中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì)

前言

基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、兼顧診療產(chǎn)品的可及性、吸收精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)新進(jìn)展，制定中國(guó)常見(jiàn)癌癥的診斷和治療指南，是中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)的基本任務(wù)之一。近年來(lái)，臨床診療指南的制定出現(xiàn)新的趨向， 即基于診療資源的可及性，這尤其適合發(fā)展中或地區(qū)差異性顯著的國(guó)家和地區(qū)。中國(guó)是幅員遼闊，地區(qū)經(jīng)濟(jì)和學(xué)術(shù)發(fā)展不平衡的發(fā)展中國(guó)家，CSCO 指南需要兼顧地區(qū)發(fā)展差異、藥物和診療手段的可及性以及腫瘤治療的社會(huì)價(jià)值三個(gè)方面。因此，CSCO 指南的制定，要求每一個(gè)臨床問(wèn)題的診療意見(jiàn)，需根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和專家共識(shí)度形成證據(jù)類別，同時(shí)結(jié)合產(chǎn)品的可及性和效價(jià)比形成推薦等級(jí)。證據(jù)類別高、可及性好的方案，作為Ⅰ級(jí)推薦；證據(jù)類別較高、專家共識(shí)度稍低，或可及性較差的方案，作為Ⅱ級(jí)推薦；臨床實(shí)用，但證據(jù)類別不高的，作為Ⅲ級(jí)推薦。CSCO 指南主要基于國(guó)內(nèi)外臨床研究成果和CSCO 專家意見(jiàn)，確定推薦等級(jí)，便于大家在臨床實(shí)踐中參考使用。CSCO 指南工作委員會(huì)相信， 基于證據(jù)、兼顧可及、結(jié)合意見(jiàn)的指南，更適合我國(guó)的臨床實(shí)際。我們期待得到大家寶貴的反饋意見(jiàn)， 并將在更新時(shí)認(rèn)真考慮、積極采納合理建議，保持 CSCO 指南的科學(xué)性、公正性和時(shí)效性。

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì)

CSCO診療指南證據(jù)類別

證據(jù)特征類別水平來(lái)源CSCO專家共識(shí)度1A高嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?Meta 分析、大型隨機(jī)對(duì)照臨床研究一致共識(shí)(支持意見(jiàn)≥ 80%)1B高嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?Meta 分析、大型隨機(jī)對(duì)照臨床研究基本一致共識(shí),但爭(zhēng)議小(支持意見(jiàn) 60%～80%)2A稍低一般質(zhì)量的 Meta 分析、小型隨機(jī)對(duì)照研究、設(shè)計(jì)良好的大型回顧性研究、病例—對(duì)照研究一致共識(shí)(支持意見(jiàn)≥ 80%)2B稍低一般質(zhì)量的 Meta 分析、小型隨機(jī)對(duì)照研究、設(shè)計(jì)良好的大型回顧性研究、病例—對(duì)照研究基本一致共識(shí),但爭(zhēng)議小(支持意見(jiàn) 60%～80%)3低非對(duì)照的單臂臨床研究、病例報(bào)告、專家觀點(diǎn)無(wú)共識(shí),且爭(zhēng)議大(支持意見(jiàn) <60%)

CSCO診療指南推薦等級(jí)

推薦等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ級(jí)推薦1A 類證據(jù)和部分 2A 類證據(jù)CSCO 指南將 1A 類證據(jù),和部分專家共識(shí)度高且在中國(guó)可及性好的2A 類證據(jù)作為Ⅰ級(jí)推薦。具體為:適應(yīng)癥明確可及性好,腫瘤治療價(jià)值穩(wěn)定,納入國(guó)家醫(yī)保目錄的診治措施Ⅱ級(jí)推薦1B 類證據(jù)和部分 2A 類證據(jù)CSCO 指南將 1B 類證據(jù),和部分在中國(guó)可及性欠佳,但專家共識(shí)度較高的2A類證據(jù),作為Ⅱ級(jí)推薦。具體為:,國(guó)內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照研究,提供高級(jí)版別證據(jù),但可及性差或效價(jià)比不高;對(duì)于臨床獲益明顯但價(jià)格較貴的措施,考慮患者可能獲益,也可作為Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦2B 類證據(jù)和 3 類證據(jù)對(duì)于某些臨床上習(xí)慣使用、或者探索價(jià)值的診治手段,雖然循證醫(yī)學(xué)證據(jù)相對(duì)不足,但是專家組意見(jiàn)認(rèn)為可以接受的,可以作為Ⅲ級(jí)推薦

甲狀腺癌是最為常見(jiàn)的一種內(nèi)分泌惡性腫瘤，近三十年來(lái)，甲狀腺癌發(fā)病率在包括我國(guó)在內(nèi)的全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)呈現(xiàn)持續(xù)快速上漲的態(tài)勢(shì)[1]，2020年全球新發(fā)甲狀腺癌病例數(shù)約為58萬(wàn)例，發(fā)病率在所有癌癥中列第11位[2]，預(yù)計(jì)2030年前后甲狀腺癌將成為發(fā)病率位列第四的常見(jiàn)癌癥。其中，構(gòu)成比高達(dá)95%的甲狀腺癌為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)，主要包括甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)，甲狀腺濾泡癌(follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC)和嗜酸細(xì)胞癌(Hürthle cell carcinoma，HCC)，其臨床處置涉及超聲醫(yī)學(xué)、病理學(xué)、外科學(xué)、核醫(yī)學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)、腫瘤學(xué)、放射治療學(xué)、介入醫(yī)學(xué)和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等眾多學(xué)科，具有鮮明的多學(xué)科診療特點(diǎn)。為推動(dòng)甲狀腺癌臨床處置的規(guī)范化，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)甲狀腺癌專家委員會(huì)充分遵循多學(xué)科協(xié)作和規(guī)范化診療原則，積極參考國(guó)內(nèi)外高質(zhì)量文獻(xiàn)并結(jié)合我國(guó)實(shí)際國(guó)情，在前期編寫并修訂的《持續(xù)/復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌診療指南》基礎(chǔ)上做了適度外延，組織撰寫了第一版專注于分化型甲狀腺癌診斷和治療的多學(xué)科指南。

1 實(shí)驗(yàn)室診斷及生化療效評(píng)價(jià)

DTC相關(guān)實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)主要包括促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、甲狀腺球蛋白(thyroglobulin, Tg)和甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibodies, TgAb)等。Tg是DTC診斷、療效評(píng)價(jià)和預(yù)后判斷的重要血清學(xué)標(biāo)志物。TgAb 可干擾Tg的測(cè)定從而影響Tg的結(jié)果解讀，因此必須與Tg同時(shí)檢測(cè)。TSH檢測(cè)是DTC患者術(shù)后隨訪處置的重要血清學(xué)指標(biāo)，應(yīng)根據(jù)不同疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和TSH抑制風(fēng)險(xiǎn)制定不同的TSH目標(biāo)范圍。

指標(biāo)Ⅰ級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦血清TSH評(píng)價(jià)甲狀腺結(jié)節(jié)功能、指導(dǎo)DTC術(shù)前及術(shù)后甲狀腺激素用量a(1A類)血清TgDTC術(shù)后監(jiān)測(cè)疾病、評(píng)估療效b,c,d,e,f(1A類)穿刺洗脫液Tg頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷g(2A類)尿碘評(píng)估體內(nèi)碘池水平h(3類)

【注釋】

a.TSH測(cè)定應(yīng)該是每一個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)患者應(yīng)做的檢查，并依據(jù)結(jié)果制訂下一步計(jì)劃[3]。甲狀腺惡性結(jié)節(jié)TSH水平較良性結(jié)節(jié)高，一項(xiàng)Meta分析顯示甲狀腺惡性與良性結(jié)節(jié)TSH的比值為1.44[4]，血清TSH每升高1 mU/L，DTC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加14%，PTC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加22%[5]。巴西一項(xiàng)前瞻性研究利用ROC曲線預(yù)測(cè)惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的TSH截?cái)嘀禐?.26 μU/mL[6]。DTC術(shù)后會(huì)根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和TSH抑制風(fēng)險(xiǎn)合理制定患者TSH控制范圍，調(diào)整甲狀腺激素用量[3]。

c.每次檢測(cè)Tg時(shí)均應(yīng)定量檢測(cè)TgAb。TgAb的存在會(huì)降低化學(xué)發(fā)光免疫分析方法檢測(cè)血清Tg的測(cè)定值，從而影響通過(guò)Tg評(píng)估病情的準(zhǔn)確性，故須同時(shí)監(jiān)測(cè)Tg和TgAb水平的變化，并動(dòng)態(tài)分析。TgAb的中位清除時(shí)間約3年，對(duì)治療后TgAb持續(xù)不降或下降后再次升高者，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)影像學(xué)檢查[15]。推薦同一醫(yī)院同一檢測(cè)方法進(jìn)行Tg和TgAb的測(cè)定[16]。如不同的實(shí)驗(yàn)室，使用的檢測(cè)方法相同，Tg和TgAb的差異也是可以接受的。

d.依據(jù)TgAb的使用目的，TgAb陽(yáng)性的判斷標(biāo)準(zhǔn)有兩個(gè)，即參考區(qū)間和檢測(cè)限/分析靈敏度。用于診斷自身免疫性甲狀腺疾病時(shí)，TgAb陰性的判斷標(biāo)準(zhǔn)為低于參考區(qū)間；而用于分析TgAb是否干擾Tg測(cè)定時(shí)，TgAb陰性的判斷標(biāo)準(zhǔn)為低于檢測(cè)限/分析靈敏度[17,18]，因?yàn)楦哂跈z測(cè)限/分析靈敏度說(shuō)明存在TgAb，即TgAb不為0，因此，TgAb結(jié)果在檢測(cè)限/分析靈敏度和參考區(qū)間之間時(shí)，需要謹(jǐn)慎解讀Tg結(jié)果，需結(jié)合超聲、CT，131I全身顯像等影像學(xué)檢查結(jié)果。

e.Tg測(cè)量除受TgAb干擾影響外，還受下列一些因素影響：①異嗜性抗體能與多種免疫球蛋白的片段結(jié)合，從而可對(duì)Tg的檢測(cè)產(chǎn)生干擾[19]；②“鉤狀效應(yīng)”，即“HOOK效應(yīng)”，當(dāng)血清Tg濃度遠(yuǎn)高于測(cè)定范圍上限時(shí)，過(guò)量Tg分別和固相抗體及標(biāo)記抗體結(jié)合，而不再形成夾心復(fù)合物，表現(xiàn)為測(cè)定值正常或偏低，甚至出現(xiàn)假陰性[20]；③Tg分子表面有40多個(gè)抗原決定簇，當(dāng)所使用的檢測(cè)抗體未能識(shí)別此類腫瘤Tg的抗原表位或血液中的Tg分子缺乏常有的抗原表位時(shí)，可能導(dǎo)致假陰性[21]；④如果DTC細(xì)胞分化差，不能合成Tg或產(chǎn)生的Tg有缺陷，也使血清Tg降低或無(wú)法被測(cè)出[22]。

f.Tg測(cè)定受前面各種因素影響，判斷病情變化不能只依賴于Tg，需結(jié)合影像學(xué)檢查判讀病情變化。動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系中，在全甲狀腺切除后，無(wú)TgAb干擾下，影像學(xué)陰性時(shí)TSH抑制狀態(tài)下Tg檢測(cè)<0.2 ng/mL或刺激狀態(tài)下Tg<1 ng/mL，屬于反應(yīng)良好；當(dāng)無(wú)明確病灶而抑制狀態(tài)下Tg>1 ng/mL或刺激狀態(tài)下Tg>10 ng/mL或TgAb一直存在或者持續(xù)升高時(shí)列為生化反應(yīng)不全，如果存在影像或臨床證實(shí)的結(jié)構(gòu)異常，則不管Tg和TgAb水平，判斷為結(jié)構(gòu)反應(yīng)不全(附錄表3)[3]。

g.頸部淋巴結(jié)是DTC常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，細(xì)針穿刺洗脫液中Tg值測(cè)定(needle washout after fine-needle aspiration，F(xiàn)NA-Tg)可輔助判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。研究顯示FNA聯(lián)合FNA-Tg檢測(cè)較單獨(dú)FNA高，但Tg洗脫液檢測(cè)也可能會(huì)出現(xiàn)少數(shù)假陽(yáng)性，尤其是當(dāng)甲狀腺仍存在的情況下檢測(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)時(shí)[23]。歐洲[24]和法國(guó)甲狀腺內(nèi)分泌研究組[25]對(duì)DTC術(shù)后淋巴結(jié)FNA-Tg的建議診斷陽(yáng)性值：Tg<1 ng/FNA為正常；Tg為1～10 ng/FNA，需要同細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)比；Tg>10 ng/FNA，提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。也有研究將FNA-Tg檢測(cè)與血清Tg檢測(cè)結(jié)合，F(xiàn)NA-Tg與血清Tg比值>1判斷為陽(yáng)性[26]。

h.進(jìn)入人體內(nèi)的碘主要從尿中排出，尿碘約占總排出碘的90%[27],故正常情況下尿碘基本上反映碘的攝入量；低碘飲食(飲食碘攝入量<50 μg/d)可增加攝碘轉(zhuǎn)移灶中的131I攝取量和半衰期[28]，但遠(yuǎn)期治療獲益尚無(wú)明確證據(jù)。含碘制劑和藥物中的穩(wěn)定性碘可增加體內(nèi)碘負(fù)荷，在131I治療前應(yīng)避免使用；已使用的，應(yīng)停用并間隔相應(yīng)時(shí)間；檢測(cè)尿碘或尿碘肌酐比及血清碘可輔助判斷碘負(fù)荷狀態(tài)[29]。當(dāng)尿碘水平<200 μg/L時(shí)行131I治療并不影響患者達(dá)到反應(yīng)良好(excellent response,ER)，而尿碘水平≥200 μg/L時(shí)患者需謹(jǐn)慎行131I治療[30]。

2 病理診斷

病理檢查方法主要包括手術(shù)前或復(fù)發(fā)性腫瘤/淋巴結(jié)超聲引導(dǎo)下FNA(ultrasounic guided-FNA，UG-FNA)、粗針穿刺、術(shù)中快速冰凍切片診斷和術(shù)后常規(guī)病理，以及分子病理檢查。病理是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，在甲狀腺癌術(shù)前評(píng)估、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層、指導(dǎo)臨床診療過(guò)程中發(fā)揮重要作用。FNA細(xì)胞學(xué)輔助以細(xì)胞蠟塊和免疫細(xì)胞化學(xué)方法、粗針穿刺輔助以免疫組織化學(xué)染色，有助于術(shù)前明確腫瘤性質(zhì)，以為后續(xù)診療提供判定依據(jù)(如惡性淋巴瘤不推薦手術(shù)治療)。如有明確的FNA細(xì)胞病理學(xué)報(bào)告作為依據(jù)，術(shù)中快速冰凍切片診斷建議用于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)切緣、甲狀旁腺的判定。術(shù)后病理檢查包括大體檢查、HE切片形態(tài)學(xué)觀察、電鏡觀察、免疫組織化學(xué)檢查和分子病理檢測(cè)等方面，從而明確病變性質(zhì)、腫瘤組織學(xué)類型及亞型、腫瘤大小、侵及范圍、腺內(nèi)播散、手術(shù)切緣、脈管侵犯、神經(jīng)侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)和總數(shù)、TNM 分期。分子檢測(cè)結(jié)果有助于腫瘤良惡性鑒別、腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層，并為DTC靶向治療提供分子依據(jù)。

階段Ⅰ級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦術(shù)前超聲引導(dǎo)下甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查a(1A類)分子檢測(cè)b,c,d(2A類)細(xì)胞免疫化學(xué)e(2B類)分子檢測(cè)b(3類)免疫組織化學(xué)檢查e(3類)粗針穿刺組織學(xué)檢查f(3類)術(shù)中快速冰凍病理檢查g(1B類)手術(shù)標(biāo)本細(xì)胞印片細(xì)胞學(xué)檢查h術(shù)后常規(guī)病理檢查i,j,k,l(1A類)免疫組織化學(xué)檢查b和分子檢測(cè)m,n,o,p(2A類)

