù)為0.396（P=0.228），提示不存在閾值效應(yīng)。各項(xiàng)研究合并敏感性、合并特異性、合并陽(yáng)性似然比、合并陰性似然比均存在明顯異質(zhì)性（I2=73.8%、83.9%、87.1%、64.0%，P=0.0000、0.0000、0.0000、0.0020），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；合并診斷優(yōu)勢(shì)比不存在異質(zhì)性（I2=0，P=0.4622），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

三、Meta分析結(jié)果

1.肺部超聲診斷CTD-ILD的匯總森林圖見圖2~6。合并敏感性0.92（95%可信區(qū)間0.89~0.95），合并特異性0.73（95%可信區(qū)間0.67~0.78），合并陽(yáng)性似然比4.31（95%可信區(qū)間2.39~7.77），合并陰性似然比0.08（95%可信區(qū)間0.04~0.18），合并診斷優(yōu)勢(shì)比53.11（95% 可信區(qū)間 27.39~102.97），SROC 曲線下面積0.9417，Q*指數(shù)為0.8796。見圖7。

圖2 肺部超聲診斷CTD-ILD的合并敏感性

圖3 肺部超聲診斷CTD-ILD的合并特異性

圖6 肺部超聲診斷CTD-ILD的合并診斷優(yōu)勢(shì)比

圖7 肺部超聲診斷CTD-ILD的SROC曲線圖

2.逐一剔除單個(gè)研究進(jìn)行敏感性分析，然后重新進(jìn)行 Meta 分析，當(dāng)去除 Mohammadi 等［10］研究后，其敏感性由0.92 增加至0.96，I2值由73.8%降至43.0%，陰性似然比I2值由64.0%降至0，其余指標(biāo)無明顯變化。

3.結(jié)合納入文獻(xiàn)的基本特征，將超聲掃查肋間隙數(shù)目（<50 個(gè)或≥50 個(gè)）、文獻(xiàn)來源國(guó)家（中國(guó)/國(guó)外）、探頭頻率（低頻/僅使用高頻）、是否使用盲法（是/否/未提及）作為協(xié)變量進(jìn)行回歸分析，結(jié)果示P值均>0.05，表明上述變量均非異質(zhì)性來源。見表2。

表2 Meta 回歸分析

四、發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

Deek’s 漏斗圖顯示散點(diǎn)均勻分布于回歸線兩側(cè)，納入文獻(xiàn)未見發(fā)表偏倚（P=0.55）。見圖8。

圖8 Deek’s漏斗圖

討 論

CTD 包括系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、皮肌炎等慢性全身性免疫系統(tǒng)疾病。CTD 損害的靶組織主要為血管和間質(zhì)等結(jié)締組織，由于肺含有較豐富的血管、膠原等結(jié)締組織，因此常被累及引起間質(zhì)性肺疾病，稱為CTD-ILD。該病晚期會(huì)出現(xiàn)肺彌漫性纖維化，預(yù)后差，死亡率高，臨床應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)干預(yù)，延緩病情進(jìn)展。肺穿刺活檢被認(rèn)為是診斷ILD 的金標(biāo)準(zhǔn)，但其具有創(chuàng)傷性，不宜作為常規(guī)檢查方法。目前高分辨率CT是篩查CTDILD 的影像學(xué)金標(biāo)準(zhǔn)［16］，但該方法價(jià)格高，具有輻射性，不能床旁檢查，重復(fù)性差，臨床應(yīng)用受限。近年來，肺部超聲因操作簡(jiǎn)便、無輻射、可重復(fù)性佳等優(yōu)點(diǎn)，在肺炎、氣胸、急性呼吸窘迫綜合征等肺部疾病中應(yīng)用廣泛，且在急診和危重癥患者檢查中也有優(yōu)勢(shì)［17］。Wang 等［18］研究表明肺部超聲在 ILD 中具有較高價(jià)值，不僅能早期識(shí)別間質(zhì)性改變，還能評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度，其診斷效能與高分辨率CT高度一致。

