樓旭丹，陳芳，柴啟亮，蔣翠萍，孫皎，保志軍

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海200040；2. 復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院超聲影像科，上海200040；3. 復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院老年科、上海市老年醫(yī)學(xué)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200040

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，占全人類癌癥的1%[1]。全國(guó)腫瘤登記中心的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)城市地區(qū)女性甲狀腺癌發(fā)病率位居女性所有惡性腫瘤的第4 位，我國(guó)甲狀腺癌患者正以每年20%的速度持續(xù)增加[2]。自上世紀(jì)70年代以來(lái)，甲狀腺癌的增加主要?dú)w因于檢測(cè)率的提高，通過超聲敏感成像可在超過60%的普通人群中進(jìn)行診斷。通常結(jié)節(jié)是在沒有癥狀的患者中發(fā)現(xiàn)的，對(duì)新發(fā)結(jié)節(jié)非選擇性的活檢可能導(dǎo)致甲狀腺癌診斷的危害性流行，同樣對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)活檢過度保守則可能導(dǎo)致臨床相關(guān)甲狀腺癌的漏診[3]。新證據(jù)提倡根據(jù)甲狀腺結(jié)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，通過臨床和超聲特征來(lái)指導(dǎo)活檢的必要性。在前期研究中發(fā)現(xiàn)睡眠質(zhì)量差是老年人罹患甲狀腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]，本文通過收集復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院老年甲狀腺結(jié)節(jié)患者的臨床資料和超聲，進(jìn)一步探討甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的鑒別方法及睡眠對(duì)惡性結(jié)節(jié)的診斷價(jià)值，為老年甲狀腺癌的臨床診療決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2019年1月—2020年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院就診的甲狀腺結(jié)節(jié)患者，均來(lái)自中國(guó)上海，平均尿碘中位數(shù)在138.4 g/L[5]。所有參與者未合并自身免疫性疾病，但都有放射線暴露史。本項(xiàng)研究得到華東醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）經(jīng)甲狀腺超聲明確診斷為甲狀腺結(jié)節(jié)的患者；（2）年齡≥60 周歲；（3）甲狀腺功能正常且意識(shí)清楚能正常溝通；（4）簽署知情同意者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）有甲狀腺疾病史、頭頸部治療或放療史；（2）有嚴(yán)重心腦血管疾病、癌癥等嚴(yán)重疾病；（3）肝腎功能異常；（4）服用雌孕激素，服用胺碘酮、糖皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)抑素等對(duì)甲狀腺功能有影響的藥物；（5）合并自身免疫性疾病[6]。

1.2 研究方法

1.2.1 分組 所有結(jié)節(jié)患者都在復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院彩超室由同一醫(yī)師進(jìn)行超聲復(fù)查，參照2015年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（American Thyroid Association，ATA）《甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌》治療指南[7]，對(duì)可疑結(jié)節(jié)患者行甲狀腺細(xì)針穿刺（fine-needle aspiration,FNA），惡性及可疑惡性者在復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院普外科行甲狀腺腫瘤切除術(shù)。最終通過病理診斷將研究對(duì)象分為甲狀腺良性結(jié)節(jié)及甲狀腺惡性結(jié)節(jié)2 組。

1.2.2 臨床資料收集 包括性別、年齡、病程、文化程度、身高、體重、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）[體重(kg) /身高(m)2]、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）（測(cè)量坐位血壓，2 次取平均值），以及生化全套、甲狀腺功能、甲狀腺超聲特點(diǎn)等。

1.2.3 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI） 用于評(píng)估睡眠質(zhì)量和睡眠障礙，包含七個(gè)分量分?jǐn)?shù)：主觀睡眠質(zhì)量、睡眠潛伏期、睡眠持續(xù)時(shí)間、習(xí)慣性睡眠效率、睡眠障礙、睡眠藥物的使用和日間功能障礙[8]。每個(gè)問題的得分范圍為0～3 分，總分為0～21 分，得分越高，睡眠質(zhì)量越差。這七個(gè)組成部分的得分總和決定了睡眠質(zhì)量分類：超過7 分表示睡眠質(zhì)量差，小于或等于7 分表示睡眠質(zhì)量好（中國(guó)人睡眠質(zhì)量差的閾值為7分[9]）。所有參與者都有15 min 的時(shí)間在研究人員的指導(dǎo)下完成問卷調(diào)查。

