付 琪，趙之標(biāo)，張珊珊，畢明宏

（蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽蚌埠 233004）

肺癌作為全球死亡率最高的癌種，是威脅人類健康的頭號癌癥殺手［1］，其中非小細(xì)胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌病例數(shù)目近85%，是其主要類型［2］。雖然近些年針對NSCLC 的治療方案在不斷完善，如手術(shù)、化療、靶向及免疫等治療手段的發(fā)展顯著提升了患者生存時(shí)間及生存質(zhì)量，但由于大部分NSCLC 患者確診時(shí)臨床分期較晚，這使各種治療手段的有效性大為降低，部分患者預(yù)后不佳［3］。由此，早期確定有效的預(yù)后指標(biāo)對NSCLC 患者進(jìn)行監(jiān)測，進(jìn)而有針對地采取不同類型治療方式以降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率和提升遠(yuǎn)期生存率顯得尤為重要。

炎癥微環(huán)境同腫瘤間的聯(lián)系作為近年來的熱點(diǎn)，最早由Rudolf Virchow 團(tuán)隊(duì)在19 世紀(jì)提出［4］。近年來有研究報(bào)道，炎癥指標(biāo)中C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）和不同類型癌癥患者的預(yù)后有關(guān)，提示CRP 在腫瘤患者的預(yù)后預(yù)測中可能起顯著作用［5，6］。C 反應(yīng)蛋白與白蛋白比值（CRP/ALB）、血小板與C 反應(yīng)蛋白乘積（P-CRP）建立在反映腫瘤患者全身炎癥反應(yīng)、營養(yǎng)狀況及腫瘤新生血管的背景下，充分結(jié)合CRP 升高、ALB 降低、PLT 增多導(dǎo)致癌癥不良預(yù)后的特點(diǎn)，已被證實(shí)為胃癌、食管癌、胰腺癌等患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因子［7-11］。但目前尚無研究證實(shí)上述兩種指標(biāo)對NSCLC 患者預(yù)后的評估水平，由此本研究擬以肺癌中NSCLC 為代表，檢測患者CRP、ALB、PLT 表達(dá)并計(jì)算CRP/ALB、PCRP 水平，從預(yù)后角度探討CRP/ALB 和P-CRP 與NSCLC 預(yù)后的相關(guān)性，并為NSCLC 患者的預(yù)后評估提供新的理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取284 例本院2015 年1～12 月確診NSCLC并行手術(shù)切除治療的患者行回顧性分析。其中最低和最高年齡分別為27 歲和84 歲，中位年齡為67 歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理結(jié)果確認(rèn)是原發(fā)NSCLC；（2）所有患者于本院行肺癌手術(shù)，手術(shù)方式為胸腔鏡下或開胸病肺切除；（3）術(shù)前未行放化療等其他治療；（4）術(shù)后均按照NSCLC 最新CSCO 診療指南進(jìn)行全身化療；（5）年齡＞18 周歲；（6）未合并其他惡性腫瘤；（7）無感染性疾病、血液病等其他影響術(shù)前血清CRP、ALB、PLT 水平的疾??；（8）患方知情同意；（9）經(jīng)本醫(yī)院倫理委員會審核。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）失訪、非癌癥原因死亡患者；（2）病史資料收集不全患者。

1.2 臨床病理資料收集

通過審查病案信息，收集患者的性別、年齡、吸煙史、病理類型、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期。獲取術(shù)前血常規(guī)、生化常規(guī)血液指標(biāo)的數(shù)據(jù)，包括血清CRP、ALB 以及血小板計(jì)數(shù)（血液數(shù)據(jù)均為我院檢驗(yàn)科測得）。CRP/ALB 值由CRP 值除以ALB 值獲取，P-CRP 值由血小板計(jì)數(shù)乘以CRP 值，再除以103計(jì)算獲取。

1.3 術(shù)后隨訪

采取門診復(fù)診和電話隨訪方式，自2018 年起于每年11～12 月隨訪1 次，隨訪截至2020 年12 月31日。隨訪終點(diǎn)事件是因肺癌及其并發(fā)癥所致的死亡。總生存期（OS）是從手術(shù)后到隨訪終點(diǎn)事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用IBM SPSS Statistics 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。分別采用3 年及5 年生存作為終點(diǎn)作ROC 曲線，判斷兩種指標(biāo)預(yù)測NSCLC 預(yù)后的靈敏度、特異度，并確定CRP/ALB、P-CRP 預(yù)測遠(yuǎn)期死亡的最佳截?cái)嘀怠Ｒ罁?jù)3 年及5 年的兩組截?cái)嘀?，把所有患者分成兩組（高CRP/ALB 組、低CRP/ALB 組；高P-CRP 組、低P-CRP 組）。分別分析在3 年和5 年兩個(gè)隨訪截止時(shí)間下，CRP/ALB、P-CRP 與NSCLC 患者臨床病理資料的關(guān)系（分類變量的統(tǒng)計(jì)分析用χ2檢驗(yàn)）。應(yīng)用Kaplan-Meier 生存分析及Log-Rank 對數(shù)秩檢驗(yàn)來比較不同分組間的生存情況。應(yīng)用單因素和多因素Cox 回歸分析影響NSCLC 患者術(shù)后生存情況的相關(guān)因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CRP/ALB、P-CRP 截?cái)嘀档拇_定