【注釋】

a.UG-FNA適用于首診可疑惡性的甲狀腺結(jié)節(jié)，考慮復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌的確診[31,32]。

b.術(shù)前UG-FNA細(xì)胞學(xué)檢測(cè)中的分子檢測(cè)為2A類證據(jù)[33]。包括某些特定的基因變異(如BRAFV600E、RET/PTC、RAS、PAX8/PPARγ等)、多基因檢測(cè)(如基因表達(dá)譜分類GEC)或者單一的基因突變檢測(cè)[34-36]，建議對(duì)FNA的Bethesda Ⅲ級(jí)(AUS/FLUS，意義不明確的細(xì)胞非典型病變/意義不明確的濾泡性病變)以及Bethesda Ⅳ級(jí)(FN/SFN，濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤)進(jìn)行分子檢測(cè)(2A類)[34,37,38]。分子檢測(cè)結(jié)果需要結(jié)合個(gè)體的臨床、影像學(xué)以及FNA細(xì)胞學(xué)結(jié)果進(jìn)行解讀。如果分子檢測(cè)未做或標(biāo)本量不足，建議重復(fù)FNA。

c.既往研究認(rèn)為分子檢測(cè)對(duì)FNA標(biāo)本的Hürthle細(xì)胞腫瘤的診斷價(jià)值有限[39-41]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)Afirma Genomic Sequencing Classifier以及ThyroSeq v3 Genomic Classifier兩種檢測(cè)方法對(duì)HCC的診斷敏感性分別為88.9%和92.9%[42,43]。

d.FNA難以診斷FTC和HCC，因其診斷標(biāo)準(zhǔn)為明確血管或包膜浸潤(rùn)。15%～40%“濾泡性腫瘤”或“可疑濾泡性腫瘤”的病變?yōu)閻盒?，其惡性風(fēng)險(xiǎn)因機(jī)構(gòu)、細(xì)胞病理醫(yī)師、是否除外乳頭狀核為特點(diǎn)的非侵襲性濾泡型甲狀腺腫瘤(noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features,NIFTP)而不同[44]。重復(fù)FNA無(wú)法解決這一診斷難題。但分子檢測(cè)可能有助于濾泡腺癌的診斷[45]。

e.細(xì)胞免疫化學(xué)方法利用細(xì)胞涂片或細(xì)胞蠟塊進(jìn)行免疫化學(xué)染色，免疫組織化學(xué)方法及組織蠟塊進(jìn)行免疫化學(xué)染色。兩者均可用于腫瘤組織來(lái)源、病變性質(zhì)的診斷與輔助診斷。其中TTF-1、PAX-8、TG為甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞標(biāo)志物。降鈣素(calcitonin，Ctn)、神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物(如突觸素、嗜鉻素等)可用于C細(xì)胞起源腫瘤(如髓樣癌)的鑒別診斷。CD34為血管標(biāo)記，D2-40為淋巴管標(biāo)志物，可用于腫瘤脈管浸潤(rùn)的輔助診斷，在濾泡性腫瘤的判定中尤為重要[33]。

f.術(shù)前粗針穿刺病理檢查用于細(xì)胞學(xué)診斷為Bethesda Ⅴ類或Ⅵ類、考慮惡性淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性癌或者不能明確分類、需免疫組織化學(xué)方法輔助診斷的病變。

g.術(shù)中快速冰凍檢查推薦應(yīng)用于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判定、甲狀旁腺的判定。術(shù)中快速冰凍在濾泡性腫瘤診斷與鑒別診斷中作用有限。

h.手術(shù)標(biāo)本細(xì)胞印片細(xì)胞學(xué)檢查有助于判定甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞核特點(diǎn)，在與髓樣癌、濾泡性腫瘤的鑒別診斷中具有重要意義。

i.術(shù)后常規(guī)病理檢查包括大體檢查、HE切片形態(tài)學(xué)觀察。其中大體檢查應(yīng)包括以下內(nèi)容：標(biāo)本類型、腫瘤部位、腫瘤大小、大體形態(tài)、腫瘤與毗鄰組織結(jié)構(gòu)的關(guān)系、淋巴結(jié)檢出數(shù)目、大小和分組。光鏡檢查應(yīng)包括以下內(nèi)容：組織學(xué)類型(參照2017年新版WHO甲狀腺腫瘤分類)、腫瘤大小、侵及范圍、腺內(nèi)播散、切緣、淋巴管、血管侵犯、神經(jīng)侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)和總數(shù)、TNM分期。

j.根據(jù)2017年WHO甲狀腺腫瘤分類[46]，DTC主要包括PTC，F(xiàn)TC和HCC，共占甲狀腺癌的94%。PTC是指甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞起源、具有特征性PTC細(xì)胞核特征的惡性上皮性腫瘤。根據(jù)組織學(xué)特征，2017版WHO將PTC分為14個(gè)亞型，侵襲性形態(tài)特征、甲狀腺外浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等提示腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。高細(xì)胞亞型、鞋釘(hobnail)型、柱狀細(xì)胞亞型和實(shí)性型為高侵襲性PTC，基因型相對(duì)復(fù)雜。甲狀腺FTC定義為甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞起源、缺乏PTC細(xì)胞核特征的惡性腫瘤，大約占甲狀腺癌10%，5年生存率近88%，10年生存率為78%。通常具有包膜浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。診斷FTC須判定包膜和/或血管浸潤(rùn)，可分為以下三類：①微小浸潤(rùn)型(僅包膜浸潤(rùn))；②包裹性血管浸潤(rùn)型；③彌漫浸潤(rùn)型。HCC多呈實(shí)性梁狀結(jié)構(gòu)，濾泡結(jié)構(gòu)罕見(jiàn)，可見(jiàn)灶性小細(xì)胞，可由纖維結(jié)締組織分割為巢團(tuán)狀或簇狀，腫瘤含少量間質(zhì)，可形成假乳頭結(jié)構(gòu)。不具有PTC細(xì)胞核特點(diǎn)。嗜酸細(xì)胞腫瘤良惡性診斷標(biāo)準(zhǔn)與FTC相同。HCC不同于FTC的特異性表現(xiàn)是可發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，亦可侵犯靜脈經(jīng)血道轉(zhuǎn)移至肝、肺和其他遠(yuǎn)處器官。因HCC較易出現(xiàn)碘抵抗，臨床治療方案較PTC和FTC局限。微小浸潤(rùn)性HCC總體生存率約85%，彌漫浸潤(rùn)型約10%，伴有低分化組織學(xué)特征者預(yù)后更差。小部分HCC轉(zhuǎn)化成間變性癌，可發(fā)生在復(fù)發(fā)性HCC，也可發(fā)生在具有HCC的背景病變中[47]。

k.對(duì)形態(tài)學(xué)為PTC的病例，在可能的情況下進(jìn)一步報(bào)告可能提示不良預(yù)后的組織學(xué)亞型，如高細(xì)胞亞型、柱狀細(xì)胞亞型、實(shí)體型及鞋釘亞型等；如所含對(duì)應(yīng)腫瘤成分達(dá)不到某一亞型的診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)注明提示不良預(yù)后的組織學(xué)亞型所占比例。對(duì)形態(tài)學(xué)為FTC的病例，需評(píng)估血管內(nèi)癌栓數(shù)量。對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，應(yīng)評(píng)估最大病灶大小、是否微小轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)被膜外是否有侵犯。

l.兒童起源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的分化型甲狀腺癌組織學(xué)類型略少于成人[48]。具體組織學(xué)分型和病理學(xué)分型的鏡下表現(xiàn)與成人甲狀腺癌并無(wú)不同。最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，PTC及其亞型約占兒童甲狀腺癌80%以上，其次是FTC(10%)和甲狀腺髓樣癌。在PTC中最常見(jiàn)的是經(jīng)典型(48%)、彌漫硬化型(16%)和濾泡亞型(15%)。兒童甲狀腺癌中約37%為高危型PTC。低危型PTC包括經(jīng)典型、濾泡亞型和包裹型三個(gè)亞型。高危型PTC包括高細(xì)胞型、彌漫硬化型、實(shí)體型三個(gè)亞型[48-51]。HCC約占DTC的5.8%。發(fā)病年齡趨向更為年幼患者，最小7歲。兒童型HCC預(yù)后與其他類型無(wú)差異[52]。

m.在DTC中，RAS的突變率僅次于BRAF。RAS突變?cè)贔TC中最為常見(jiàn)，其次是濾泡型PTC，在經(jīng)典型PTC突變率則較低[53]。RAS突變和BRAF突變通常是互斥的。中國(guó)人群的PTC中RAS突變率僅為2.8%，這遠(yuǎn)低于西方國(guó)家，其中NRAS的突變最為常見(jiàn)[54]。對(duì)于FTC，亞洲人群的RAS突變率略高于西方國(guó)家(34%vs27%)；而一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)FTC中RAS突變率約為16%[53]。RAS基因突變既可以發(fā)生在惡性結(jié)節(jié)中，也可以發(fā)生在良性病變中[53, 55]，單獨(dú)采用RAS用于甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性的鑒別診斷以及評(píng)估預(yù)后存在局限性[56]。

n.TERT啟動(dòng)子突變與腫瘤高侵襲性密切相關(guān)[57-59]。在FNA標(biāo)本中聯(lián)合檢測(cè)BRAF、RAS、TERT啟動(dòng)子等基因變異情況有助于提高確診率[55]；同樣，在手術(shù)標(biāo)本中聯(lián)合檢測(cè)BRAF、RAS、TERT啟動(dòng)子等有助于評(píng)估和預(yù)測(cè)甲狀腺癌的生物學(xué)行為[58]。

p.對(duì)于晚期的、侵襲性的、危及生命的腫瘤(不能切除的復(fù)發(fā)性/持續(xù)性病變、軟組織、骨以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移)，推薦行基因組檢測(cè)有指導(dǎo)意義的基因突變(ALK、NTRK、RET基因融合)、DNA錯(cuò)配修復(fù)(deficiency of Mismatch repair，dMMR)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability，MSI)以及腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burden，TMB)。

表2-1 術(shù)前甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)Bethesda診斷系統(tǒng)及臨床處理規(guī)范[31,32]

【注釋】

a. 臨床處理規(guī)范需結(jié)合其他檢查(如臨床表現(xiàn)、超聲特點(diǎn)等)

b. 分子診斷對(duì)嗜酸細(xì)胞腫瘤作用有限[33]

c. 有研究推薦使用分子檢測(cè)輔助評(píng)估甲狀腺手術(shù)類型(腺葉切除vs.全切)

d. 如細(xì)胞學(xué)診斷為“可疑轉(zhuǎn)移癌”或“惡性(轉(zhuǎn)移癌)”，本規(guī)范不適用

e. 如細(xì)胞學(xué)為陰性，淋巴結(jié)FNA-Tg檢查有助于診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[33]

3 影像診斷和影像學(xué)療效評(píng)價(jià)

超聲、CT、MRI、131I掃描、18F-FDG PET等影像學(xué)技術(shù)對(duì)DTC的診斷、治療方式的選擇、療效評(píng)價(jià)、隨訪監(jiān)測(cè)等具有重要作用。在不同疾病階段宜合理選擇：對(duì)于初治患者，超聲是最常用的影像診斷手段，CT、MRI等是重要的輔助手段；對(duì)于持續(xù)/復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者，多種影像學(xué)手段相互結(jié)合則可以更全面準(zhǔn)確地評(píng)估病情。

初治及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的DTC患者經(jīng)過(guò)手術(shù)治療、各種局部或全身治療后，均應(yīng)對(duì)其療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，以指導(dǎo)進(jìn)一步診治或隨訪策略的制訂。療效評(píng)價(jià)應(yīng)結(jié)合血清學(xué)(詳見(jiàn)生化療效評(píng)價(jià))及影像學(xué)結(jié)果進(jìn)行動(dòng)態(tài)分析?；跍y(cè)量CT、MRI等形態(tài)影像所示病灶大小改變的實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)已被廣為接受，而基于PET影像的功能性腫瘤體積及其他功能參數(shù)的實(shí)體腫瘤PET療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(PET response criteria in solid tumors, PERCIST)正逐漸應(yīng)用到臨床實(shí)踐中。

3.1 影像診斷

目的Ⅰ級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦局部病灶診斷初發(fā)超聲a,b,c,d,e,f,g,h,(1A類)CTa,i,j,k(2A類)MRI a,k(3類)超聲造影l(fā)(2B類)彈性成像l(2B類)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移CT和MRI m,n,o (2A類證據(jù))超聲p(2A類) 131I-WBS SPECT/CT q(2A類)18F-FDG PET/CTr(2A類)MRIo(2B類)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶診斷131I-WBS SPECT/CT q (2A類)CTs(2A類)MRIs(2A類)18F-FDG PET/CTr(2A類)99mTc-MDP骨顯像t(2B類)超聲u(3類)

【注釋】

a.超聲是篩查甲狀腺結(jié)節(jié)的首選影像學(xué)手段[69,70]。甲狀腺癌發(fā)病的高危人群[71](如有童年期頭頸部放射線照射史或放射性接觸史、全身放射治療史)需要盡早進(jìn)行甲狀腺超聲篩查；具有甲狀腺癌家族史的人群既不推薦也不反對(duì)；其他人群不推薦。頸部CT、MRI亦不推薦用于人群篩查。

b.超聲是對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的首要影像學(xué)手段[3,69,70]。所有可疑或明確的甲狀腺結(jié)節(jié)均需行包括甲狀腺和淋巴結(jié)在內(nèi)的頸部超聲檢查，并做出惡性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。常規(guī)超聲檢查可確定甲狀腺結(jié)節(jié)單發(fā)或多發(fā)、結(jié)節(jié)的大小、位置、和周圍組織器官關(guān)系、形態(tài)特征、血供狀況，通過(guò)以上特征評(píng)估結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)[3,70]。典型良性結(jié)節(jié)表現(xiàn)為囊性、“蜂巢”征、無(wú)回聲內(nèi)部或附壁的點(diǎn)狀強(qiáng)回聲、“白色騎士”征、亞急性炎性結(jié)節(jié)，惡性風(fēng)險(xiǎn)低于1%～3%。典型惡性結(jié)節(jié)多表現(xiàn)為實(shí)性、低/極低回聲(包括囊實(shí)性結(jié)節(jié)的實(shí)性部分)、縱橫比>1、形態(tài)不規(guī)則、微鈣化、被膜外侵犯(包括存在頸部可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié))、血流信號(hào)雜亂，高風(fēng)險(xiǎn)結(jié)節(jié)往往具備三個(gè)或以上特征，其惡性風(fēng)險(xiǎn)為70%～90%。其余實(shí)性或囊實(shí)性結(jié)節(jié)不具備以上所有特征則歸類為中低風(fēng)險(xiǎn)，其惡性風(fēng)險(xiǎn)為5%～20%(圖3-1)[3,70,72]。

圖3-1

c.FNA利用細(xì)針(23～27G)對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行穿刺，獲取細(xì)胞成分，通過(guò)細(xì)胞學(xué)及基因手段對(duì)目標(biāo)病灶性質(zhì)進(jìn)行判斷。目前大多數(shù)中心采用UG-FNA，診斷準(zhǔn)確率95%～97%[73]。UG-FNA有利于對(duì)重要組織結(jié)構(gòu)的保護(hù)及判斷穿刺后有無(wú)血腫等其他并發(fā)癥，推薦作為進(jìn)一步確定甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的診斷方法[3]。

d.UG-FNA的適應(yīng)證[69,70,74,75]：直徑>1 cm的高風(fēng)險(xiǎn)結(jié)節(jié)；直徑超過(guò)1.5～2.0 cm的中低風(fēng)險(xiǎn)結(jié)節(jié)；直徑≤1 cm的甲狀腺結(jié)節(jié)，不推薦常規(guī)行穿刺活檢。若存在以下情況之一，可考慮行FNA：超聲提示甲狀腺結(jié)節(jié)有高危征象(可疑被膜侵犯、累及氣管或喉返神經(jīng)、存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移)；童年期有頸部放射線照射史或輻射污染接觸史；有甲狀腺癌家族史；18F-FDG顯像陽(yáng)性。原則上所有手術(shù)患者均需在治療前獲得FNA明確結(jié)果。對(duì)于結(jié)節(jié)細(xì)胞學(xué)不確定的患者，如果超聲評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn)，建議再次FNA，如果結(jié)果仍為不確定，則按照高風(fēng)險(xiǎn)結(jié)節(jié)處置[72]。

e.DTC可侵犯甲狀腺被膜、頸部軟組織及頸部其他器官，包括頸部肌肉脂肪組織、頸部血管、氣管、食管等，超聲需評(píng)估受侵范圍及程度。甲狀腺周圍組織臟器受侵/轉(zhuǎn)移表現(xiàn)：病灶與頸部軟組織分界模糊，多為實(shí)性結(jié)節(jié)，部分血流信號(hào)增多[76]；靜脈瘤栓，彩超內(nèi)部可見(jiàn)動(dòng)脈血流信號(hào)(圖3-2)。

f.兒童與青少年甲狀腺癌與成人甲狀腺癌的超聲表現(xiàn)類似，但也存在一些差異，主要表現(xiàn)：徑線大，直徑>4 cm結(jié)節(jié)比例高于成人，直徑<1 cm結(jié)節(jié)比例明顯低于成人；縱橫比大于1是一個(gè)罕見(jiàn)的特征；囊實(shí)性結(jié)節(jié)的惡性率高于成人[77]；合并微鈣化的比例(79.3%～86.4%)高于成人(37.9%～51.5%)，特別是彌漫硬化型PTC所占比例遠(yuǎn)高于成人；40%～70%兒童與青少年甲狀腺癌存在頸部異常淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[77]。

g.一旦發(fā)現(xiàn)可疑惡性甲狀腺結(jié)節(jié)，均應(yīng)評(píng)估頸部淋巴結(jié)。評(píng)估方法成人與兒童類似，包括頸部Ⅰ～Ⅶ區(qū)(AJCC分區(qū)，具體見(jiàn)外科部分)，重點(diǎn)為Ⅱ～Ⅳ區(qū)及Ⅵ區(qū)，Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)由于位置深在，掃查具有一定難度，必要時(shí)可以采取低頻探頭掃查，并結(jié)合CT或MRI掃查結(jié)果進(jìn)行分析判斷。陽(yáng)性表現(xiàn)包括微鈣化、囊性改變、強(qiáng)回聲、淋巴結(jié)變圓、門樣結(jié)構(gòu)消失及周邊血流等。其中，門樣結(jié)構(gòu)消失靈敏度最高(99.5%～100%)；微鈣化特異度最高(93%～100%)；囊性改變特異度高(91%～100%)，但靈敏度低(10%～34%)；周邊血流的靈敏度及特異度均不高[78]。但是，任何一個(gè)單獨(dú)的特征都不足以診斷淋巴結(jié)性質(zhì)(圖3-2)。