本研究對(duì)國(guó)內(nèi)外11 篇肺部超聲診斷CTD-ILD 的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，共納入599例患者，其中系統(tǒng)性紅斑狼瘡33例，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎173例，干燥綜合征35例，系統(tǒng)性硬化癥339 例，皮肌炎13 例，混合性結(jié)締組織病6 例。結(jié)果顯示本研究存在一定異質(zhì)性，這主要是由非閾值效應(yīng)引起的，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型匯總分析，Meta 分析結(jié)果示肺部超聲診斷CTD-ILD 的合并敏感性0.92，合并特異性0.73，合并陽(yáng)性似然比4.31，合并陰性似然比0.08，合并診斷優(yōu)勢(shì)比53.11，SROC曲線下面積0.9417，Q*指數(shù)為0.8796。陽(yáng)性似然比和陰性似然比是反映敏感性和特異性的效應(yīng)指標(biāo)，研究［19］表明當(dāng)陽(yáng)性似然比>10 時(shí)，提示該診斷方法有確診的臨床價(jià)值，即誤診率越低；陰性似然比<0.1，提示該診斷方法有排除診斷的作用，本研究陰性似然比為0.08，提示肺部超聲排除CTD-ILD 的診斷效能較高。當(dāng)診斷優(yōu)勢(shì)比>1 時(shí)，其比值越大表明診斷方法價(jià)值高，本研究合并診斷優(yōu)勢(shì)比為53.11，說明肺部超聲診斷CTD-ILD的價(jià)值高。當(dāng)AUC 越接近1，Q*指數(shù)越大，則表明該診斷方法的價(jià)值越高，本研究AUC 為0.9417，Q*指數(shù)為0.8796，表明肺部超聲對(duì)CTD-ILD 具有較高的診斷效能，臨床應(yīng)用價(jià)值高。

本研究結(jié)果顯示各研究間存在一定異質(zhì)性，為探索異質(zhì)性來源進(jìn)一步行敏感性分析和回歸分析。當(dāng)去除 Mohammadi 等［10］研究后，其敏感性由 0.92 增加至0.96，I2值由73.8%降低至43.0%，陰性似然比I2值降至0，分析原因可能是其僅使用高頻線陣探頭掃查肺部的10 個(gè)肋間隙位點(diǎn)，影響了深部肺實(shí)質(zhì)及肺部整體情況的觀察，導(dǎo)致敏感性降低，漏診率增加，從而引起方法學(xué)異質(zhì)性。由于整體異質(zhì)性并未消除，故進(jìn)一步行回歸分析探索異質(zhì)性，發(fā)現(xiàn)超聲掃查肋間隙數(shù)目、文獻(xiàn)來源國(guó)家、探頭頻率、是否使用盲法均非異質(zhì)性來源，本研究的異質(zhì)性因素?zé)o法消除，一定程度上可能影響研究結(jié)論的可靠性，分析原因?yàn)椋孩俑黜?xiàng)研究納入患者的疾病類型、嚴(yán)重程度、病程、年齡均不同；②研究使用的機(jī)器類型、掃查條件均不同；③檢查者的經(jīng)驗(yàn)及操作手法存在差異，可能存在一定的主觀性。

Xie 等［20］應(yīng)用 Meta 分析研究了簡(jiǎn)易肺部超聲對(duì)CTD-ILD 的診斷價(jià)值，其僅納入了肺部超聲診斷指標(biāo)為觀察計(jì)數(shù)B 線的文獻(xiàn)，雖然B 線是肺間質(zhì)綜合征的特征性改變，但其特異性不高，容易誤診。另外，正常人下肺野也會(huì)觀察到少量B 線，且ILD 通常合并不規(guī)則胸膜線和胸膜下肺結(jié)節(jié)等，故不能單純依據(jù)B 線數(shù)目來評(píng)估CTD-ILD 。本研究納入文獻(xiàn)觀察指標(biāo)包括B 線、胸膜下結(jié)節(jié)及異常胸膜線、肺滑動(dòng)征等，能更加全面地評(píng)估CTD-ILD。

本研究的局限性：①納入研究及樣本量較少；②肺部超聲檢查易受操作者主觀因素及經(jīng)驗(yàn)影響；③各研究間存在一定異質(zhì)性，未能消除異質(zhì)性因素；④目前肺部超聲診斷CTD-ILD 尚未制定統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，缺乏規(guī)范，今后仍需多中心、大樣本研究進(jìn)一步分析。

綜上所述，肺部超聲對(duì)CTD-ILD 具有較高的診斷價(jià)值，能為臨床提供參考，有助于早期干預(yù)，改善患者預(yù)后。