萬俊呈，陳潔

1.徐州醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，江蘇徐州 221004；2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院放療科，江蘇徐州 221004

腦膠質(zhì)瘤是由于大腦和脊髓膠質(zhì)細胞癌變所產(chǎn)生的、最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤, 發(fā)病率約占所有原發(fā)性腦惡性腫瘤的70%[1]。 據(jù)腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2018 年版），我國腦膠質(zhì)瘤年發(fā)病率為5～8/10 萬，5年病死率在全身腫瘤中僅次于胰腺癌和肺癌，且具有較高的復(fù)發(fā)率，較低的治愈率，嚴(yán)重威脅人們的生命安全。 此疾病患者臨床主要表現(xiàn)為嘔吐、復(fù)視、頭痛、局限性癲癇等，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)神經(jīng)功能缺失癥狀，如癱瘓等，對其生活質(zhì)量造成消極影響，目前，病因尚不明確，臨床醫(yī)學(xué)家研究分析，或許與腫瘤本身有著直接相關(guān)的聯(lián)系。 對于此疾病患者，為了緩解臨床癥狀，減輕其痛苦，延長生存時間，臨床主要運用放射、手術(shù)、化學(xué)治療等。現(xiàn)回顧性分析2013 年1 月—2019年5 月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院就診的77例患者，探討腫瘤分區(qū)、腫瘤最大徑與患者各項指標(biāo)間的聯(lián)系,以及免疫組化的內(nèi)在聯(lián)系，同時觀察患者腫瘤的復(fù)發(fā)時間影響因素。 現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院就診的77例腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)患者為研究對象，其中男38例，女39例；年齡24～76 歲，平均（48.67±3.01）歲。 所有患者均進行了腫瘤切除或全近切除手術(shù)治療，腫瘤復(fù)發(fā)時間1～16 個月，平均（8.24±2.03）個月；腫瘤復(fù)發(fā)時間≤12個月51例，＞12 個月26例。 同時77例患者均經(jīng)病理組織學(xué)確診，WHOⅢ級37例，Ⅳ級40例；位于額頂葉37例，顳枕葉26例,基底節(jié)丘腦區(qū)6例,島葉3例,幕下小腦腦干區(qū)5例。 同時，其中有Ki-67 詳盡數(shù)據(jù)的有44例，有MGMT 詳盡數(shù)據(jù)的有36例，有IDH-1詳盡數(shù)據(jù)的有33例，有P53 詳盡數(shù)據(jù)的有35例。 該文參與研究的所有對象均屬于自愿參與，具有知情權(quán)，并簽署知情同意書；該研究經(jīng)該院倫理委員會審批批準(zhǔn)。

1.2 方法

所有患者均進行了腫瘤切除或全近切除手術(shù)治療，部分患者隨后進行了放化療或者γ 刀治療。 其中手術(shù)38例，手術(shù)+放療/手術(shù)+伽馬刀/手術(shù)+放化療39例。手術(shù)+放療的方式為術(shù)后2～4 周同步放療，1～42 d同步放療54～60 Gy/30 F。 手術(shù)+放化療的方式為術(shù)后2～4 周開始同步放化療，1～42 d 同步放療54～60 Gy/30 F，同步使用替莫唑胺（國藥準(zhǔn)字H20060880）治療，用藥劑量每次為150 mg/m2，口服使用，1 次/d。 然后鞏固替莫唑胺6 周期，第1 周期150 mg/m2，1～5 d，第2～6 周期200 mg/m2，1～5 d，28 d 為1 個周期。 手術(shù)+γ 刀治療的方式為： 術(shù)后瘤床區(qū)7～9 Gy/f×2 f，口服替莫唑胺劑量與放療期間相同。

1.3 觀察指標(biāo)

性別、年齡、腫瘤分區(qū)、手術(shù)入路、腫瘤直徑、病理級別、Ki-67、MGMT、IDH-1、P53。

免疫組化結(jié)果分級：MGMT -、+（＜10%）、++（10%～30%）、++（＞30%）；Ki-67 -（＜5%）、+（5%～25%）、++（25%～50%）、++（≥50%）；P53-（＜5%）、+（5%～10%）、++（11%～50%）、++（≥5～50%）；EFGR -、+；IDH-1 -、+。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料采用[n（%）]表示，進行χ2和Fisher 檢驗，組間相關(guān)性采用Sperman 檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤最大徑（＜3 cm，3～6 cm，＞6 cm）