圖3-2 DTC頸部轉(zhuǎn)移瘤及原發(fā)灶主要超聲成像特點(diǎn)。

h.頸部淋巴結(jié)UG-FNA 的適應(yīng)證[3, 69, 70]：具有可疑轉(zhuǎn)移征象的淋巴結(jié)，原則上，Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)前后徑>8 mm，Ⅲ區(qū)和Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)≥5 mm，具體選擇需結(jié)合患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、前序治療、病理類型及血清Tg等。測(cè)定FNA-Tg的含量有助于明確診斷，特別是轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)完全呈囊性時(shí)，細(xì)胞學(xué)評(píng)估難以診斷。細(xì)胞學(xué)聯(lián)合FNA-Tg，可獲得比單獨(dú)應(yīng)用更好的診斷效能。

i.頸部CT平掃(和/或增強(qiáng))通常不適用于已知或可疑的甲狀腺結(jié)節(jié)的初次檢查，但對(duì)于FNA確診的DTC，則應(yīng)作為常規(guī)影像學(xué)檢查方法[79]。

j.CT鑒別甲狀腺癌和良性結(jié)節(jié)能力有限[79]，但頸部CT的優(yōu)勢(shì)在于：①有助于確定胸內(nèi)甲狀腺腫或咽后侵犯范圍；②可明確局部晚期腫瘤的侵犯程度(如氣管、消化道受累、血管受侵或喉返神經(jīng)侵犯等)；③比超聲更能有效地確定氣管受壓程度；④相比MRI檢查，其呼吸運(yùn)動(dòng)偽影少、掃描時(shí)間短且分辨率高，能更有效地評(píng)估整個(gè)頸部的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。CT的掃描范圍應(yīng)從顱底延伸至主動(dòng)脈弓上縱隔[75,80]，以準(zhǔn)確定義疾病下邊界，并評(píng)估對(duì)手術(shù)計(jì)劃有顯著影響的解剖變異(如迷走右側(cè)鎖骨下動(dòng)脈)。

k.沒(méi)有足夠的證據(jù)支持MRI能夠鑒別甲狀腺癌和良性結(jié)節(jié)，除非有證據(jù)表明腫瘤局部有周圍組織結(jié)構(gòu)侵犯(如氣管、食管、肌肉、頸動(dòng)脈、頸靜脈、甲狀軟骨、喉等)。甲狀腺癌在MRI上表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則或分葉狀軟組織信號(hào)腫塊，T1WI等低信號(hào)，T2WI稍高信號(hào)，當(dāng)病灶內(nèi)有囊變、鈣化、出血時(shí)，信號(hào)復(fù)雜不均；增強(qiáng)后囊壁和瘤結(jié)節(jié)不均勻強(qiáng)化，呈現(xiàn)“靶眼征”[81]。對(duì)于局部組織結(jié)構(gòu)侵犯的評(píng)價(jià)，MRI增強(qiáng)具有良好的組織對(duì)比度，因此具有優(yōu)勢(shì)。食管或血管被腫塊包繞180°以上時(shí)要考慮受侵，將環(huán)周包繞標(biāo)準(zhǔn)提高到270°會(huì)增加診斷的特異性；若同時(shí)發(fā)現(xiàn)食管和頸動(dòng)脈在強(qiáng)化時(shí)管壁毛糙或管腔變小是受侵的可靠指征。氣管移位及狹窄不是氣管受侵的可靠指征，若氣管壁呈鋸齒狀或腫塊突入管腔是肯定受侵的征象。食管壁外層的局灶性T2信號(hào)是食管壁受侵的可疑征象。

l.超聲造影有助于甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性鑒別：良性結(jié)節(jié)多表現(xiàn)為無(wú)增強(qiáng)、環(huán)狀增強(qiáng)，惡性結(jié)節(jié)多表現(xiàn)為不均勻低增強(qiáng)[82, 83]。超聲造影對(duì)診斷 “木乃伊”結(jié)節(jié)具有重要作用， “木乃伊”結(jié)節(jié)系甲狀腺良性結(jié)節(jié)在自然生長(zhǎng)過(guò)程中，其囊性成分自然吸收或經(jīng)過(guò)抽吸治療后，徑線縮小，可出現(xiàn)類似微鈣化、極低回聲、縱橫比>1，按照標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)分層，可劃分至高風(fēng)險(xiǎn)，超聲造影如顯示為無(wú)增強(qiáng)或僅有細(xì)線狀/點(diǎn)條狀少許增強(qiáng)，則診斷為良性(圖3-3)。超聲造影目前不適合兒童及青少年(<18歲)。彈性成像對(duì)甲狀腺癌有一定輔助診斷作用。一般情況下，硬度較高的結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)高[84]。但彈性成像存在諸多局限，如操作者依賴、加壓、纖維化或鈣化導(dǎo)致組織硬度增加，并且目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)化指標(biāo)。

圖3-3 “木乃伊”結(jié)節(jié)的超聲造影表現(xiàn)

m.頸部CT可作為檢測(cè)DTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的主要成像方式，用于評(píng)估超聲發(fā)現(xiàn)的可疑淋巴結(jié)。CT聯(lián)合超聲對(duì)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷能力優(yōu)于單獨(dú)超聲檢查[85,86]。CT增強(qiáng)檢查能夠檢測(cè)到咽后間隙或上縱隔等超聲容易漏診或不可探及的區(qū)域的淋巴結(jié)[85]。CT平掃和增強(qiáng)檢查有助于檢測(cè)鈣化轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)[87]動(dòng)脈期掃描和薄層重建可能有助于提高頸部CT診斷靈敏度[88]。

n.根據(jù)CT影像學(xué)表現(xiàn)，可將頸部淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)分為可疑、不確定及良性三級(jí)[24]?？梢商卣靼倚宰儭⑩}化(微小鈣化/粗大鈣化)、不均勻強(qiáng)化、明顯強(qiáng)化(局灶或彌漫)；不確定特征包括淋巴結(jié)門脂肪消失，淋巴結(jié)門血管未強(qiáng)化；良性包括淋巴結(jié)門脂肪存在、淋巴結(jié)門血管強(qiáng)化。對(duì)于屬于不確定級(jí)別的淋巴結(jié)同時(shí)結(jié)合其大小，可能有助于區(qū)分良惡性淋巴結(jié)，但這一結(jié)論尚需進(jìn)一步驗(yàn)證[89]。

o.CT和/或MRI通常不作為首次DTC術(shù)后的一線檢查，在下述情況[3,32,75]：①病灶未完全切除的持續(xù)高?；颊?；②血清Tg或TgAb水平升高，特別是超聲檢查陰性患者，③131I-WBS SPECT陰性；④懷疑咽后淋巴結(jié)、頸深組淋巴結(jié)或胸骨后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)[13]。其中MRI增強(qiáng)診斷DTC復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶，是超聲或CT的一種可選或補(bǔ)充的成像方法。MRI對(duì)評(píng)估甲狀腺癌術(shù)后有無(wú)復(fù)發(fā)有一定的價(jià)值，甲狀腺癌復(fù)發(fā)TIWI表現(xiàn)為低信號(hào)，T2WI表現(xiàn)為高信號(hào)，而術(shù)后瘢痕則在TIWI和T2WI均表現(xiàn)為低信號(hào)，術(shù)后感染和血腫可影響術(shù)后瘢痕和復(fù)發(fā)的鑒別而出現(xiàn)假陽(yáng)性。轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)在T1WI表現(xiàn)為與周圍肌肉信號(hào)強(qiáng)度相近，T2WI信號(hào)較肌肉明顯增高，增強(qiáng)呈不均勻強(qiáng)化，由于轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)囊變的成分中可能含有膠質(zhì)、Tg或出血成分，在T1和T2均表現(xiàn)為高信號(hào)[90]。由于甲狀腺癌的轉(zhuǎn)移灶可能很小，且高達(dá)61%的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶直徑<10 mm[91]，常規(guī)MRI技術(shù)對(duì)這種小轉(zhuǎn)移灶的檢測(cè)靈敏度可能低于CT。此外，MRI對(duì)鈣化轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的檢測(cè)可能不如CT敏感。

p.DTC術(shù)后頸部超聲評(píng)估的內(nèi)容包括甲狀腺床、頸部淋巴結(jié)、皮下組織或/和肌肉、頸內(nèi)靜脈。甲狀腺床復(fù)發(fā)灶超聲特點(diǎn)為低回聲、邊緣不規(guī)則、出現(xiàn)微鈣化和囊性變、縱橫比大于1、血流信號(hào)增加[3,24]。轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)和頸內(nèi)靜脈受侵的超聲表現(xiàn)同前。軟組織復(fù)發(fā)灶超聲特點(diǎn)為實(shí)性結(jié)節(jié)、邊緣不規(guī)則、血流信號(hào)增多[76]。

q.131I全身顯像(131I whole body scan,131I-WBS)可發(fā)現(xiàn)具有攝碘能力的DTC復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶，是確定131I治療指征及劑量方案的重要依據(jù)。對(duì)攝碘部位進(jìn)行SPECT/CT顯像，可進(jìn)一步提高病灶定位和定性診斷的準(zhǔn)確性，其同機(jī)CT還可提供其他非攝碘灶的形態(tài)影像信息[92,93]。

DTC術(shù)后診斷劑量131I-WBS可顯示殘留甲狀腺組織攝取以及甲狀腺床外異常攝碘灶，輔助評(píng)估患者疾病狀態(tài)，指導(dǎo)診治決策[3]。與診斷劑量131I-WBS相比，服131I后的治療劑量131I-WBS(Rx-WBS)可能會(huì)發(fā)現(xiàn)6%～13%的新病灶[94]。DTC治療后隨訪中行診斷劑量131I-WBS的指征：①治療劑量131I-WBS見(jiàn)甲狀腺床外有異常攝??；②殘甲消融治療后131I-WBS見(jiàn)較大量殘留甲狀腺組織，可能掩蓋其他攝碘能力較弱的病灶，應(yīng)在治療后6～12個(gè)月行診斷劑量131I-WBS；③Tg水平持續(xù)上升或TgAb持續(xù)陽(yáng)性甚至逐漸升高；④頸部超聲或CT、MRI等影像學(xué)檢查提示存在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶，擬了解病灶攝碘功能。

r.不建議DTC患者術(shù)前及術(shù)后常規(guī)及131I治療前評(píng)估行18F-FDG PET/CT掃描[3]。其臨床應(yīng)用[3]：血清Tg水平持續(xù)增高(刺激性Tg>10 ng/mL)，但131I-WBS陰性，18F-FDG PET/CT顯像可以協(xié)助尋找和定位復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移灶；18F-FDG PET/CT檢查對(duì)侵襲性病理表型的DTC患者更為敏感，包括低分化癌、高細(xì)胞亞型乳頭狀癌和Hürthle細(xì)胞癌，尤其是當(dāng)其他影像學(xué)檢查有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)或Tg/TgAb上升時(shí)；作為預(yù)測(cè)性手段輔助制定手術(shù)或放療等治療方案。

s.DTC發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[95]，可推薦胸部、腹盆腔CT平掃及增強(qiáng)檢查，一般不推薦MRI作為DTC肺轉(zhuǎn)移的檢查手段。對(duì)于其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移如骨轉(zhuǎn)移、皮膚/肌肉軟組織轉(zhuǎn)移、腎轉(zhuǎn)移等實(shí)體臟器及軟組織轉(zhuǎn)移的診斷，MRI增強(qiáng)或平掃可作為二線檢查手段。當(dāng)懷疑腦脊髓轉(zhuǎn)移、脊柱轉(zhuǎn)移伴脊髓壓迫、顱骨轉(zhuǎn)移伴顱腦侵犯時(shí)，可以考慮首選使用MRI增強(qiáng)診斷DTC神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移灶累及神經(jīng)系統(tǒng)的情況[96]。

t.懷疑DTC骨轉(zhuǎn)移者可行99mTc-MDP骨顯像，但其診斷效能高低與轉(zhuǎn)移灶骨代謝活躍程度有關(guān)。99mTc-MDP骨顯像診斷效能低于131I-WBS和18F-FDG PET[97]。

u.超聲造影和超聲引導(dǎo)下穿刺活檢對(duì)少見(jiàn)的DTC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(如肝、肌肉或其他部位軟組織)的診斷可提供幫助[84,98]。

3.2 影像學(xué)療效評(píng)價(jià)

分層Ⅰ級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦局部可切除病灶超聲a(2A類)131I-WBSb(2A類)CT、MRIc(2A類)局部不可切除病灶和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶CT、MRIc,d(2A類)131I-WBS+SPECT/CTe(2A類)超聲f(2B類)18F-FDG PET/CTg(2B類)

【注釋】

a.甲狀腺全切除術(shù)后的患者應(yīng)第6～12個(gè)月行頸部超聲檢查評(píng)估甲狀腺床及頸部淋巴結(jié)，之后需結(jié)合患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層及血清Tg水平周期性行頸部超聲檢查[3,24,99]；甲狀腺部分切除術(shù)后的患者推薦術(shù)后第6～12個(gè)月行頸部超聲檢查，之后每2～3年定期檢查[100]；復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移病灶切除的患者應(yīng)在術(shù)后2～4周進(jìn)行超聲評(píng)估,同時(shí)進(jìn)行了側(cè)方淋巴結(jié)清掃的患者宜在術(shù)后4周進(jìn)行[101]。在131I治療后6個(gè)月進(jìn)行頸部超聲檢查，此后定期進(jìn)行隨訪，觀察病灶的持續(xù)性以及有無(wú)新發(fā)頸部轉(zhuǎn)移病灶等情況[24,100]。

b.部分DTC患者在接受131I治療后6～12個(gè)月，可行診斷劑量131I-WBS輔助評(píng)估疾病狀態(tài)[3, 102]。131I-WBS未見(jiàn)甲狀腺床區(qū)殘留組織顯影，且無(wú)其他攝碘功能性病灶存在，結(jié)合抑制性Tg<0.2 ng/mL或刺激性Tg<1.0 ng/mL，其他影像學(xué)檢查亦無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，則提示患者達(dá)到ER[3]。

c.對(duì)于已切除的DTC病灶，根據(jù)術(shù)前病灶分布范圍，大小，術(shù)后Tg水平等選擇性進(jìn)行頸部增強(qiáng)CT或MRI(見(jiàn)3.1 注釋P)評(píng)估手術(shù)療效；但對(duì)于DTC不可切除局部復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性病灶及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移進(jìn)行相應(yīng)治療后的療效評(píng)估，增強(qiáng)CT和/或MRI推薦一線檢查手段。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1(RECIST Version 1.1)[103]。

d.對(duì)于DTC神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移灶累及神經(jīng)系統(tǒng)術(shù)后的療效評(píng)估，MRI增強(qiáng)是首選推薦[104]，如，①腦脊髓轉(zhuǎn)移灶治療后；②脊柱轉(zhuǎn)移伴脊髓壓迫/侵犯治療后；③顱骨轉(zhuǎn)移伴顱腦壓迫/侵犯治療后。其他DTC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移如骨轉(zhuǎn)移、皮膚/肌肉軟組織轉(zhuǎn)移、腎轉(zhuǎn)移等實(shí)體臟器及軟組織轉(zhuǎn)移治療后，MRI增強(qiáng)或平掃可作為二線檢查手段供選擇進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)RECIST Version 1.1。

e.131I-WBS+ SPECT/CT是評(píng)價(jià)131I治療DTC復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移灶療效、評(píng)估疾病狀態(tài)的重要手段，可作為篩選復(fù)次治療指征的重要依據(jù)。131I治療6個(gè)月以上，可進(jìn)行療效評(píng)估。目前尚無(wú)統(tǒng)一的針對(duì)131I治療結(jié)構(gòu)性病灶的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，治療反應(yīng)的客觀標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括病灶結(jié)構(gòu)學(xué)體積、功能性體積和血清學(xué)改變[105]。如131I-WBS顯示病灶濃集范圍縮小或濃集程度減淡、病灶減少，同時(shí)血清Tg或TgAb水平持續(xù)下降，形態(tài)影像提示病灶緩解或維持穩(wěn)定，則判斷治療有效，可重復(fù)進(jìn)行131I治療，直至病灶消失或?qū)χ委煙o(wú)反應(yīng)。相反，如131I-WBS雖顯示病灶攝碘，但血清Tg或TgAb水平持續(xù)上升，形態(tài)影像提示病灶增大、增多或即使穩(wěn)定，則提示患者從本次及后續(xù)131I治療中獲益有限[102, 106]。131I治療的療效與病灶攝碘能力相關(guān)。一項(xiàng)單中心前瞻性研究顯示，治療劑量131I-WBS所見(jiàn)攝碘灶的最大靶(病灶)/本(底)比≥8.1，結(jié)合抑制性Tg下降超過(guò)25.3%，預(yù)示著患者可從下一次131I治療中得到生化獲益[7]。

f.頸部外照射治療的患者治療后4～6周超聲初步評(píng)估局部病灶[32]。進(jìn)行熱/化學(xué)消融治療后應(yīng)立即超聲評(píng)估，彩色多普勒和超聲造影可用來(lái)評(píng)估消融范圍；治療后 1、3、6、12個(gè)月進(jìn)行，觀察病灶大小變化，計(jì)算結(jié)節(jié)體積縮小率，觀察是否有新發(fā)腫瘤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[107]。進(jìn)行125I粒子植入治療后4～6周及第3、6個(gè)月隨訪，協(xié)助判斷療效[108]。

g.18F-FDG PET/CT通常不推薦作為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性DTC經(jīng)治療后療效評(píng)估的一線檢查手段，可考慮用于放射性碘抵抗DTC(radioiodine refractory DTC，RAIR-DTC)患者靶向治療和其他治療的療效評(píng)價(jià)，療效評(píng)價(jià)參照PERCIST標(biāo)準(zhǔn)。18F-FDG PET/CT可以早期精準(zhǔn)反映患者對(duì)TKI藥物治療反應(yīng)，減少不必要的治療。一項(xiàng)對(duì)22例患者RAIR-DTC行侖伐替尼治療的臨床研究發(fā)現(xiàn)，PERCIST的治療反應(yīng)評(píng)價(jià)優(yōu)于RECIST評(píng)估，與患者的臨床轉(zhuǎn)歸更為相關(guān)[109]。