依據(jù)患者3 年生存情況作ROC 曲線，結(jié)果示：當(dāng)術(shù)前CRP/ALB=0.094 時(shí)，其靈敏度是50.9%，特異度是58.0%，曲線下面積（AUC）是0.537，以此分成高和低CRP/ALB 組；當(dāng)術(shù)前P-CRP=0.933時(shí)，其靈敏度是50%，特異度是58%，AUC 是0.533，以此分成高和低P-CRP 組。依據(jù)患者5 年生存情況作ROC 曲線，結(jié)果示：當(dāng)術(shù)前CRP/ALB=0.070 時(shí)，Youden 指數(shù)最大為0.367，其靈敏度為63.0%，特異度為73.7%，AUC 為0.688，以此分為高和低CRP/ALB 組；當(dāng)術(shù)前P-CRP=0.659 時(shí)，Youden 指數(shù)最大為0.374，其靈敏度為61.1%，特異度為76.3%，AUC 為0.672，以此分為高和低P-CRP組（見圖1A、1B）。

圖1 CRP/ALB、P-CRP3 年、5 年生存的ROC 曲線Fig 1 ROC curve of 3?year & 5?year survival of CRP/ALB，P?CRP

2.2 CRP/ALB、P-CRP 與臨床病理資料關(guān)系

依據(jù)上述分組，比較不同CRP/ALB、P-CRP 組患者的臨床病理特征，結(jié)果顯示隨訪3 年高CRP/ALB、P-CRP 組較低CRP/ALB、P-CRP 組TNM 分期更晚（P＜0.05），而年齡、性別、吸煙史、類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小無顯著差異（P＞0.05），見表1。隨訪5 年高CRP/ALB、P-CRP 組較低CRP/ALB、P-CRP 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高，TNM 分期更晚（P＜0.05），而年齡、性別、吸煙史、類型、腫瘤大小未見明顯差異（P＞0.05），見表2。

表1 隨訪3 年患者CRP/ALB、P-CRP 與臨床病理資料的關(guān)系（n=284）Tab 1 Relationship between CRP/ALB，P-CRP and clinicopathological features of patients followed up for 3 years（n=284）

表2 隨訪5 年患者CRP/ALB、P-CRP 與臨床病理資料的關(guān)系（n=284）Tab 2 Relationship between CRP/ALB，P-CRP and clinicopathological features of patients followed up for 5 years（n=284）

2.3 總體生存率比較

KM 生存曲線提示NSCLC 患者3 年生存情況在高CRP/ALB 組、低CRP/ALB 組及高P-CRP 組、低P-CRP 組間分別未見顯著差異（P＞0.05）；隨訪5年患者總體生存情況比較，低CRP/ALB 組、低PCRP 組患者5 年生存率分別高于高CRP/ALB 組、高P-CRP 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖2。

圖2 隨訪3 年、5 年患者不同CRP/ALB、P-CRP 組生存曲線Fig 2 Kaplan-Meier curves of patients with different CRP/ALB and P-CRP groups followed up for 3 years & 5 years

2.4 單因素和多因素分析

將影響NSCLC 患者術(shù)后生存情況的可能因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示CRP/ALB、P-CRP、年齡、吸煙史、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期是影響患者5 年生存率的危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步將上述因素納入多因素COX 回歸分析，結(jié)果顯示CRP/ALB、年齡、吸煙史、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期是影響患者5 年生存率的危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 影響患者預(yù)后因素的單因素和多因素分析Tab 3 Univariate and multivariate analysis of potential prognostic factors of overall survival in patients

3 討論

NSCLC 是臨床上最常見的肺部惡性腫瘤，在不同類型癌癥中死亡率位居首位［12，13］。通過特定的預(yù)后指標(biāo)將NSCLC 進(jìn)行分類，給予個(gè)體化治療，從而延緩NSCLC 患者病情進(jìn)展，提高生存時(shí)間、質(zhì)量。