腫瘤最大徑與患者的性別，年齡，腫瘤分區(qū)，病理級別及各項免疫組化參數(shù)均無關(guān)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 腫瘤最大徑不被其他因素所影響。 腫瘤最大徑＜3 cm 有9例，占比11.7%，腫瘤最大徑3～6 cm有60例，占比77.9%，腫瘤最大徑＞6 cm 有8例，占比10.4%。

2.2 腫瘤分區(qū)（額頂葉，顳枕葉，基底節(jié)丘腦區(qū)，島葉，幕下小腦腦干區(qū)）

腫瘤分區(qū)與患者的性別，年齡，病理級別及各項免疫組化參數(shù)均無關(guān)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。腫瘤最大徑是獨立的因子，不受患者的各項指標(biāo)影響。 額頂葉有37例，占比48.1%，顳枕葉有26例，占比33.8%，基底節(jié)丘腦區(qū)有6例，占比7.8%，島葉有3例，占比3.9%，幕下小腦腦干區(qū)有5例，占比6.5%。

2.3 免疫組化

IDH-1 與年齡、病理級別方面，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；MGMT、Ki-67、P53 與性別、年齡、病理級別無關(guān)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 同時免疫組化參數(shù)之間，Ki-67 與P53 組別比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.008)。

2.4 復(fù)發(fā)時間的相關(guān)影響因素

復(fù)發(fā)時間與年齡是否＞65 歲、手術(shù)方式、病理級別、IDH-1 方面，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 復(fù)發(fā)時間的相關(guān)影響因素

2.5 免疫組化、復(fù)發(fā)時間的Sperman 分析

IDH-1 與年齡無關(guān)（P＞0.05），與病理級別有關(guān)（P＜0.05），Ki-67 與P53 有關(guān)（P＜0.05）；復(fù)發(fā)時間與年齡、病理級別、IDH-1 具有相關(guān)性（P＜0.05），與手術(shù)方式無關(guān)（P＞0.05）。 見表2。

表2 免疫組化、復(fù)發(fā)時間的Sperman 分析

3 討論

Ki-67 免疫組化檢查在腦膠質(zhì)瘤檢查中主要用于標(biāo)記腫瘤細胞中處于增殖周期的細胞，隨著腫瘤惡性程度即腦膠質(zhì)瘤級別升高，其在Ⅲ、Ⅳ級腦膠質(zhì)瘤的陽性表達率上升，在Aboushousha T 等[2]的研究中，因為Ki-67 在活動期表達，在休眠期不表達，被看做評價腫瘤增殖水平的指標(biāo)；P53 主要調(diào)節(jié)細胞周期，調(diào)節(jié)腫瘤的分化。MGMT 分子甲基化是主要的分子水平預(yù)后因素，影響高級別腦膠質(zhì)瘤患者化療敏感性，甲基化發(fā)生率越高，MGMT 含量越低，預(yù)后越差。異檸檬酸脫氫酶（IDH）是三羧酸（TCA）循環(huán)中細胞呼吸的必需酶，IDH 突變影響著患者的腫瘤復(fù)發(fā)時間和預(yù)后情況。 經(jīng)Sperman 分析，IDH-1 相對其他免疫組化條件，能更好地反映腦膠質(zhì)瘤病理級別的變化,與腫瘤級別呈負相關(guān)。 在腫瘤細胞的三羧酸循壞的當(dāng)中，突變型的IDH 可能有著相對更低的酶活性，因此不利于腫瘤細胞的發(fā)展，有利于腫瘤分級的降低。 同時Ki-67與P53 也呈一定的相關(guān)性。 在乳腺癌病例中，周興等[3]也曾報道過Ki-67 與P53 呈正相關(guān)的關(guān)系。在Nuran Süngü 等[4]的研究中Ki-67 和P53 在基底細胞癌上標(biāo)記物染色率呈線性相關(guān)（r= 0.420，P=0.015）。 這當(dāng)中極有可能是由于Ki-67 是一個顯示增殖的標(biāo)志物，而P53 與侵襲性進展相關(guān)，因此當(dāng)中這兩者同時反映了腫瘤的侵襲性進展，因此可能存在一定的相關(guān)性。 而在該文中，Ki-67 與P53 具有相關(guān)性（r=0.348，P＜0.05），且也呈正相關(guān)，但在該文中發(fā)現(xiàn)相關(guān)系數(shù)r=0.348，低于上述研究中的r=0.420，分析可能與地域有關(guān)。