4 手術(shù)治療

外科手術(shù)是大多數(shù)DTC患者首選的治療方式，對(duì)疾病的預(yù)后起到至關(guān)重要的作用。一方面，腫瘤能否根治性切除是DTC患者預(yù)后的重要相關(guān)因素[109,110]。即便DTC存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除也是放射性碘治療的前提和基礎(chǔ)。而對(duì)于局部晚期病灶以及復(fù)發(fā)性甲狀腺癌，能否完整切除原發(fā)灶也是影響腫瘤局部控制率、生存時(shí)間及生存質(zhì)量的一個(gè)重要因素[111]。另一方面，外科新技術(shù)的發(fā)展逐漸改變了外科醫(yī)生的手術(shù)理念，使得周圍臟器的功能、結(jié)構(gòu)保護(hù)以及減少、避免手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生成為手術(shù)成功與否的重要判斷標(biāo)準(zhǔn)之一[112-114]。因此明確分化型甲狀腺癌的手術(shù)適應(yīng)證、規(guī)范甲狀腺癌的手術(shù)方法以及制定合理化、個(gè)性化的治療策略，是手術(shù)治療的關(guān)鍵。

4.1 甲狀腺癌術(shù)前準(zhǔn)備

評(píng)估內(nèi)容Ⅰ級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦臨床資料回顧既往頸部放療記錄;對(duì)再次手術(shù)患者,回顧既往治療情況,包括手術(shù)記錄、病理結(jié)果等輔助檢查甲狀腺及頸部淋巴結(jié)超聲a(1A類)必要時(shí)頸胸部增強(qiáng)CT或MRI等a(2A類)甲狀腺、可疑頸淋巴結(jié)細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查(FNA)b(2A類)必要時(shí)喉鏡檢查評(píng)估聲帶功能(2A類)懷疑氣管受累時(shí),行喉鏡或氣管鏡檢查懷疑食管受累時(shí),行食管鏡、超聲內(nèi)鏡或消化道造影懷疑有頸血管受累時(shí),CT或磁共振血管成像(CTA或MRA)檢查a(2A類)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者必要時(shí)行131I-WBS+SPECT/CT,18F-FDG PET/CT(2A類)必要時(shí)行基因檢測(cè)(2A類)實(shí)驗(yàn)室檢查甲狀腺功能;再次手術(shù)者需檢測(cè)血鈣、磷及PTHc

【注釋】

a.超聲檢查是目前評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)最有效、常見(jiàn)的檢查方法，并且是決定結(jié)節(jié)是否需要FNA的前提。強(qiáng)調(diào)所有甲狀腺結(jié)節(jié)患者均應(yīng)進(jìn)行甲狀腺超聲檢查[3]。甲狀腺影像報(bào)告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)(thyroid imaging reporting and data system，TI-RADS)是超聲分類甲狀腺結(jié)節(jié)常用的標(biāo)準(zhǔn)[115]。增強(qiáng)CT或MRI作為超聲檢查的補(bǔ)充，對(duì)于較大的病灶能更好地顯示病灶與周圍組織解剖關(guān)系等情況，并可能發(fā)現(xiàn)超聲檢查困難部位的病灶。增強(qiáng)CT檢查的具體指征：臨床或超聲顯示原發(fā)腫瘤具有壓迫、侵襲周圍結(jié)構(gòu)可能；原發(fā)灶較大或增長(zhǎng)較快；腫塊延伸至縱隔或超聲無(wú)法理想顯示的病變；需要影像學(xué)檢查評(píng)估頸部或縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的情況等。除此以外，CT還可以顯示血管走行、提示喉返神經(jīng)變異，有利于指導(dǎo)手術(shù)的順利實(shí)施[116]。MRI對(duì)軟組織的分辨力高于CT，主要用于評(píng)估原發(fā)灶是否有腺外侵犯，及周圍組織如喉、咽、食管是否受累及受累范圍等情況(請(qǐng)見(jiàn)影像評(píng)價(jià))。

b.術(shù)前進(jìn)行細(xì)胞學(xué)穿刺檢查除了可以明確甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性，避免不必要的手術(shù)之外，還可以明確腫瘤的病理類型，以利于制定合理的手術(shù)方案。為保證穿刺的準(zhǔn)確性，一般在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行細(xì)針穿刺。目前甲狀腺細(xì)胞學(xué)結(jié)果報(bào)告采用2017年更新的Bethesda分類系統(tǒng)，該分類系統(tǒng)有6個(gè)診斷類別供臨床決策(詳見(jiàn)病理診斷)。

c.雖然DTC很常見(jiàn)，但仍需與其他類型的甲狀腺癌進(jìn)行鑒別。當(dāng)臨床懷疑甲狀腺髓樣癌時(shí)， Ctn和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是重要的鑒別指標(biāo)，其數(shù)值可以顯著升高[117]。當(dāng)懷疑遺傳性甲狀腺髓樣癌存在時(shí)，應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢。

4.2 原發(fā)腫瘤的初始治療

DTC主要包括PTC，F(xiàn)TC和HCC，它們分別約占分化型甲狀腺癌的85%、10%～20%、3%。HCC的原發(fā)腫瘤手術(shù)治療與FTC基本一致，但是其淋巴轉(zhuǎn)移并不少見(jiàn)，因此，淋巴結(jié)清掃也需進(jìn)行[1]。此節(jié)主要對(duì)PTC、FTC原發(fā)病灶的初次手術(shù)等治療進(jìn)行闡述。

分層1分層2Ⅰ級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦甲狀腺乳頭狀癌≤1 cm>1 cm如有任一一條:有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移臨床上有明確的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移甲狀腺全切/近全切除術(shù)a 2A類)滿足全部條件:無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)臨床發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)腺體外侵犯無(wú)既往頭頸部放射線暴露史患側(cè)腺葉+峽部切除術(shù)b,c(2A類)低危者,可主動(dòng)監(jiān)測(cè)d(2A類)如有任一一條:有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移明顯的腺體外侵犯腫瘤大于4cm臨床上有明確的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分化差的病理亞型既往頭頸部放射線暴露史甲狀腺全切/近全切除術(shù)a,e,f,g,h,i,j,k(2A類)滿足全部條件:無(wú)既往頭頸部放射線暴露史無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)臨床發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)腺體外侵犯腫瘤>1 cm且≤4 cm甲狀腺體全切/近全切術(shù)或患側(cè)腺葉+峽部切除術(shù)c,f,g,h,j,k(2A類)

分層1分層2Ⅰ級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦甲狀腺濾泡癌彌漫浸潤(rùn)型包裹性血管浸潤(rùn)型(4個(gè)或更多部位血管浸潤(rùn))有轉(zhuǎn)移者腫瘤大于4 cm甲狀腺全切/近全切除術(shù)g,h,i,j(2A類)微小浸潤(rùn)型包裹性血管浸潤(rùn)型(少于4個(gè)部位血管浸潤(rùn))患側(cè)腺葉+峽部切除術(shù)h,j(2A類)

【注釋】

a.遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(cM1)是PTC生存預(yù)后最重要的影響因素[2]，雖然淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)生存是否存在影響仍有爭(zhēng)議，但仍有不少大樣本的研究顯示臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(cN1)是影響生存的重要因素[118, 119]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者14年總生存率較無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者明顯更差(79%vs82%，P<0.05)，45歲以下患者的總生存率隨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量(在6個(gè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)以內(nèi)時(shí))增加而下降[119]；而且，當(dāng)臨床發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)時(shí)，病理證實(shí)較多淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(≥6個(gè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié))的比例可達(dá)47.8%[120]，此類患者疾病復(fù)發(fā)率顯著增高(19%vs4%，P<0.05)[121]。因此，對(duì)于cM1、cN1患者，采取甲狀腺全切/近全切除術(shù)，并配合術(shù)后輔助治療可能改善預(yù)后，而且有利于通過(guò)血清Tg水平的檢測(cè)、131I-WBS等手段監(jiān)測(cè)病情變化。

b.甲狀腺微小乳頭狀癌(≤1 cm，PTMC)20年疾病特異性生存率超過(guò)99%[122]，局部復(fù)發(fā)率為2%～8%[123]，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為1%～2%[122]，與甲狀腺全切相比，腺葉切除術(shù)沒(méi)有顯著增加疾病的復(fù)發(fā)率、降低生存率[124]。因此，對(duì)于無(wú)風(fēng)險(xiǎn)因素的一側(cè)腺葉內(nèi)的PTMC，患側(cè)腺葉+峽部切除術(shù)即是標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式；當(dāng)對(duì)側(cè)腺葉同時(shí)有明確腺葉切除指征的病變時(shí)，應(yīng)行甲狀腺全切/近全切術(shù)[3]。

c.甲狀腺癌家族史通常被認(rèn)為是治療時(shí)需要考慮的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，5%～10%的DTC具有家族聚集性。當(dāng)家族中有兩個(gè)及兩個(gè)以上一級(jí)親屬成員患病，則稱為家族性非髓樣甲狀腺癌，且有研究顯示此類患者較散發(fā)病例相比病情更重、預(yù)后稍差[125]，而應(yīng)予更積極的治療。但是，家族聚集的DTC多數(shù)只有兩個(gè)一級(jí)親屬成員患病，這樣的DTC是散發(fā)性的概率達(dá)62%；只有當(dāng)患病一級(jí)親屬達(dá)三位或以上時(shí)遺傳性疾病的可能性才會(huì)增加[126]。也有研究表明家族性DTC的預(yù)后并不比散發(fā)性患者更差[127]。因此，是否對(duì)有甲狀腺癌家族史的DTC患者采取更積極的治療策略，尚需探索。

d.低危PTMC需滿足以下條件： 腫瘤不靠近氣管或喉返神經(jīng)，無(wú)臨床發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移病灶，若行穿刺、結(jié)果顯示非侵襲性的乳頭狀癌亞型[128]。支持其主動(dòng)監(jiān)測(cè)而非立即手術(shù)的理由：一是隱匿的、可以伴隨終身的PTMC在大樣本尸檢人群中發(fā)現(xiàn)的比例為5.3%～8.6%[129]；其次，近年來(lái)新增的、早期發(fā)現(xiàn)治療的微小癌并未改善疾病的生存預(yù)后；而最直接、重要的證據(jù)是兩項(xiàng)低危PTMC主動(dòng)監(jiān)測(cè)的研究結(jié)果，其中Ito等[128]的研究顯示：低危PTMC觀察過(guò)程中，5和10年時(shí)的腫瘤增大(超聲發(fā)現(xiàn)增大3mm)的比例僅分別為5%和8%，臨床證實(shí)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例也僅有1.7%和3.8%，延遲手術(shù)的患者預(yù)后仍然很好，全部觀察人群中無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、疾病導(dǎo)致的死亡。已陸續(xù)有類似研究得到了相似的結(jié)果，這些均表明主動(dòng)監(jiān)測(cè)低危PTMC是可行的。此外，相對(duì)于立即手術(shù)，主動(dòng)監(jiān)測(cè)患者不良事件的發(fā)生率明顯較低，其可能有更好的生活質(zhì)量[130]。在決定選擇主動(dòng)監(jiān)測(cè)時(shí)，應(yīng)考慮病灶、患者、醫(yī)療團(tuán)隊(duì)特征等多方面因素，以最終確定理想、適合觀察的患者。主動(dòng)監(jiān)測(cè)過(guò)程中，若出現(xiàn)疾病進(jìn)展或患者改變意愿，應(yīng)行手術(shù)治療。除了手術(shù)、主動(dòng)監(jiān)測(cè)外，少量熱消融治療低危PTMC的研究顯示了其不錯(cuò)的近期療效[107]，但是這種腫瘤局部治療方法的遠(yuǎn)期腫瘤學(xué)療效、相對(duì)于主動(dòng)監(jiān)測(cè)的優(yōu)劣均尚需驗(yàn)證，目前熱消融尚不是低危PTMC原發(fā)病灶初始治療的臨床常規(guī)治療選擇。

e.腫瘤有明顯的腺體外侵犯(cT4)、造成周圍重要結(jié)構(gòu)如喉、氣管、食管、頸血管侵犯時(shí)，疾病預(yù)后差[131]。R0(完全切除且鏡下切緣陰性)、R1(鏡下切緣陽(yáng)性)切除5年疾病特異性生存率為94.4%、87.6%，而R2(肉眼可見(jiàn)病灶殘留)切除5年疾病特異性生存率僅為67.9%[131]；若腫瘤僅侵犯帶狀肌并不影響總生存率，也不是無(wú)復(fù)發(fā)生存率的獨(dú)立影響因素[132]；而一些PTC的亞型預(yù)后較差，如高細(xì)胞型侵襲性強(qiáng)、生存預(yù)后差，實(shí)性/梁狀型死亡率增高，彌漫硬化型無(wú)病生存期較短；當(dāng)腫瘤大于4 cm時(shí)，無(wú)論是總生存率還是疾病復(fù)發(fā)率都明顯變差，對(duì)這些患者采取甲狀腺全切、配合術(shù)后輔助治療，可以改善預(yù)后[124]。

f.對(duì)于PTC患者來(lái)說(shuō)，手術(shù)方式包括開(kāi)放手術(shù)和腔鏡手術(shù)。嚴(yán)格遵循腔鏡手術(shù)適應(yīng)證，外科醫(yī)生具備開(kāi)放手術(shù)基礎(chǔ)、擁有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和操作技巧，腔鏡下甲狀腺癌手術(shù)的安全性及腫瘤根治效果并不差于傳統(tǒng)開(kāi)放手術(shù)[114,133]。FTC通常難以通過(guò)術(shù)前細(xì)胞學(xué)和術(shù)中冰凍予以證實(shí)，只能通過(guò)術(shù)后石蠟組織切片，找到濾泡細(xì)胞浸潤(rùn)包膜的證據(jù)才能確診[134]。由于缺乏相應(yīng)數(shù)據(jù)，目前腔鏡下處理這部分病理類型患者還存在挑戰(zhàn)，不應(yīng)作為推薦[135]。PTC腔鏡手術(shù)原發(fā)灶適應(yīng)證：患者有較強(qiáng)美容需求，腫瘤最大徑≤3 cm，腺葉最大徑低于5～6 cm，無(wú)明顯腺外侵犯[136]。腫瘤明顯腺外侵犯，侵犯周圍結(jié)構(gòu)器官的患者為腔鏡手術(shù)的禁忌證，由于缺乏相應(yīng)數(shù)據(jù)，目前腔鏡下處理這部分類型原發(fā)灶還存在挑戰(zhàn)，不作為推薦[133,137]。腔鏡手術(shù)有多種術(shù)式可供選擇，包括經(jīng)口腔前庭、胸前、腋乳、腋入路和經(jīng)耳后發(fā)跡入路等[133]。

g.甲狀旁腺功能減退，尤其是永久性甲狀旁腺功能減退造成的持續(xù)低鈣血癥，嚴(yán)重影響患者健康和生活質(zhì)量，也是甲狀腺手術(shù)后醫(yī)療糾紛的常見(jiàn)投訴問(wèn)題。術(shù)中甲狀旁腺保護(hù)的方法：精細(xì)化被膜解剖法,即緊貼甲狀腺固有被膜分離甲狀旁腺，應(yīng)用此策略能很大程度上減少甲狀旁腺的損傷及術(shù)后甲狀旁腺功能低下的發(fā)生率[138,139]；甲狀旁腺原位保留，是甲狀腺術(shù)中保護(hù)甲狀旁腺的重要措施，術(shù)中原位保留的甲狀旁腺數(shù)量與術(shù)后甲狀旁腺功能低下發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[139]；甲狀旁腺功能性保護(hù)，即甲狀旁腺的血供保護(hù)，可有效降低甲狀腺術(shù)后低鈣血癥的發(fā)生率[138]。