1.2.4 血清學(xué)檢測(cè) 所有參與者均在基礎(chǔ)狀態(tài)下普通飲食，禁食8～12 h 后空腹靜脈采血5 mL，測(cè)定空腹血糖（FPG）（葡萄糖氧化酶法）、糖化血紅蛋白（HbA1c）（親和層析比色法）、Cobas 8000 全自動(dòng)生化免疫分析儀檢測(cè)肝功能（ALT、AST）、腎功能（Cr）、eGFR、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、尿酸（UA），以及甲狀腺功能（放射免疫法）[10]。

1.2.5 甲狀腺超聲檢測(cè) 采用美國(guó)Logic P9 全身彩超儀12 MHz 高分辨率探頭，由同一檢查者進(jìn)行操作?；颊呷⊙雠P位，頭部后仰，充分暴露頸前區(qū)，常規(guī)多切面連續(xù)掃查甲狀腺。根據(jù)2011年Kwak 分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)結(jié)節(jié)數(shù)量、形態(tài)、大小、邊界、回聲、性質(zhì)、鈣化、血流和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行TI-RADS 分級(jí)[11]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)以SPSS 24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差±s）表示，計(jì)量資料2 組間比較采用 檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)，結(jié)果以中位數(shù)（四分位間距）表示，計(jì)數(shù)資料組間比較采用檢驗(yàn)。對(duì)所有因素進(jìn)行二分類Logistic 回歸分析，并作ROC 曲線分別算得一般資料、血液學(xué)指標(biāo)、甲狀腺超聲和綜合因素的敏感度與特異度。ROC曲線下面積比較采用Med-Cale 軟件進(jìn)行分析，＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共收集到580 例甲狀腺結(jié)節(jié)患者，其中154 例不符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)而被除外。最終入組426 例，年齡60～84 歲，平均（68.1±6.2）歲。通過甲狀腺細(xì)針穿刺活檢和甲狀腺手術(shù)，根據(jù)病理診斷將患者分為良性結(jié)節(jié)組（ =354）和惡性結(jié)節(jié)組（ =72），F(xiàn)NA 的陽(yáng)性率為77.78%（見圖1）。一般資料組間比較惡性結(jié)節(jié)組患者舒張壓較高，＜0.05（見表1）；睡眠時(shí)間、睡眠障礙、日間功能障礙得分及PSQI 總分均高于良性結(jié)節(jié)組，＜0.05（見表2）；惡性組甲狀腺抗體TGAB 和TPOAB 升高，＜0.05（見表3），提示自身免疫可能參與甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展。而已被文獻(xiàn)證實(shí)與甲狀腺結(jié)節(jié)密切相關(guān)的TSH 未見明顯變化，考慮與入組患者甲狀腺功能均在正常范圍內(nèi)有關(guān)。

圖1 甲狀腺結(jié)節(jié)的分組

表1 老年甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)患者的一般資料比較

表2 老年甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)患者的睡眠情況比較

表3 老年甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)患者的甲狀腺功能比較

2.2 甲狀腺超聲特點(diǎn)比較 惡性組結(jié)節(jié)更大，形態(tài)不規(guī)則，邊界不清晰，低回聲，有血流，伴鈣化及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，0.05。根據(jù)2011年Kwak 分類標(biāo)準(zhǔn)，入組患者TI-RADS 分級(jí)4 級(jí)及以上分類者共有150 例，陽(yáng)性率為48%。根據(jù)最新《2020 甲狀腺結(jié)節(jié)超聲惡性危險(xiǎn)分層中國(guó)指南：C-TIRADS》再次評(píng)估患者甲狀腺結(jié)節(jié)形態(tài)學(xué)特征，TI-RADS 分級(jí)4 級(jí)及以上分類者共有143 例，陽(yáng)性率為50.3%，略高于Kwak 標(biāo)準(zhǔn)。見表4。