復(fù)發(fā)時間≤12 個月的一共有51例，占比為66.2%；＞12 個月一共有26例，占比大約為33.8%，相關(guān)影響因素分別為年齡，病理級別，IDH-1，在Sperman 分析中均有相關(guān)性[5]。

年齡是腫瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)因素之一，通過Sperman單因素相關(guān)性分析，年齡＞65 歲是腦膠質(zhì)瘤的不良預(yù)后因素之一，這與王海靜等[6]所報道的高級別膠質(zhì)瘤年齡＞65 歲是不良預(yù)后因素相符合;與潘鋒等[7]所報道的＞60 歲的老年組預(yù)后最差相類似。 Xiong L 等[8]認為這與老年患者的代謝和免疫功能降低，并且他們對手術(shù)，術(shù)后放療和化療的耐受性降低有關(guān)，因此導(dǎo)致了老年人腦膠質(zhì)瘤預(yù)后不良，復(fù)發(fā)時間更短的情況。

復(fù)發(fā)時間與腦膠質(zhì)瘤分級呈現(xiàn)負相關(guān)趨勢，Ⅲ級腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)時間相對于Ⅳ級腦膠質(zhì)瘤在統(tǒng)計學(xué)上有明顯減少，符合其他學(xué)者的報道[9]，這體現(xiàn)復(fù)發(fā)時間與腫瘤的浸潤程度有關(guān)，腫瘤的浸潤程度影響著腫瘤切除術(shù)以及腫瘤的放療的效果。

IDH 是TCA 循環(huán)中細胞呼吸的必需酶，IDH 突變主要導(dǎo)致精氨酸132 處的組氨酸取代，首次在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)[10]。IDH1 或IDH2 的反復(fù)突變在幾種癌癥中普遍存在，包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤、急性髓細胞白血病(AML)、膽管癌和軟骨肉瘤。 分析Sperman 統(tǒng)計結(jié)果時，發(fā)現(xiàn)IDH-1 的陽性率與復(fù)發(fā)時間顯著相關(guān)（r=0.685,P＜0.001）。 同時χ2檢驗也顯示IDH-1 在復(fù)發(fā)時間中，陽性組（野生型腦膠質(zhì)瘤）和陰性組（突變型腦膠質(zhì)瘤）明顯的有統(tǒng)計學(xué)差異。 張維波等[11]研究顯示，這當(dāng)中的原因可能為神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞可以刪除或擴增突變型或野生型等位基因，從而改變野生型和突變型IDH1 的平衡比例，并導(dǎo)致2HG 的產(chǎn)生被破壞或廢除，從而增加2HG 的下游效應(yīng)或抑制異檸檬酸代謝，導(dǎo)致有利于細胞癌癥機制的細胞代謝變化[12-13]。 Silvia Raineri 等[14]則表示IDH1/2 突變被認為會導(dǎo)致組蛋白和脫氧核糖核酸的高度甲基化，進而改變基因表達并推動癌癥的發(fā)展。 另有研究顯示，腫瘤分子標(biāo)志物IDH1 的突變狀態(tài)(χ2=33.790, P＜0.05) 也與高分級腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)[15-21]。 該文分析結(jié)果可得出，IDH1 是否為陽性與復(fù)發(fā)時間的長短呈明顯正相關(guān)，因此IDH1 可被視為影響腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后情況的獨立影響因素，從而為腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)中的方案制訂和術(shù)后放療的規(guī)劃提供參考依據(jù)。

綜上所述，額枕葉是腦膠質(zhì)瘤的高發(fā)部位，IDH-1 是衡量腦膠質(zhì)瘤的重要指標(biāo)，與病理級別和復(fù)發(fā)時間都有明顯的相關(guān)性，對腫瘤預(yù)后情況的預(yù)估有著重要的作用，同時，Ki-67 與P53 也有著明顯的相關(guān)性，IDH-1,病理分級以及年齡是復(fù)發(fā)時間的影響因素，可以通過這些因素來進一步預(yù)計患者預(yù)后情況和復(fù)發(fā)時間，從而為術(shù)后放療的靶區(qū)勾畫提供一定的參考依據(jù)。