h.喉返神經(jīng)或喉上神經(jīng)損傷是甲狀腺手術(shù)中常見(jiàn)并發(fā)癥。目前，全程顯露喉返神經(jīng)是預(yù)防術(shù)中神經(jīng)損傷的最佳方法，甲狀腺術(shù)中顯露和未顯露喉返神經(jīng)的永久性喉返神經(jīng)損傷率分別為0.2%及2.3%[140]。甲狀腺術(shù)中應(yīng)注意避免卡壓、牽拉、鉗夾等操作損傷喉返神經(jīng)，并注意保護(hù)喉上神經(jīng)。然而解剖的完整性并不代表功能的完整性，壓迫、擠壓、拉伸等均可導(dǎo)致神經(jīng)麻痹，但不會(huì)造成解剖上的中斷。近年來(lái)，術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測(cè)作為肉眼識(shí)別喉返神經(jīng)的補(bǔ)充，普遍應(yīng)用于甲狀腺手術(shù)中。術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測(cè)不僅有助于神經(jīng)識(shí)別和定位，還能預(yù)測(cè)術(shù)后神經(jīng)功能，有助于闡明神經(jīng)損傷的機(jī)制和部位。如術(shù)中出現(xiàn)信號(hào)丟失，可警示術(shù)者及時(shí)解除損傷因素。但既往研究表明，在所有甲狀腺手術(shù)中術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測(cè)不能降低喉返神經(jīng)損傷的發(fā)生率[141]。然而對(duì)于甲狀腺惡性腫瘤及再次手術(shù)等高風(fēng)險(xiǎn)甲狀腺手術(shù)時(shí)，術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測(cè)能夠減少喉返神經(jīng)損傷的發(fā)生率[142]。因此對(duì)于甲狀腺癌患者尤其是再次手術(shù)等高風(fēng)險(xiǎn)患者推薦術(shù)中常規(guī)使用神經(jīng)監(jiān)測(cè)。

i.甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)患者，患甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加[143]。對(duì)于甲亢合并甲狀腺癌患者，目前以手術(shù)治療為首選[144]，但尚無(wú)統(tǒng)一的術(shù)式標(biāo)準(zhǔn)。近年來(lái)，多提倡甲狀腺近全切或甲狀腺全切術(shù)[145]。甲狀腺全切術(shù)治療甲亢合并甲狀腺癌可減少甲亢復(fù)發(fā)及甲狀腺癌復(fù)發(fā)再次手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，并有利于術(shù)后內(nèi)分泌抑制治療及131I治療。甲亢合并甲狀腺癌患者術(shù)前，應(yīng)將甲狀腺功能調(diào)控至正?；蚪咏！Ｐg(shù)前應(yīng)用ATD控制甲狀腺功能，可降低甲亢危象風(fēng)險(xiǎn)[146]。服用碘劑可減少術(shù)中出血，但對(duì)于毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者不推薦常規(guī)使用碘劑。對(duì)于心動(dòng)過(guò)速患者，應(yīng)用β受體阻滯劑可緩解癥狀。

j.兒童及青少年DTC： ATA兒童甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌的管理指南推薦診斷為PTC的大部分兒童病例應(yīng)進(jìn)行甲狀腺全切除術(shù)[147]。Balachandar等[49]2016年發(fā)表在甲狀腺(Thyroid)雜志上的研究提示，兒童及青少年DTC病灶累及雙側(cè)腺體的概率高達(dá)40%，并且其中23%的病灶在術(shù)前超聲檢查中未能被發(fā)現(xiàn)。另一項(xiàng)近40年的長(zhǎng)期隨訪研究亦發(fā)現(xiàn)與單側(cè)腺葉切除相比，全甲狀腺切除能夠明顯降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因而對(duì)于兒童及青少年P(guān)TC患者單側(cè)腺葉切除或甲狀腺半切除術(shù)的手術(shù)指征也相對(duì)成人更為嚴(yán)格，包括疾病無(wú)明顯侵襲性特點(diǎn)、病灶局限在甲狀腺內(nèi)并且無(wú)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的微小癌、超聲提示病灶外侵概率較低和需經(jīng)治療組討論決定[147]。兒童FTC的特點(diǎn)稍不同于PTC，更易出現(xiàn)血運(yùn)轉(zhuǎn)移而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率較低。目前兒童及青少年FTC的處理與成人基本相同[147]。

k.妊娠期甲狀腺癌：妊娠可能會(huì)導(dǎo)致甲狀腺癌的進(jìn)展。2016年Ito等[148]報(bào)道顯示妊娠女性PTMC進(jìn)展的發(fā)生率高于非妊娠女性。而另一方面，既往多項(xiàng)研究提示妊娠期診斷與非妊娠期診斷的DTC患者的預(yù)后無(wú)明顯差異。孕期診斷的DTC，若分娩后再行手術(shù)治療，腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡率也未見(jiàn)升高[149]。因此，針對(duì)此類情況，建議妊娠早期發(fā)現(xiàn)的PTC患者，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行超聲監(jiān)測(cè)；若在妊娠24～26周前腫瘤增大明顯(體積增加50%，直徑增加20%)或出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，應(yīng)行手術(shù)治療。甲狀腺手術(shù)可在妊娠第4～6月進(jìn)行，以減少母嬰手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生。若腫瘤直到妊娠中期仍保持穩(wěn)定，或在妊娠后半期才診斷為甲狀腺癌，手術(shù)應(yīng)在分娩后進(jìn)行[150]。

4.3 頸淋巴結(jié)清掃的初次手術(shù)

病灶部位Ⅰ級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦中央?yún)^(qū)病灶術(shù)前診斷或術(shù)中證實(shí)轉(zhuǎn)移,手術(shù)a(1A類)cN0 患者有高危因素(如 T3～T4 病變、多灶癌、幼年電離輻射接觸史等),手術(shù)b(2A類)頸側(cè)區(qū)病灶術(shù)前診斷或術(shù)中證實(shí)轉(zhuǎn)移,改良頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù),并保留關(guān)鍵結(jié)構(gòu)c,d,e(1A類)

【注釋】

a.臨床上高度懷疑或確認(rèn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，治療性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃可改善預(yù)后，應(yīng)常規(guī)實(shí)施[3,151,152]。目前對(duì)中央?yún)^(qū)清掃(Ⅵ區(qū))的解剖范圍定義比較明確：上界至甲狀軟骨，下界達(dá)胸腺或頭臂干水平，外側(cè)界為兩側(cè)的頸動(dòng)脈鞘內(nèi)側(cè)緣，該區(qū)域包括了氣管前、氣管食管溝和喉前(Delphian)淋巴結(jié)，術(shù)中應(yīng)將其作為一個(gè)整體進(jìn)行系統(tǒng)清掃[153]。Ⅶ區(qū)是指胸骨上緣至主動(dòng)脈弓上緣的前縱隔區(qū)域，DTC發(fā)生該區(qū)域轉(zhuǎn)移的情況較少見(jiàn)，但如若有臨床證據(jù)，則應(yīng)在行中央Ⅵ區(qū)清掃的同時(shí)行Ⅶ區(qū)清掃。另外，單側(cè)、還是雙側(cè)中央?yún)^(qū)清掃在療效/風(fēng)險(xiǎn)間是否更有優(yōu)勢(shì)尚未明確，但至少應(yīng)行病灶同側(cè)中央?yún)^(qū)清掃[151]。

b.對(duì)臨床未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(cN0)的PTC是否行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃(prophylactic central neck dissection, PCND)一直存在爭(zhēng)議。有研究表明行PCND不能改善預(yù)后、而可能增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，因此不應(yīng)常規(guī)進(jìn)行PCND。在一項(xiàng)納入11 569例cN0 PTC患者的研究中，預(yù)防性PCND并未減低局部復(fù)發(fā)率(HR=0.874，P=0.392)，而暫時(shí)性聲帶麻痹、甲狀旁腺功能減退及永久性甲狀旁腺功能減退均較未清掃組明顯增高[154]。但是，由于PTC有較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、PCND能提供準(zhǔn)確的術(shù)后分期以指導(dǎo)后續(xù)治療，并可能減少中央?yún)^(qū)復(fù)發(fā)再手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，因此在東亞地區(qū)國(guó)家預(yù)防性中央?yún)^(qū)清掃仍是較常采用的術(shù)式[151]；尤其對(duì)于存在高危因素的患者，PCND可以降低局部復(fù)發(fā)率[155, 156]。需要注意的是，由于預(yù)防性中央?yún)^(qū)清掃對(duì)甲狀腺乳頭狀癌預(yù)后的影響尚未肯定，因此手術(shù)決策時(shí)要平衡手術(shù)獲益和風(fēng)險(xiǎn)，手術(shù)時(shí)應(yīng)盡量減少手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生[89, 157]。

c.側(cè)頸淋巴結(jié)清掃通常都是治療性清掃(即對(duì)術(shù)前檢查高度懷疑及穿刺病理證實(shí)側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者進(jìn)行)，而對(duì)術(shù)前未發(fā)現(xiàn)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者不建議行預(yù)防性清掃[3]。側(cè)頸淋巴結(jié)分區(qū)分為Ⅰ～Ⅴ區(qū)，PTC常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是ⅡA、Ⅲ、Ⅳ區(qū)，轉(zhuǎn)移率為56%、66%～72%、50%～76%，ⅤB區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率略低[158]。因此，建議的清掃范圍包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、ⅤB區(qū)，清掃ⅡA、Ⅲ、Ⅳ區(qū)是側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)的最小手術(shù)范圍[159]。

d.腔鏡手術(shù)在淋巴結(jié)清掃徹底性方面始終存在一定爭(zhēng)議，不斷有文獻(xiàn)報(bào)道腔鏡淋巴結(jié)的清掃數(shù)量少于開(kāi)放手術(shù)[160]，但也有數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選的患者，腔鏡下淋巴結(jié)清掃數(shù)量并不少于開(kāi)放手術(shù)[161]。針對(duì)cN0患者，腔鏡手術(shù)和開(kāi)放手術(shù)清掃淋巴結(jié)的陽(yáng)性率可能不會(huì)存在明顯差異[162]。對(duì)于有美容需求的cN0低危DTC患者可以考慮采用腔鏡手術(shù)方式[133, 163]。對(duì)于cN1患者是否建議行腔鏡手術(shù)目前仍存在爭(zhēng)議[163]，尤其是cN1b患者不常規(guī)推薦行腔鏡手術(shù)，但具有強(qiáng)烈美觀意愿且經(jīng)過(guò)嚴(yán)格評(píng)估與篩選的患者，高水平中心可進(jìn)行探索嘗試[164]。

e.在兒童及青少年甲狀腺癌中，對(duì)于病灶存在明顯腺外侵犯或術(shù)前、術(shù)中發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患兒，應(yīng)常規(guī)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。而對(duì)于淋巴結(jié)陰性、非侵襲性病灶的患兒可選擇性行PCND。如術(shù)前影像學(xué)高度懷疑、術(shù)前淋巴結(jié)穿刺證實(shí)或者術(shù)中發(fā)現(xiàn)提示存在側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則應(yīng)加行側(cè)頸淋巴結(jié)清掃[147]。

4.4 局部持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶的治療

注：不適宜手術(shù)定義為患者身體條件不允許或由于各種原因拒絕手術(shù)或腫瘤負(fù)荷太大無(wú)法切除。

【注釋】

a.2015年ATA指南將DTC治療后臨床和影像學(xué)檢查陰性，并且在無(wú)TgAb干擾下血清Tg(刺激和/或非刺激狀態(tài)下)水平低于參考值，定義為無(wú)疾病狀態(tài)[3]。當(dāng)無(wú)疾病狀態(tài)在初次手術(shù)治療后持續(xù)1年后，發(fā)生了疾病相關(guān)事件則表明復(fù)發(fā)[165]。文獻(xiàn)報(bào)道中有5%～20%DTC患者在初次治療后復(fù)發(fā)[3]，復(fù)發(fā)時(shí)間從6個(gè)月至數(shù)十年[166, 167]，復(fù)發(fā)病灶可以出現(xiàn)在甲狀腺床，也可以通過(guò)淋巴道、血運(yùn)或種植等途徑出現(xiàn)在甲狀腺床以外的部位，如頸部淋巴結(jié)區(qū)域。

b.對(duì)于原發(fā)灶，中央?yún)^(qū)或頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的DTC患者，只要有手術(shù)指征，挽救性手術(shù)是首選的根治性治療手段。外科手術(shù)治療主要針對(duì)能夠經(jīng)影像學(xué)檢查識(shí)別的結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)病灶，一般可通過(guò)FNA檢查明確診斷后進(jìn)行手術(shù)。再次手術(shù)前應(yīng)了解既往手術(shù)范圍、腫瘤分期、病理亞型等相關(guān)情況，仔細(xì)評(píng)估喉返神經(jīng)、甲狀旁腺功能。同時(shí)結(jié)合患者的年齡、身體情況、基礎(chǔ)病以及甲狀腺癌全身播散情況，權(quán)衡并告知患者再次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，制定合理的手術(shù)方案。若患者有更嚴(yán)重威脅生命的合并癥、甲狀腺癌已經(jīng)全身廣泛播散或局部病灶無(wú)法切除時(shí)，應(yīng)慎重決定是否實(shí)施針對(duì)局部復(fù)發(fā)病灶的再手術(shù)。若僅為緩解局部嚴(yán)重并發(fā)癥的姑息性手術(shù)，應(yīng)盡量縮小手術(shù)范圍、控制手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生[168]。

c.由于再次手術(shù)的難度、風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，所以應(yīng)由具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)師進(jìn)行手術(shù)，術(shù)者應(yīng)對(duì)操作的安全性和可能發(fā)生的并發(fā)癥有所預(yù)估，始終權(quán)衡手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和獲益，在減少醫(yī)源性損傷的同時(shí)降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。手術(shù)的方式要根據(jù)復(fù)發(fā)病灶的部位進(jìn)行調(diào)整：①針對(duì)前次未手術(shù)區(qū)域的復(fù)發(fā)，如對(duì)側(cè)殘留甲狀腺的復(fù)發(fā)，手術(shù)治療原則同初始治療原則。未清掃過(guò)的區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)(中央?yún)^(qū)和/或側(cè)頸區(qū))，應(yīng)行治療性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。如僅為患側(cè)中央?yún)^(qū)復(fù)發(fā)，未發(fā)現(xiàn)雙側(cè)氣管旁病灶時(shí)，可只清掃同側(cè)中央?yún)^(qū)；如頸側(cè)方淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，應(yīng)行治療性頸側(cè)方淋巴結(jié)清掃術(shù)的同時(shí)根據(jù)前次手術(shù)的情況，決定是否補(bǔ)充同側(cè)或雙側(cè)預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的清掃。②前次已手術(shù)區(qū)域內(nèi)的復(fù)發(fā)往往與腫瘤殘留有關(guān)，再次手術(shù)時(shí)，術(shù)者應(yīng)該有足夠的經(jīng)驗(yàn)，熟知甲狀旁腺、喉返神經(jīng)及頸部重要組織結(jié)構(gòu)的解剖定位，仔細(xì)判斷主要器官如神經(jīng)、氣管、食管、頸部大血管的受累情況，并在術(shù)中小心操作，必要時(shí)借助手術(shù)放大鏡、喉返神經(jīng)監(jiān)測(cè)儀等設(shè)備來(lái)提高手術(shù)的安全性和徹底性。針對(duì)已手術(shù)過(guò)的側(cè)頸部區(qū)域再次手術(shù)時(shí)，若前次手術(shù)范圍不規(guī)范，則需按手術(shù)規(guī)范再行治療性頸部淋巴結(jié)清掃。如因術(shù)野廣泛瘢痕、解剖結(jié)構(gòu)不清無(wú)法行規(guī)范性切除者，可調(diào)整清掃區(qū)域使其更為局限，

d.調(diào)整后的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃范圍一般包括Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區(qū)或其中1～2個(gè)區(qū)域[169]。側(cè)頸部手術(shù)區(qū)域內(nèi)的復(fù)發(fā)淋巴結(jié)往往位置深、較隱蔽(如咽旁、咽后、上縱隔)，或受瘢痕、解剖紊亂的影響，再次手術(shù)時(shí)不易找到病灶，術(shù)前增強(qiáng)CT、MRI及術(shù)中超聲輔助定位有利于病變的徹底切除[170]。

e.對(duì)于累及重要組織結(jié)構(gòu)(氣管、食管、頸總動(dòng)脈、縱隔結(jié)構(gòu)等)的局部晚期持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶，提倡MDT術(shù)前討論，需要多學(xué)科(甲狀腺外科、頭頸外科、胸外科、血管外科、耳鼻喉科、整形外科、ICU等)協(xié)作共同制定診療方案，以明顯提高切除率，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。在保證手術(shù)安全前提下盡可能進(jìn)行R0或R1切除，能明顯提高生存期，減少?gòu)?fù)發(fā)。手術(shù)決策時(shí)必須權(quán)衡手術(shù)并發(fā)癥、重要結(jié)構(gòu)的功能喪失和腫瘤局部控制率、病灶復(fù)發(fā)或持續(xù)存在、總生存獲益方面的利弊等多種問(wèn)題[171]。對(duì)于喉返神經(jīng)受累者，術(shù)前評(píng)估無(wú)聲帶麻痹者,盡可能切除腫瘤、保留神經(jīng)功能[171-173]；術(shù)前評(píng)估有聲帶麻痹、腫瘤完全包裹神經(jīng)者,切除病灶及受累神經(jīng)[171-173]，若可能,術(shù)中行神經(jīng)重建。對(duì)于氣道/消化道(喉氣管/食管)受累者，病變未侵入管腔時(shí),可行腫瘤剔除術(shù)[171,172]；病變侵入管腔內(nèi)者,切除病灶及受累的器官,修復(fù)、重建或行造口術(shù)[171,172]；對(duì)無(wú)法切除、有窒息或有明顯咯血癥狀時(shí),可行局部姑息性手術(shù),如氣管切開(kāi)造瘺術(shù)或胃造瘺術(shù)[171,172]。對(duì)于頸血管受累者，單側(cè)頸內(nèi)靜脈明顯受累、對(duì)側(cè)頸內(nèi)靜脈通暢時(shí),可切除頸內(nèi)靜脈、不進(jìn)行血管重建；雙側(cè)頸內(nèi)靜脈均受累時(shí),可切除受累血管并至少重建一側(cè)頸內(nèi)靜脈,采用自體靜脈移植、重建為佳[172]；頸總動(dòng)脈局限性受累時(shí),切除后需進(jìn)行血管重建[172]。

f.對(duì)于不適宜手術(shù)的患者，可以考慮131I治療(適用于攝碘的病灶)，非手術(shù)的局部治療(外照射治療、射頻或激光消融、125I粒子植入治療)，L-T4抑制治療下的隨診觀察以及參加臨床試驗(yàn)等[3,102,174-176]。對(duì)于無(wú)法接受局部根治性手術(shù)的放射性碘難治性患者，需要和廣泛轉(zhuǎn)移性患者一樣接受姑息性系統(tǒng)治療或最佳支持治療，從而延長(zhǎng)生存時(shí)間，提高患者的生存質(zhì)量[177]。