表4 良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)超聲特點(diǎn)比較

2.3 二分類Logistic 回歸分析單因素分析 結(jié)果顯示，舒張壓、睡眠障礙、日間功能障礙、PSQI 總分、TGAB、TPOAB，以及結(jié)節(jié)直徑、形態(tài)、邊界、回聲、血流、鈣化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與甲狀腺惡性結(jié)節(jié)相關(guān)。二分類Logistic 回歸分析顯示舒張壓、PSQI 總分、TPOAB、結(jié)節(jié)形態(tài)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)入方程，R2=0.802, Y=-26.768+0.210× 舒張壓+0.152×PSQI+0.010×TPOAB+4.354×結(jié)節(jié)形態(tài)+5.387×淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,提示以上因素是影響甲狀腺良惡性診斷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表5。

表5 甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的logistic 回歸分析

2.4 ROC 曲線分析 根據(jù)一般資料二分類Logistic 回歸分析，對(duì)預(yù)測(cè)概率作 ROC 曲線，AUC=0.729，=0.000，95%[0.665,0.792]，約登指數(shù)最高時(shí)，敏感度 84.7%，特異度 50.9%。同理，甲狀腺功能AUC=0.703，=0.002，95%[0.591,0.816]，約登指數(shù)最高時(shí)，敏感度76.2%，特異度59.7%。甲狀腺B超AUC=0.823，=0.000，95%0.736, 0.874]，約登指數(shù)最高時(shí)，敏感度74.6%，特異度88.1%。單獨(dú)睡眠質(zhì)量評(píng)分，得到AUC=0.622，=0.001, 95%[0.551，0.693]，約登指數(shù)最高時(shí)，敏感度55.6%，特異度68.3%。綜合所有因素AUC=0.927，=0.000，95%[0.895，0.960]，約登指數(shù)最高時(shí)，敏感度86.7%，特異度85.8%，高于單獨(dú)各項(xiàng)因素曲線下面積，＜0.05。而除外睡眠因素時(shí)算得AUC=0.877，=0.000，95%[0.824，0.930]，約登指數(shù)最高時(shí)，敏感度85.5%，特異度84.7%，小于綜合因素，MedCale軟件比較兩者ROC 曲線下面積差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，＜0.05。見圖2。

圖2 A：一般資料的ROC 曲線，B：睡眠評(píng)分的ROC 曲線，C：甲狀腺功能的ROC 曲線，D：甲狀腺超聲的ROC 曲線，E：非睡眠綜合因素的ROC 曲線，F(xiàn)：綜合因素的ROC 曲線

3 討論

甲狀腺癌的危險(xiǎn)因素及臨床鑒別方法眾多，但目前尚沒有任何一種能單獨(dú)預(yù)測(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)的性質(zhì)。在我國(guó)通過超聲檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率高達(dá)20%～35%，多為良性結(jié)節(jié)，其中約7%～15%為甲狀腺癌[12]。既往甲狀腺超聲影像學(xué)圖像的判讀多遵循2011年Kwak 標(biāo)準(zhǔn)和2015年ATA 指南，但其中的分類系統(tǒng)與我國(guó)醫(yī)療現(xiàn)狀并不匹配。2020年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定了適合中國(guó)國(guó)情和健康狀況的甲狀腺結(jié)節(jié)超聲危險(xiǎn)分層指南[13]，本研究結(jié)果顯示基于計(jì)數(shù)法的C-TIRADS分類指導(dǎo)FNA 的陽(yáng)性率為50.3%，高于Kwak 標(biāo)準(zhǔn)48%。即使是FNA 也有其固有的不可診斷率和假陰性率偏高等問題，對(duì)FNA 不能明確或可疑惡性患者行手術(shù)治療，病理證實(shí)只有15%～30%為惡性，說(shuō)明有很多患者接收了不必要的手術(shù)治療[14]。本研究FNA的陽(yáng)性率為77.78%，新證據(jù)支持根據(jù)甲狀腺結(jié)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估選擇應(yīng)進(jìn)行FNA 的患者。因甲狀腺癌的估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)高度可變（5%～75%）[7,15]，對(duì)患者臨床表現(xiàn)、危險(xiǎn)因素、超聲特點(diǎn)、背景等綜合分析有助于確定甲狀腺癌的個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)，并指導(dǎo)后續(xù)的治療[16-17]。