CRP 是一種由肝臟產(chǎn)生，受炎癥因子白介素-6調(diào)節(jié)的急性時(shí)相蛋白，是目前臨床上廣泛使用的非特異性全身炎癥標(biāo)記物［14-16］。既往已有研究證實(shí)，惡性腫瘤患者血清CRP 水平增加與腫瘤細(xì)胞大量增殖、炎癥細(xì)胞及相關(guān)炎癥因子的大量產(chǎn)生相關(guān)，術(shù)前CRP 水平也已被證明是結(jié)直腸癌、食管鱗癌和宮頸癌的預(yù)后指標(biāo)［17-19］。ALB 作為評估患者營養(yǎng)狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)因素，在大部分腫瘤患者血清中呈下降趨勢，且已被證實(shí)為部分惡性腫瘤患者的預(yù)后因素［20-23］。CRP/ALB 作為上述兩種指標(biāo)的結(jié)合，可能成為預(yù)測NSCLC 患者生存狀態(tài)的一種簡易標(biāo)志物。本研究結(jié)果提示，CRP/ALB 水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期相關(guān)。依據(jù)患者5 年生存情況及截?cái)嘀捣纸M的高CRP/ALB 組生存率顯著低于低CRP/ALB 組，且多因素分析顯示術(shù)前CRP/ALB 水平是判斷NSCLC 患者術(shù)后5 年生存情況的獨(dú)立因素，提示在臨床工作中，除了TNM 分期，術(shù)前CRP/ALB水平同樣可以有效識別NSCLC 高危預(yù)后患者，可重視術(shù)前CRP/ALB 水平在臨床中的價(jià)值，進(jìn)而為該部分患者制定具體的復(fù)查和治療方案，有效控制其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生率，延長患者生存時(shí)長。

血小板由成熟的巨核細(xì)胞胞漿脫落而來，在機(jī)體生理止血進(jìn)程中扮演關(guān)鍵角色。既往有文獻(xiàn)報(bào)道，血小板通過TGF-β 和NF-κB 途徑，誘導(dǎo)癌細(xì)胞上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、促使腫瘤組織血管生成進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤向遠(yuǎn)處侵襲［24-26］。此外，血小板還可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞通過和黏附血管內(nèi)皮的能力，妨礙免疫系統(tǒng)驅(qū)除血液循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞［27，28］。上述病理過程在其他類型腫瘤患者術(shù)前血小板反應(yīng)性增多與術(shù)后存活率低的現(xiàn)象中得到證實(shí)［29，30］。結(jié)合NSCLC患者術(shù)前CRP 水平，筆者推測P-CRP 可能在預(yù)測患者預(yù)后起重要作用。在本研究中發(fā)現(xiàn)，P-CRP 水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期相關(guān)，且高、低P-CRP組NSCLC 患者隨訪5 年后的生存情況存在顯著差異。同時(shí)單因素回歸分析提示，術(shù)前P-CRP 是NSCLC 患者術(shù)后5 年生存情況的影響因素，但多因素Cox 回歸分析未見明顯關(guān)聯(lián)。推斷P-CRP 在對NSCLC 患者術(shù)后5 年生存情況預(yù)測方面具有一定價(jià)值，但在多種混雜因素干擾下，其預(yù)測價(jià)值尚有限，需要更深入的去驗(yàn)證其在NSCLC 患者預(yù)后中作用。

同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)，依據(jù)截?cái)嘀捣纸M的不同CRP/ALB、P-CRP 組分別在3 年生存率水平上無顯著差異，而在5 年生存率上存在明顯差異。結(jié)合本研究相關(guān)結(jié)果，我們推測出現(xiàn)上述現(xiàn)象的原因可能是本研究納入的患者術(shù)后嚴(yán)格按照CSCO 指南積極進(jìn)行定期化療，且入科教育完善、患者依從性較高等相關(guān)因素適當(dāng)?shù)难娱L了患者生存時(shí)間。另一方面，進(jìn)一步提示CRP/ALB、P-CRP 在預(yù)測NSCLC 患者長期預(yù)后方面具有更高的價(jià)值。

綜上所述，本研究證實(shí)CRP/ALB、P-CRP 在預(yù)測NSCLC 患者預(yù)后中的作用，且CRP/ALB 較PCRP 能更好的反映預(yù)后。在未來臨床工作中要增加對于CRP/ALB、P-CRP 水平升高的患者重視程度，有效識別高危預(yù)后患者，為NSCLC 的臨床治療及預(yù)后水平的改善提供新思路。但本研究是一項(xiàng)單一機(jī)構(gòu)的回顧性研究，樣本量較少且最佳截?cái)嘀瞪胁磺宄枰M(jìn)行更大規(guī)模的臨床研究來驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)度說明：

付琪：收集數(shù)據(jù)、隨訪，統(tǒng)計(jì)分析，撰寫論文。畢明宏：設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，對論文內(nèi)容作出關(guān)鍵修正。趙之標(biāo)、張珊珊：參與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，收集數(shù)據(jù)、隨訪。