5 131I治療

DTC細(xì)胞在一定程度上保留了甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的特性，如鈉/碘轉(zhuǎn)運(yùn)體(sodium/iodide symporter，NIS)的表達(dá)和攝碘、合成Tg、依賴于TSH生長(zhǎng)等。這些生物學(xué)特點(diǎn)為包括放射性碘在內(nèi)的DTC診治奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。經(jīng)過(guò)約80年的臨床應(yīng)用，131I治療已成為DTC處置的重要手段之一，成為手術(shù)的必要和有益補(bǔ)充。

DTC的131I治療可以根據(jù)適應(yīng)證、目的和方法的不同細(xì)分為清甲、輔助治療和清灶治療。清甲可提升血清Tg監(jiān)測(cè)疾病的可靠性，為DTC的療效歸類和動(dòng)態(tài)危險(xiǎn)度分層奠定了基礎(chǔ)；輔助治療可降低當(dāng)前影像學(xué)檢查尚未檢出的亞臨床疾病患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，協(xié)助明確高甲狀腺球蛋白血癥的原因，提升患者無(wú)進(jìn)展生存和疾病特異性生存；清灶治療可改善具有攝碘功能殘留/復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性DTC病灶患者的無(wú)進(jìn)展生存、疾病特異性生存和總生存。在臨床實(shí)踐中，根據(jù)評(píng)估結(jié)果、明確治療目的，合理制訂131I治療劑量，避免過(guò)度治療和治療不足。

5.1 適應(yīng)證與禁忌證

治療目的aⅠ級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦清甲需要進(jìn)行疾病的長(zhǎng)期隨訪及腫瘤復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)的中高?；颊遙(1B類)需要進(jìn)行疾病的長(zhǎng)期隨訪及腫瘤復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)的低危DTC患者c(2B類)需要進(jìn)行疾病的長(zhǎng)期隨訪及腫瘤復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)的甲狀腺大部切除術(shù)后(2B類)輔助治療DTC術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高?；颊遚(1B類)DTC術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)中危患者d,e(2B類)高甲狀腺球蛋白血癥,影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)病灶者d(2A類)131I治療后血清Tg水平減低,可再次131I治療f(2B類)清灶治療具有攝碘性DTC轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)病灶患者(1B類)

【注釋】

a.DTC術(shù)后均應(yīng)進(jìn)行AJCC/UICC分期預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)，還需評(píng)估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)患者術(shù)后疾病狀態(tài)決定下一步治療方案(131I、再次手術(shù)、外放療、系統(tǒng)治療等)[3]。

b.對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低危的患者原則上不推薦131I治療，因?yàn)榇蟛糠盅芯空J(rèn)為低?；颊?31I治療并不會(huì)取得更好的預(yù)后[178, 179]。不推薦ps-Tg≤1 μg/L及頸部超聲無(wú)病灶存在征象的低?；颊咝?31I治療。大多數(shù)未行131I治療的低危患者可維持輕度TSH抑制治療，定期隨訪監(jiān)測(cè)。若隨訪過(guò)程發(fā)現(xiàn)疾病存在證據(jù)、ps-Tg可疑升高，可考慮行131I治療。為便于隨訪監(jiān)測(cè)Tg及發(fā)現(xiàn)隱匿的轉(zhuǎn)移灶，及時(shí)進(jìn)行臨床再分期，指導(dǎo)后續(xù)的治療決策可考慮行131I清甲[3,180]。

c.對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高危的患者131I治療是改善預(yù)后的重要手段之一，推薦對(duì)肉眼可見(jiàn)甲狀腺外浸潤(rùn)、癌灶未完全切除或高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)DTC患者行131I輔助治療[3]。

d.對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)中危的患者是否均行131I輔助治療尚存爭(zhēng)議。研究顯示，對(duì)于>45歲且腫瘤直徑>4 cm或伴有頸部、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的中?；颊?，131I治療可降低復(fù)發(fā)，改善總體預(yù)后[181]。也有研究顯示，對(duì)<45歲、伴有甲狀腺外微小浸潤(rùn)但無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且癌灶較小的低侵襲性中危患者的復(fù)發(fā)和總體生存率(overall survival,OS)均無(wú)明顯影響[182]。是否施行131I需評(píng)估患者年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、直徑及結(jié)外侵犯，以及組織病理類型、脈管侵犯。高侵襲性組織學(xué)類型的中?；颊?31I治療的OS能得到明顯改善。FTC患者血管侵犯易復(fù)發(fā)，具有較高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及/和腫瘤相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于除無(wú)血管侵犯的微小侵襲性之外所有FTC均應(yīng)該行131I治療[183]。出現(xiàn)不能解釋的高血清Tg水平也是危險(xiǎn)因素之一，應(yīng)警惕可能存在目前影像學(xué)無(wú)法探測(cè)或顯示的微小癌灶或隱匿癌灶。我國(guó)的一項(xiàng)前瞻性研究表明高血清ps-Tg水平患者經(jīng)過(guò)危險(xiǎn)分層系統(tǒng)評(píng)估后超過(guò)90%為中高危，131I治療有助于降低其復(fù)發(fā)及腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)[180,184]。因此在綜合考慮患者的意愿、權(quán)衡不良反應(yīng)與獲益的情況下可選擇性推薦131I治療[3]。

e.兒童及青少年DTC放射性131I治療不推薦以單純清甲為目的治療，清灶是RAI治療的主要目的,清灶治療的指征與成人基本相同，腫瘤較大明顯侵犯(分期為T3/T4)或伴有廣泛頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(N1a/N1b)，也可考慮常規(guī)行131I輔助治療，減少疾病復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[147]。

f.血清Tg陽(yáng)性、131I-WBS陰性的經(jīng)驗(yàn)性131I治療。131I治療后血清Tg陽(yáng)性、131I-WBS陰性而無(wú)其他影像結(jié)構(gòu)異常在動(dòng)態(tài)療效評(píng)估中屬于生化反應(yīng)不完全，這類患者中約30%的患者自然轉(zhuǎn)歸為無(wú)瘤生存狀態(tài)，20%經(jīng)過(guò)治療后轉(zhuǎn)歸為無(wú)瘤狀態(tài)，但20%發(fā)展為結(jié)構(gòu)性病變[3]。因其未發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)病灶而進(jìn)行的131I治療稱為經(jīng)驗(yàn)性治療[181]。如Rx-WBS發(fā)現(xiàn)責(zé)任病灶或Tg降低，則根據(jù)治療后療效評(píng)估決定是否繼續(xù)131I治療；如Rx-WBS陰性，則建議TSH抑制治療并積極監(jiān)測(cè)Tg動(dòng)態(tài)變化，如Tg逐漸下降或保持穩(wěn)定，仍可考慮再次131I治療并繼續(xù)隨訪；如Tg進(jìn)行性升高，則推薦再次行影像學(xué)評(píng)估尋找責(zé)任病灶并決定后續(xù)治療方案。18F-FDG PET/CT或MRI顯像有助于尋找血清Tg陽(yáng)性、131I全身顯像陰性時(shí)異常病灶[185, 186]。

g.131I治療的禁忌證：①妊娠期和哺乳期婦女；②計(jì)劃6個(gè)月內(nèi)妊娠者；③手術(shù)切口未完全愈合者。

5.2 劑量決策

目的aⅠ級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦清甲1.11～3.70 GBq b (1A類)輔助3.7～5.55GBq c(2A類)清灶肺轉(zhuǎn)移5.55～7.4GBq d(2A類)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移: 3.7～5.55GBq e(2A類)骨轉(zhuǎn)移:5.55～7.4GBq f (2A類)腦轉(zhuǎn)移:5.55～7.4GBq g(2A類)個(gè)體化劑量h(2B類)

【注釋】

a.目前臨床上多采用經(jīng)驗(yàn)性治療劑量法。對(duì)于高齡患者(70歲以上)及腎功能重度受損患者應(yīng)酌情減少131I劑量。70歲以上患者應(yīng)注意評(píng)估其血液最大耐受輻射吸收劑量(maximum tolerated radiation absorbed dose，MTRD)；采用7.4GBq131I治療時(shí)，分別有8%～15%和22%～38%的70歲以下和以上患者的血液輻射吸收劑量會(huì)超過(guò)MTRD。如因病情需要，擬給予5.55GBq (150 mCi)以上治療劑量時(shí)，需結(jié)合患者腎功能，慎重處理[187]。對(duì)于兒童和青少年131I治療劑量可基于年齡分層進(jìn)行折算：病情相似情況下，患兒15歲者給予成人劑量5/6，10歲者為成人劑量1/2，5歲者為成人劑量1/3。也可根據(jù)體質(zhì)量或者體表面積進(jìn)行修正：[兒童體質(zhì)量(kg)/70 kg] ×131I成人劑量或者[兒童體表面積/1.73(m2/kg)] ×131I成人劑量[147]。

b.131I清甲劑量常規(guī)推薦給予1.11～3.7 GBq (30～100 mCi)。中低?；颊叩那寮讋┝磕壳皣?guó)際上多采用1.11GBq，個(gè)別殘余甲狀腺較多者可增加至3.7GBq，清甲成功標(biāo)準(zhǔn)包括隨訪診斷劑量顯像甲狀腺床區(qū)未見(jiàn)殘留和/或刺激狀態(tài)下Tg不可測(cè)。清甲療效1.11GBq不劣于3.70GBq[188-190]。但不能簡(jiǎn)單依賴術(shù)后初始復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)選擇低劑量131I清甲，如全切術(shù)后可能殘留較多的甲狀腺組織(治療前甲狀腺超聲、攝碘率測(cè)定或甲狀腺顯像等評(píng)估結(jié)果)或Tg水平高，低劑量131I，清甲失敗率增加[191, 192]。也并非所有隨機(jī)對(duì)照研究認(rèn)為低劑量組出現(xiàn)的短期不良反應(yīng)率少于高劑量組[189]。對(duì)具有131I清甲指征的一側(cè)葉切除術(shù)后DTC患者，倘若前期手術(shù)已發(fā)生喉返神經(jīng)損傷或甲狀旁腺功能減退等并發(fā)癥或患者拒絕行補(bǔ)充手術(shù)，可考慮選擇131I消融，劑量可考慮在糖皮質(zhì)激素輔助抗炎的前提下將131I用量增加到5.55GBq(150mCi)[192, 193]

c.131I輔助治療劑量推薦3.7～5.55GBq (100～150mCi)。高劑量5.55GBq(150mCi)是否較低劑量3.7GBq(100mCi)更能減少DTC復(fù)發(fā)存在爭(zhēng)議[194, 195]，特別是N1b轉(zhuǎn)移的年輕人[195]，需要前瞻對(duì)比并隨訪足夠時(shí)間進(jìn)行評(píng)價(jià)。

d.131I是治療DTC術(shù)后頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有效方法之一，治療劑量推薦3.7～5.55GBq(100～150mCi)，其治療療效與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的大小及攝碘能力有關(guān)[3, 196]。尊重患者意愿的情況下，外科評(píng)估有手術(shù)指征時(shí)可優(yōu)先考慮手術(shù)治療，較小的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)亦可選擇保守治療，積極監(jiān)測(cè)[197]。

e．對(duì)于具有攝碘能力的肺轉(zhuǎn)移灶病灶，131I治療是為一線治療。治療劑量5.55～7.4GBq(150～200mCi)[3]。肺轉(zhuǎn)移患者的131I治療療效同樣與轉(zhuǎn)移病灶的大小及攝碘能力有關(guān)[198,199]。較大肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)131I治療效果差于微小轉(zhuǎn)移病灶，但都有部分患者完全緩解，或部分緩解，表現(xiàn)為病灶縮小Tg下降[200]。

f. 對(duì)于攝碘的骨轉(zhuǎn)移灶病灶，131I治療也可作為其一線治療方案，雖然很少能通過(guò)131I治療達(dá)到治愈，但可改善骨痛、延長(zhǎng)患者生存期及無(wú)疾病進(jìn)展期[201]。推薦5.55～7.4GBq(150～200mCi)的131I固定劑量法或基于患者個(gè)體進(jìn)行調(diào)整或采用計(jì)算劑量[202]。骨轉(zhuǎn)移應(yīng)是多學(xué)科聯(lián)合治療，根據(jù)病灶具體情況選擇手術(shù)、外照射、栓塞、消融、125I粒子植入或骨水泥成形術(shù)等局部治療；以及二膦酸鹽、地諾單抗抑制破骨細(xì)胞的系統(tǒng)治療或靶向藥物治療[3, 202]。

g．即使是對(duì)于腦轉(zhuǎn)移病灶攝碘的病灶，手術(shù)和立體定向外照射治療都應(yīng)首先考慮。131I推薦劑量5.55～7.4GBq(150～200mCi)，為預(yù)防或減輕131I治療引起的腦水腫，需結(jié)合外照射治療及糖皮質(zhì)激素等治療[3, 202]。

h. 固定經(jīng)驗(yàn)劑量法未能將131I代謝動(dòng)力學(xué)、靶器官以及重要器官吸收劑量的個(gè)體化差異等因素考慮在內(nèi)，導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)治療過(guò)量或治療不足的情況。個(gè)體化治療劑量有助于解決上述問(wèn)題，主要包括骨髓最大耐受劑量法[203]和病灶吸收劑量法[204]，前者規(guī)定骨髓吸收劑量不超過(guò)2 Gy，旨在保證治療的安全性，減少骨髓抑制；后者計(jì)算殘留甲狀腺吸收劑量>300Gy或轉(zhuǎn)移病灶吸收達(dá)到>80Gy需要給予的治療劑量，旨在達(dá)到病灶縮瘤或治愈。此外，結(jié)合臨床病理等特征對(duì)傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)活度進(jìn)行修正的方案，也在經(jīng)驗(yàn)劑量法的基礎(chǔ)上，提供了相對(duì)個(gè)體化的劑量選擇方案[7]。個(gè)體化劑量治療雖提高131I療效，但并不能達(dá)到所有病灶完全治愈，因?yàn)椴≡钗談┝坎⒉皇蔷鶆蛞恢碌?，同一個(gè)患者體內(nèi)病灶吸收劑量范圍波動(dòng)很大，可從1.2Gy到540Gy[205]。一項(xiàng)回顧性研究比較兩個(gè)中心DTC轉(zhuǎn)移患者分別接受固定劑量和最大耐受劑量治療療效，中位累積劑量分別為14.8GBq和24.2GBq，但最大耐受劑量并沒(méi)有更好地改善患者預(yù)后[206]。除此之外，個(gè)體治療劑量明顯高于固定劑量，為此增加的短期和長(zhǎng)期不良反應(yīng)應(yīng)得到治療者重視、客觀謹(jǐn)慎，權(quán)衡利弊。

5.3 131I治療前準(zhǔn)備

準(zhǔn)備內(nèi)容I級(jí)推薦II級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦升高TSH水平(>30mU/L)清甲和輔助治療甲狀腺激素撤退或重組TSH注射a(1A類)清灶治療采用甲狀腺激素撤退a(1A類)清灶治療在特殊情況下采用重組TSHa(2B類)降低體內(nèi)碘負(fù)荷低碘b(2A類)實(shí)驗(yàn)室檢查甲狀腺激素及TSHTg、TgAb血/尿常規(guī)肝、腎功能,孕齡期β-hCG(2A類)尿碘、尿碘/肌酐比值測(cè)定和血碘測(cè)定c(3類)影像學(xué)檢查頸部超聲平掃CT診斷性131I全身顯像(2A類)MRI、18F-FDG PET/CT(2A類)全身骨顯像(2B類)