根據(jù)AACE/ACE 疾病狀態(tài)臨床回顧，甲狀腺癌的發(fā)病率在20 世紀(jì)90年代開始快速增長(zhǎng)，特別是65歲及以上人群，2011年內(nèi)發(fā)病率從每10 萬(wàn)人口8 例上升至23.4 例[18]，給社會(huì)養(yǎng)老、醫(yī)療和家庭經(jīng)濟(jì)帶來(lái)了巨大的壓力和負(fù)擔(dān)。值得注意的是，對(duì)絕經(jīng)后非肥胖婦女的流行病學(xué)研究表明，失眠與甲狀腺癌的高發(fā)病率有關(guān)[19]，因此，睡眠中斷和睡眠時(shí)間縮短的不良健康后果引起了廣泛的關(guān)注和爭(zhēng)論。國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer）根據(jù)夜班工作人員致癌性的有限證據(jù)得出結(jié)論，“涉及晝夜節(jié)律損害的夜班工作可能對(duì)人類致癌性”[20]。分子鐘的遺傳或功能破壞可能導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定并加速細(xì)胞增殖，這兩種情況都有利于致癌[21]。本研究的前期研究結(jié)果提示睡眠質(zhì)量差（PSQI＞7）是甲狀腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)配對(duì) 檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)患者睡眠障礙病程長(zhǎng)于甲狀腺結(jié)節(jié)病程，提示睡眠障礙可能增加甲狀腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，并可能通過晝夜節(jié)律基因CLOCK和BMAL1 的高表達(dá)和CRY2 的低表達(dá)參與老年甲狀腺癌的發(fā)生[4]。最近一項(xiàng)涉及460 000 例參與者的大型美國(guó)隊(duì)列研究表明，夜間暴露在人造光（LAN）下會(huì)顯著增加患甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[22]，進(jìn)一步證明了我們的結(jié)論。

本項(xiàng)研究中老年甲狀腺結(jié)節(jié)患者的舒張壓、PSQI評(píng)分、TPOAB、結(jié)節(jié)形態(tài)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響甲狀腺良惡性鑒別的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并與惡性結(jié)節(jié)呈正相關(guān)。通過診斷試驗(yàn)ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)非睡眠綜合因素AUC=0.877，敏感度85.5%，特異度84.7%。當(dāng)加入睡眠評(píng)分項(xiàng)目后，曲線下面積AUC=0.927，敏感度86.7%，特異度85.8%，高于前者，＜0.05，也高于單獨(dú)臨床資料、甲狀腺功能和甲狀腺B 超，＜0.05，表明睡眠質(zhì)量評(píng)分可能有助于甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的鑒別診斷，為指導(dǎo)細(xì)針穿刺活檢提供臨床參考價(jià)值。同時(shí)結(jié)合患者臨床資料（舒張壓）、睡眠質(zhì)量評(píng)分（PSQI）、甲狀腺功能（TPOAB）和超聲征象可提高惡性結(jié)節(jié)的診斷率，更好的對(duì)甲狀腺癌進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，從而使患者得到有效治療，避免過度檢查和漏診。此外，TGAB、TPOAB 的升高提示自身免疫可能參與甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展，對(duì)臨床判斷甲狀腺癌提供了免疫學(xué)證據(jù)。