【注釋】

a. 升高TSH水平。DTC細(xì)胞保留依賴TSH的生長(zhǎng)方式，因此升高TSH后可增加殘余甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞或DTC細(xì)胞NIS、Tg和TPO等碘代謝相關(guān)蛋白對(duì)131I的攝取和有機(jī)化。推薦血清TSH水平升高至30 mU/L以上，但可能存在功能性轉(zhuǎn)移病灶能合成和分泌甲狀腺激素，停用甲狀腺激素后TSH上升達(dá)不到30mU/L以上或直接呈亞臨床甚至臨床甲亢狀態(tài)，此時(shí)應(yīng)避免長(zhǎng)時(shí)間停藥延誤131I治療。升高TSH主要有兩種方法：一是提高內(nèi)源性TSH的分泌，即停服L-T42～4周；二是注射外源性重組人促甲狀腺激素(recombinant human TSH，rhTSH)，0.9 mg/d，肌內(nèi)注射，連續(xù)2 d；美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和歐洲藥監(jiān)局已批準(zhǔn)rhTSH用于131I清甲和輔助治療，但尚未批準(zhǔn)用于清灶治療，對(duì)于合并嚴(yán)重的基礎(chǔ)性疾病不能耐受甲狀腺功能減退和停用L-T4后TSH升高無(wú)法達(dá)標(biāo)者可考慮rhTSH或聯(lián)合使用[207]。

b. 降低體內(nèi)碘負(fù)荷。131I的療效取決于進(jìn)入殘留甲狀腺組織和DTC細(xì)胞內(nèi)的131I劑量和停留時(shí)間。為了減少體內(nèi)穩(wěn)定碘與131I的競(jìng)爭(zhēng)，提高131I治療效果，在131I治療前2～4周應(yīng)保持低碘狀態(tài)(碘每日攝入量<50 μg[28]。低碘措施：①服用無(wú)碘鹽、禁食高碘食物(海產(chǎn)品等含碘豐富的食物或保健品)；②禁用聚維酮碘、碘酒等含碘外用藥物4周以上；③增強(qiáng)CT檢查或冠脈造影檢查后1～2個(gè)月[208]；④禁服胺碘酮等影響碘攝取或代謝的含碘藥物6個(gè)月以上。因服用食物及藥物差異、個(gè)人體質(zhì)及代謝等不同，具體還可結(jié)合患者的尿碘、尿碘/肌酐比值或血碘測(cè)定(參見(jiàn)實(shí)驗(yàn)室診斷部分)，合理選擇131I治療時(shí)機(jī)。

c. 治療前檢查。131I治療前應(yīng)完善相關(guān)檢查，發(fā)現(xiàn)局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，評(píng)估復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)、排除治療禁忌，制定合理的治療方案，并應(yīng)向患者介紹治療目的、實(shí)施過(guò)程、治療后可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)措施等，簽署131I治療的知情同意書。

d. 根據(jù)我國(guó)現(xiàn)行的法規(guī)，滯留于患者體內(nèi)的131I低于400 MBq時(shí)，患者可出院[209]。實(shí)測(cè)研究顯示，服用3.7～7.4 GBq131I后的第2～4天，DTC患者體內(nèi)131I滯留量將低于400 MBq；為了確?；颊呒彝コ蓡T的照射劑量不超過(guò)1 mSv，DTC患者在服用3.7～7.4 GBq131I后的第2～3周內(nèi)應(yīng)避免密切接觸家庭成員，主要是與其不同床時(shí)間。

5.4 不良反應(yīng)處理

131I治療后出現(xiàn)部分患者可能出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，放射性甲狀腺炎、涎腺炎、味覺(jué)改變、一過(guò)性骨髓抑制等不良反應(yīng)，發(fā)生率與累積治療劑量呈正相關(guān)，治療前和治療后根據(jù)患者情況可給予糖皮質(zhì)激素等藥物改善癥狀[210]。131I治療后24小時(shí)含服酸性食物，促進(jìn)唾液分泌。

131I治療具有攝碘能力的肺轉(zhuǎn)移，可造成周圍正常組織出現(xiàn)放射性肺炎和肺纖維化。研究證實(shí)131I治療后48 h體內(nèi)滯留量小于2.96GBq(80 mCi)時(shí)該不良反應(yīng)率低于6%[203]。因此單次使用131I劑量推薦5.5～7.4 GBq(150～200 mCi)[3, 211]。

131I治療時(shí)生殖腺受到來(lái)自血液、膀胱尿液和結(jié)直腸糞便里的131I間接照射。25%的女性患者131I治療后出現(xiàn)一過(guò)性停經(jīng)、經(jīng)量減少或月經(jīng)不規(guī)則，可持續(xù)4～10個(gè)月，大劑量多次治療可使患者提前一年或更早絕經(jīng)，但131I并不會(huì)造成女性患者不孕、流產(chǎn)和胎兒畸形[212,213]。建議131I治療6～12個(gè)月避孕；治療時(shí)，充分飲水、勤排尿，避免便秘，減少131I對(duì)生殖腺的輻射。放射性碘可以濃聚在泌乳的乳腺組織，哺乳期婦女不宜接受131I治療。男性患者131I治療后可出現(xiàn)一過(guò)性睪丸功能紊亂、暫時(shí)性精子數(shù)量減少及血漿卵泡刺激激素(follicle-stimulating hormone,FSH)水平升高；建議131I治療3個(gè)月內(nèi)避免受孕，當(dāng)131I累積劑量超過(guò)400mCi時(shí)可考慮儲(chǔ)存精子[214]。

131I治療是否增加第二種原發(fā)腫瘤(secondary primary malignancies，SPM)如急性和慢性髓系白血病、結(jié)直腸腫瘤，涎腺腫瘤等的發(fā)生存在爭(zhēng)議[215, 216]，醫(yī)生制訂治療策略時(shí)應(yīng)平衡131I治療可能的獲益和SPM發(fā)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

6 內(nèi)分泌治療

分化型甲狀腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療主要包括TSH抑制治療和甲狀旁腺功能減退治療。垂體分泌的TSH可以促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞的生長(zhǎng)。DTC細(xì)胞尚存分化功能，仍可表達(dá)TSH受體。因此術(shù)后抑制TSH水平可有效抑制殘存DTC細(xì)胞的生長(zhǎng), 防止腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，已成為臨床常規(guī)推薦。在方案制訂中要根據(jù)DTC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及TSH抑制治療副作用風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，設(shè)定個(gè)體化TSH控制目標(biāo)，平衡獲益和潛在風(fēng)險(xiǎn)。此外，DTC術(shù)后甲狀旁腺功能減退嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，相應(yīng)的治療亦需制定規(guī)范化流程和用藥指導(dǎo)。

6.1 TSH抑制治療

治療期分類I級(jí)推薦II級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦全程應(yīng)基于DTC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、治療反應(yīng)和TSH抑制的副作用風(fēng)險(xiǎn),設(shè)定和調(diào)整DTC患者術(shù)后TSH的個(gè)體化控制目標(biāo)a(1A類)用藥首選左甲狀腺素(L-T4)口服制劑空腹頓服b(1A類)L-T4起始劑量因患者年齡和伴發(fā)疾病情況而異,最終劑量根據(jù)TSH目標(biāo)和監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整c(1A類)L-T4劑量調(diào)整階段每4～6周復(fù)查TSH(2A類)TSH達(dá)標(biāo)后復(fù)查間隔可放寬至3～6個(gè)月(2A類)初治期d基于DTC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)設(shè)定個(gè)體化TSH目標(biāo)e, f(1A類)隨訪期結(jié)合患者對(duì)治療反應(yīng)的動(dòng)態(tài)評(píng)估g和TSH抑制治療副作用風(fēng)險(xiǎn),調(diào)整TSH目標(biāo)h,i(1A類)

【注釋】

a.對(duì)于正常甲狀腺濾泡細(xì)胞和DTC細(xì)胞，TSH可通過(guò)與其表達(dá)的TSH受體結(jié)合刺激其生長(zhǎng)。抑制TSH水平有助于抑制DTC細(xì)胞生長(zhǎng)、控制疾病進(jìn)展[217]。因此，在DTC術(shù)后，進(jìn)行甲狀腺激素治療，補(bǔ)充術(shù)后甲狀腺激素不足的同時(shí)，并降低TSH水平以減少DTC復(fù)發(fā)，已得到多個(gè)國(guó)際、國(guó)內(nèi)專業(yè)學(xué)會(huì)指南的明確推薦[3,151]。

b.TSH抑制治療用藥首選L-T4口服制劑，早餐前60 min空腹頓服L-T4利于維持穩(wěn)定的TSH水平[218,219]。干甲狀腺片中甲狀腺激素的劑量和T3/T4的比例不穩(wěn)定，可能帶來(lái)TSH波動(dòng)，因此不建議在長(zhǎng)期抑制治療中作為首選。

c.L-T4起始劑量需結(jié)合患者年齡和伴發(fā)疾病情況。年輕患者可足量起始；老年或伴有冠心病或其他高危因素的患者，初始劑量為12.5～25 μg/d，甚至更少，增量更緩、調(diào)整間期更長(zhǎng)，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心臟狀況。根據(jù)術(shù)前TSH濃度和合并的自身免疫性甲狀腺炎，對(duì)初始劑量進(jìn)行個(gè)體調(diào)整[219]。L-T4終劑量的確定有賴于血清TSH的目標(biāo)和監(jiān)測(cè)結(jié)果[3,151,220]。

d.初治期通常指DTC接受手術(shù)、放射性碘等治療手段后的1年內(nèi)。

e.研究已表明，ATA推薦的DTC術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)[3]，在預(yù)測(cè)DTC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值，尤其是術(shù)后1年內(nèi)[221]。因此，推薦采用ATA推薦的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層來(lái)制訂術(shù)后TSH初始控制目標(biāo)，然后在隨訪期間結(jié)合患者治療反應(yīng)調(diào)整TSH抑制目標(biāo)。

f.總體認(rèn)為，復(fù)發(fā)低危DTC患者術(shù)后的TSH水平應(yīng)控制低于2.0 mU/L。近期研究提示，低危DTC患者的TSH抑制治療獲益可能有限[222-224]。，對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，TSH控制目標(biāo)可能更加寬松。但目前仍缺乏中國(guó)人群的相關(guān)證據(jù)。

g.通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)評(píng)估患者對(duì)治療的反應(yīng)：對(duì)于結(jié)構(gòu)反應(yīng)不全的患者，無(wú)特殊禁忌證時(shí)血清TSH水平應(yīng)該長(zhǎng)時(shí)間保持在0.1 mU/L以下；對(duì)于生化不反應(yīng)不全的患者，將最初的危險(xiǎn)度分級(jí)、Tg水平及Tg隨時(shí)間的變化趨勢(shì)及TSH抑制治療的危險(xiǎn)考慮在內(nèi)，血清TSH水平應(yīng)保持在0.1～0.5 mU/L；對(duì)于反應(yīng)良好(臨床及生化均未發(fā)現(xiàn)疾病)或反應(yīng)不確定但存在高風(fēng)險(xiǎn)疾病的患者，應(yīng)當(dāng)考慮將血清TSH水平保持在0.1～0.5 mU/L，5年以上，之后若病變不復(fù)發(fā)TSH抑制治療可以降低；對(duì)于反應(yīng)良好或反應(yīng)不確定的患者，尤其是復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低的患者，血清TSH水平可以保持在低參考范圍內(nèi)(0.5～2 mU/L)。由于甲狀腺癌患者的生存期往往較長(zhǎng)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)評(píng)估往往需要持續(xù)終生，而TSH抑制治療目標(biāo)也應(yīng)當(dāng)隨著患者對(duì)治療的反應(yīng)情況及時(shí)做以調(diào)整[3]。

h.妊娠前已確診DTC者，建議TSH抑制治療達(dá)標(biāo)后再妊娠，妊娠期間DTC患者TSH抑制治療的首選用藥為左甲狀腺素(L-T4)，妊娠期間和產(chǎn)后哺乳期根據(jù)抑制治療目標(biāo)合理使用 L-T4是安全的，妊娠期間和產(chǎn)后L-T4的服藥方法與普通成人一致。DTC術(shù)后懷孕患者TSH抑制目標(biāo)與妊娠前設(shè)定的目標(biāo)一致，在妊娠前半期(1～20周)根據(jù)TSH水平、以及藥物調(diào)整情況，每2～4周監(jiān)測(cè)1次甲狀腺功能；血清TSH穩(wěn)定后，可每4周檢測(cè)1次甲狀腺功能直到妊娠20周；26～32周至少檢測(cè)1次[225]。妊娠期未手術(shù)的DTC通過(guò)降低血清TSH水平能否改善預(yù)后尚無(wú)證據(jù),但結(jié)合妊娠期低危PTMC積極觀察的研究結(jié)果[219]，妊娠期間新診斷且暫不行手術(shù)治療的DTC患者，TSH抑制治療目標(biāo)可設(shè)定為0.3～2.0 mIU/L。產(chǎn)后DTC患者TSH抑制治療目標(biāo)與妊娠前設(shè)定的目標(biāo)一致。孕前TSH抑制治療已達(dá)標(biāo)，妊娠期間增加L-T4者，分娩后可將L-T4減量至孕前用量；妊娠期間未增量L-T4者，分娩后可繼續(xù)維持原劑量。

i.兒童DTC術(shù)后需接受甲狀腺激素治療。ATA將兒童DTC分為3個(gè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，該分層系統(tǒng)主要依據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及病灶局部侵犯程度，更側(cè)重于識(shí)別患者持續(xù)存在的淋巴結(jié)病變風(fēng)險(xiǎn)而非死亡風(fēng)險(xiǎn)[147]。低危：病變局限于甲狀腺內(nèi)，N0/Nx或偶發(fā)N1a轉(zhuǎn)移(少量中央?yún)^(qū)頸部淋巴結(jié)的鏡下轉(zhuǎn)移)；中危：廣泛的N1a轉(zhuǎn)移或小范圍的N1b轉(zhuǎn)移；高危：區(qū)域淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移(廣泛的N1b)或局部侵襲性病灶(T4期)，伴或不伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。初治期，應(yīng)結(jié)合兒童甲狀腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，設(shè)定個(gè)體化TSH目標(biāo)：低危，0.5～1.0 mIU/L；中危，0.1～0.5 mIU/L；高危，<0.1 mIU/L。發(fā)現(xiàn)或懷疑疾病持續(xù)存在，可繼續(xù)維持該目標(biāo)，否則可在治療一段時(shí)期后將TSH恢復(fù)到正常低值。對(duì)中、高?；颊唠S訪3～5年后無(wú)疾病證據(jù)時(shí)，TSH可控制于正常低值。

表6-1 成人DTC術(shù)后初治期TSH抑制治療目標(biāo)

6.2 TSH抑制治療不良反應(yīng)及處置

不良反應(yīng)Ⅰ級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦分類及處置長(zhǎng)期TSH抑制治療,會(huì)造成亞臨床甲亢,有誘發(fā)心律失常、骨質(zhì)疏松、病理性骨折等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)在啟動(dòng)TSH抑制前評(píng)估基礎(chǔ)心血管、骨健康a(1A類)存在心動(dòng)過(guò)速、房顫等,抑制治療之前需接受β受體阻滯劑治療,并在心血管科接受?？齐S診和處置b(2A類)骨質(zhì)疏松癥(OP)患者需接受抗OP治療c(2A類)如存在神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng),根據(jù)患者情況調(diào)整治療方案d(3類)根據(jù)不良反應(yīng)分層的TSH抑制目標(biāo)結(jié)合患者對(duì)治療反應(yīng)的動(dòng)態(tài)評(píng)估e和TSH抑制治療副作用風(fēng)險(xiǎn),調(diào)整TSH目標(biāo)(1A類)

【注釋】

a.TSH抑制治療可預(yù)防復(fù)發(fā)、提高DTC患者生存。長(zhǎng)期超生理劑量的TSH抑制治療，會(huì)造成亞臨床甲狀腺毒癥，有誘發(fā)心律失常、骨質(zhì)疏松、病理性骨折等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)TSH需長(zhǎng)期維持在很低水平(<0.1 mU/L)時(shí)，可能影響DTC患者的生活質(zhì)量，加重心臟負(fù)荷和心肌缺血(老年者尤甚)，引發(fā)或加重心律失常(特別是心房顫動(dòng))，引起靜息心動(dòng)過(guò)速、心肌重量增加、平均動(dòng)脈壓增大、舒張和/或收縮功能失調(diào)等，甚至導(dǎo)致患者心血管病相關(guān)事件住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)增高。減少甲狀腺素劑量后則上述諸多受損情況可逆轉(zhuǎn)。TSH長(zhǎng)期抑制還可增加絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)的發(fā)生率，并可能導(dǎo)致其骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[217]。另有多項(xiàng)研究提示亞臨床甲狀腺毒癥存在輕度增加一系列情緒障礙與認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)的可能性。

b.當(dāng)TSH控制到很低水平時(shí)(<0.02 mU/L時(shí))則影響心功能較明顯，增加心血管事件的發(fā)生率[226]。另外高齡者進(jìn)行TSH抑制治療則較易影響心功能，尤其是老年患者心房顫動(dòng)發(fā)生率高，需注意老年患者心血管風(fēng)險(xiǎn)[3,227]。長(zhǎng)期TSH抑制治療患者舒張功能受損的風(fēng)險(xiǎn)更高，增加冠心病、心力衰竭等嚴(yán)重心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[228]。因此，對(duì)需要將TSH抑制到低于TSH正常參考范圍下限的DTC患者，評(píng)估治療前基礎(chǔ)心臟情況；定期監(jiān)測(cè)心電圖，必要時(shí)行動(dòng)態(tài)心電圖和超聲心動(dòng)圖檢查;定期進(jìn)行血壓、血糖和血脂水平監(jiān)測(cè)，必要時(shí)可測(cè)定頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度以協(xié)助評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性。使用β受體阻滯劑3～4個(gè)月后，外源性亞臨床甲亢帶來(lái)的心臟舒張功能和運(yùn)動(dòng)耐力受損可以得到顯著改善，并能控制心血管事件(尤其是心房顫動(dòng))的相關(guān)死亡率[229]。對(duì)年齡≥65歲或年齡<65歲合并心臟病、心血管疾病等危險(xiǎn)因素，并要求TSH<0.1 mU/L的DTC患者，如無(wú)β受體阻滯劑禁忌證，應(yīng)考慮給予該類藥物預(yù)防心血管系統(tǒng)副作用。TSH抑制前或治療期間發(fā)生心房顫動(dòng)者，應(yīng)給予規(guī)范化治療。有心臟基礎(chǔ)疾病或心血管事件高危因素者，應(yīng)針對(duì)性地給予地高辛、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或其他心血管藥物治療，并適當(dāng)放寬TSH抑制治療的目標(biāo)[217]。

c.目前多項(xiàng)研究表明，TSH抑制治療對(duì)男性和絕經(jīng)前婦女的骨骼無(wú)影響，一些研究提示TSH抑制治療可影響絕經(jīng)后女性的骨密度，可明顯增加老年患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率[230]，降低50歲以上患者的骨密度[231]，骨形成指標(biāo)骨堿性磷酸酶顯著升高[232]，并隨著年齡的增長(zhǎng)這種影響會(huì)擴(kuò)大[233]，且與L-T4使用劑量呈正相關(guān)[234]。TSH抑制治療期間需重點(diǎn)關(guān)注絕經(jīng)后女性，給予OP預(yù)防，其他人群則需積極監(jiān)測(cè)。對(duì)需要將TSH抑制到低于TSH正常參考范圍下限的DTC患者(特別是絕經(jīng)后婦女)，評(píng)估治療前基礎(chǔ)骨礦化狀態(tài)并定期監(jiān)測(cè)骨質(zhì)情況。絕經(jīng)后DTC患者在TSH抑制治療期間，應(yīng)接受OP初級(jí)預(yù)防:確保鈣攝入1 000 mg/d，補(bǔ)充維生素D 400～800U/d。對(duì)未使用雌激素或雙膦酸鹽治療的絕經(jīng)后婦女、TSH抑制治療前或治療期間達(dá)到OP診斷標(biāo)準(zhǔn)者，維生素D應(yīng)增至800～1200 U/d，并酌情聯(lián)合其他干預(yù)治療藥物(如雙膦酸鹽類、降鈣素類、雌激素類、甲狀旁腺激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類等)[235]。

d.過(guò)量的甲狀腺激素可以增加成年人神經(jīng)興奮性，甲狀腺毒癥可造成多種情緒障礙、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。長(zhǎng)期亞臨床甲狀腺毒癥人群抑郁癥狀評(píng)分升高。當(dāng)TSH<0.1 mU/L時(shí)，癡呆的風(fēng)險(xiǎn)較正常TSH水平人群增加。長(zhǎng)期使用TSH抑制治療可能與抑郁有相關(guān)性[236,237]。目前多項(xiàng)研究提示亞臨床甲狀腺毒癥存在輕度增加一系列情緒障礙與認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)的可能性。在臨床實(shí)踐中應(yīng)注意接受TSH抑制治療的患者在神經(jīng)、精神系統(tǒng)的癥狀改變，必要時(shí)調(diào)整治療方案。

e.人群前瞻性研究和Meta分析均發(fā)現(xiàn)，TSH<0.1 mU/L時(shí)心房顫動(dòng)、心律失常、心力衰竭、主要心血管不良事件、心血管死亡以及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著升高[238,239]。因此，應(yīng)該把房顫視為TSH抑制副作用的高度風(fēng)險(xiǎn)，>60歲、骨質(zhì)疏松為中度風(fēng)險(xiǎn)?？紤]到絕經(jīng)后女性在TSH抑制時(shí)骨量顯著降低，可把絕經(jīng)、心動(dòng)過(guò)速、骨量降低等視為TSH抑制副作用低度風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)存在中高危因素的DTC患者，不宜一味強(qiáng)行追求將TSH控制<0.1mU/L，而應(yīng)兼顧副作用風(fēng)險(xiǎn)，將TSH控制至接近達(dá)標(biāo)的最大可耐受程度。

表6-2 成人DTC隨訪期長(zhǎng)期TSH抑制治療目標(biāo)(mIU/L)

表6-3 成人DTC術(shù)后TSH抑制治療的副作用風(fēng)險(xiǎn)分層

6.3 甲狀旁腺功能減退治療

治療期分類I級(jí)推薦II級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦預(yù)防性治療術(shù)前留取血鈣、PTH和25-羥維生素D3的基線水平b(1A類)術(shù)后監(jiān)測(cè)血鈣和血鎂水平c(1A類)術(shù)后立即測(cè)量血清PTH水平d(2B類)長(zhǎng)期治療口服鈣劑、活性維生素D3或其類似物、普通維生素D3e(1A類)PTH替代治療f(1B類)應(yīng)用噻嗪類利尿藥g(3類)定期查腎臟超聲和24h尿鈣h(3類)急性期治療靜脈補(bǔ)鈣后過(guò)渡至口服鈣劑,聯(lián)合口服活性維生素D3i(2A類)靜脈或口服補(bǔ)鎂j(2A)

【注釋】

a.頸前手術(shù)是甲狀旁腺功能減退(hypoparathyroidism，HP)最常見(jiàn)病因，約占75%，術(shù)后低鈣血癥者中3%～30%的患者發(fā)展為慢性HP，其中甲狀腺全切術(shù)可以造成多達(dá)7%的患者出現(xiàn)術(shù)后HP。目前認(rèn)為，術(shù)后血鈣<2.0 mmol/L(8.0 mg/dL)而甲狀旁腺激素(PTH)顯著降低或者全段PTH(intact PTH, iPTH)<15 ng/L，即可考慮術(shù)后HP。原位保留的甲狀旁腺數(shù)目是發(fā)生HP風(fēng)險(xiǎn)的主要決定性因素[240]。

b.根據(jù)患者白蛋白校正后的血鈣結(jié)果進(jìn)行評(píng)估；如果基線鈣水平低于正常水平或在正常低線，則HP風(fēng)險(xiǎn)增加，需要術(shù)前預(yù)防性口服補(bǔ)充鈣；如果基線鈣水平偏高，則應(yīng)監(jiān)測(cè)PTH水平；術(shù)前PTH平升高通常是由于維生素D缺乏引起的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；術(shù)前維生素D缺乏是HP的危險(xiǎn)因素，推薦術(shù)前糾正維生素D缺乏[241]。

c.如果術(shù)后血鈣低于正常水平，口服補(bǔ)充鈣劑和活性維生素D；低鎂血癥常與低鈣血癥并存，低鎂血癥時(shí)PTH分泌和生理效應(yīng)均減低，使低鈣血癥不易糾正，對(duì)于病程長(zhǎng)、低鈣血癥難以糾正者，予補(bǔ)鎂治療[139, 240]。

d.由于監(jiān)測(cè)鈣趨勢(shì)通常需要12～24 h或更長(zhǎng)時(shí)間，且術(shù)后鈣水平可能與預(yù)防性鈣和骨化三醇的使用或術(shù)前低維生素D水平相互干擾，因此術(shù)后24 h內(nèi)的PTH水平較血鈣濃度能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)HP的發(fā)生；術(shù)后PTH水平<15 pg/mL表明急性HP風(fēng)險(xiǎn)增加，建議口服補(bǔ)充鈣劑和活性維生素D[242]。

e.口服碳酸鈣是最常用的鈣劑，劑量通常為單次500～625 mg或1 000～1 250 mg，每日2～3次；骨化三醇是維生素D3最重要的活性代謝產(chǎn)物之一，通常劑量為單次0.25～0.5 μg，每日2次，可增加口服鈣的有效性[139, 243]。

f.使用大劑量鈣劑和活性維生素D，血鈣仍不能升至目標(biāo)水平時(shí)，可考慮PTH替代治療[244,245]。

g.高鈣尿(即24 h尿鈣>150 mg)者，可使用氫氯噻嗪每日12.5～50 mg；需聯(lián)合補(bǔ)鉀，或與保鉀保鎂利尿藥如阿米洛利聯(lián)用[246]。

h.即使治療后血鈣水平正常，也可能出現(xiàn)腎結(jié)石、腎鈣質(zhì)沉著癥、基底核鈣化癥、白內(nèi)障等并發(fā)癥，定期進(jìn)行腎臟超聲和24 h尿鈣測(cè)量可以減小出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[247]。

i.血清校正鈣水平≤7.0 mg/dL，需靜脈補(bǔ)鈣：1～2 g葡萄糖酸鈣加入50 mL的5%葡萄糖溶液滴注超過(guò)20 min；當(dāng)血鈣可穩(wěn)定在較低的正常范圍內(nèi)時(shí)，過(guò)渡為口服鈣劑，聯(lián)合活性維生素D[237,248]。

j.可選擇的補(bǔ)鎂治療方案包括10%硫酸鎂緩慢靜脈注射、10～14 mmol/L氯化鎂靜脈滴注、口服氯化鎂或氧化鎂，根據(jù)血清鎂和腎功能調(diào)整劑量[240,249]。

7 系統(tǒng)治療

在無(wú)外源性碘負(fù)荷干擾的情況下，TSH刺激狀態(tài)(>30 mIU/L)時(shí)，經(jīng)過(guò)規(guī)范的131I治療后的DTC患者，出現(xiàn)下列情形之一即可界定為RAIR-DTC[3,250]：①病灶在131I治療后全身顯像上表現(xiàn)為不攝碘，且無(wú)法從后續(xù)的131I治療中獲益(如殘留甲狀腺太多，可能會(huì)影響轉(zhuǎn)移灶攝碘，可清甲后再次治療時(shí)進(jìn)行評(píng)估)；②原本攝碘的病灶經(jīng)131I治療后逐漸喪失攝碘能力；③同一患者體內(nèi)部分病灶攝碘，而部分病灶不攝碘，且生化無(wú)緩解；④病灶攝碘，但在1年內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展；⑤131I累積用量超過(guò)600 mCi，但疾病無(wú)緩解。

判斷為RAIR-DTC的患者，倘若出現(xiàn)疾病相關(guān)癥狀或影像學(xué)進(jìn)展則需要考慮以分子靶向藥物為主的系統(tǒng)治療。相關(guān)藥物推薦如下：

分期分層1分層2I級(jí)專家推薦II級(jí)專家推薦Ⅲ級(jí)專家推薦復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性無(wú)癥狀、疾病穩(wěn)定或緩慢進(jìn)展有癥狀、疾病快速進(jìn)展定期隨訪a(2A類)RET融合基因陰性或未知侖伐替尼b(1A類)索拉非尼b(1A類)阿帕替尼c(1B類)安羅替尼c(1B類)阿霉素a(2B類)RET融合基因陽(yáng)性普拉替尼d(2A類)

【注釋】

a.對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性RAIR-DTC，如果患者無(wú)癥狀且疾病穩(wěn)定或緩慢進(jìn)展，每3～6個(gè)月的定期隨訪是合理的選擇，目前沒(méi)有證據(jù)表明提前開(kāi)始進(jìn)行系統(tǒng)性治療有助于改善總生存[152,251]。對(duì)于有癥狀或疾病快速進(jìn)展的患者，抗血管小分子多靶點(diǎn)激酶抑制劑是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療；只有在少數(shù)情況可以考慮化療，阿霉素是唯一推薦的藥物。

b．索拉非尼是全球首個(gè)獲批用于治療碘難治性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌的靶向藥物，并于2017年3月在中國(guó)獲得該適應(yīng)證。在一項(xiàng)名為DECISION的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究中，針對(duì)入組前14個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展的患者，索拉非尼較安慰劑顯著改善了客觀緩解率(12%vs0.5%)和無(wú)進(jìn)展生存期(10.8個(gè)月vs5.8個(gè)月，HR=0.59)，但總生存期沒(méi)有差別[252]。2020年11月，侖伐替尼同樣在中國(guó)獲批用于治療碘難治性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌。在一項(xiàng)名為SELECT的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究中，針對(duì)入組前13個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展的患者，侖伐替尼較安慰劑顯著改善了客觀緩解率(64.8%vs1.5%)和無(wú)進(jìn)展生存期(18.3個(gè)月vs3.6個(gè)月，HR=0.21)，總生存期同樣和DECISION研究一樣沒(méi)有獲益，可能由于安慰劑組的患者在疾病進(jìn)展后接受了試驗(yàn)組的交叉治療[253]。為了驗(yàn)證侖伐替尼在中國(guó)患者中的療效和安全性，在一項(xiàng)與SELECT研究設(shè)計(jì)類似Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究中，針對(duì)入組前12個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展的中國(guó)患者，侖伐替尼獲得了70%的客觀緩解率，中位無(wú)進(jìn)展生存期(23.9個(gè)月)顯著優(yōu)于安慰劑組(3.7個(gè)月)[254]。目前缺乏索拉非尼和侖伐替尼的隨機(jī)對(duì)照研究，但鑒于侖伐替尼較高的腫瘤緩解率和降低疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)率，ESMO和NCCN指南均優(yōu)先推薦侖伐替尼[152,255]。

c. 阿帕替尼作為國(guó)內(nèi)首個(gè)原研的抗血管小分子多靶點(diǎn)激酶抑制劑，在2020年的ESMO會(huì)議上報(bào)道了其治療碘難治性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果[256]。這項(xiàng)名為REALITY的研究針對(duì)入組前12個(gè)月疾病進(jìn)展的患者，阿帕替尼獲得了54.3%的客觀緩解率，并且在中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期均顯著優(yōu)于安慰劑組。同樣，安羅替尼在2020年的ESMO ASIA會(huì)議上報(bào)道了類似的臨床研究結(jié)果。這項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究針對(duì)碘難治性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌(其中80.5%的患者在入組前12個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展)，安羅替尼獲得了59.2%的客觀緩解率，在無(wú)進(jìn)展生存上顯著優(yōu)于安慰劑組，并且在調(diào)整了交叉治療的影響后獲得了總生存的獲益[257]。目前，阿帕替尼和安羅替尼均尚未獲得國(guó)內(nèi)治療RAIR-DTC的適應(yīng)證，但無(wú)論是療效和安全性似乎并不遜色于海外原研的靶向藥物。

d. DTC特別是PTC中約有不到10%的患者具有RET融合基因，最常見(jiàn)的伙伴基因是CCDC6和NCOA4。在一項(xiàng)名為ARROW的籃式臨床研究中，所有RET融合基因的實(shí)體瘤患者接受了普拉替尼這一特異性RET抑制劑的治療，其中碘難治性甲狀腺癌患者獲得了89%的腫瘤緩解率，并且緩解時(shí)間均超過(guò)6個(gè)月[258]。基于這項(xiàng)研究，美國(guó)FDA于2020年12月批準(zhǔn)了普拉替尼治療具有RET融合基因的碘難治性甲狀腺癌，但國(guó)內(nèi)尚未批準(zhǔn)這一適應(yīng)證。

e. 在DECISION和SELECT臨床研究中，最常見(jiàn)(≥50%)的不良事件是高血壓、腹瀉、體重下降和疲勞。侖伐替尼治療的患者中高血壓和蛋白尿更多見(jiàn)，而皮膚毒性包括掌跖紅斑感覺(jué)不良綜合征、皮疹和脫發(fā)主要發(fā)生于索拉非尼治療的患者。不良事件主要發(fā)生于治療的早期階段(3～12周)，隨著治療繼續(xù)會(huì)呈現(xiàn)出自限性的特點(diǎn)。對(duì)于不可耐受性毒性，通常需要暫停給藥或降低劑量，少數(shù)患者需要終止治療。在侖伐替尼針對(duì)中國(guó)患者的注冊(cè)研究中，常見(jiàn)的3/4級(jí)不良事件是高血壓和蛋白尿，其中80.8%的患者需要降低劑量，67%的患者需要暫停給藥，但只有8.7%的患者因?yàn)椴涣际录K止治療。更多針對(duì)這一類靶向治療藥物毒性管理的內(nèi)容可以參考相關(guān)綜述或共識(shí)[259, 260]。

表7-1 放射性碘難治性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌的靶向藥物

8 其他局部治療

8.1 外照射治療

對(duì)于術(shù)后高危、持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性 DTC 患者，外照射有利于局部區(qū)域控制。對(duì)整體治療可以起到積極的輔助和補(bǔ)充作用。當(dāng)有肉眼可見(jiàn)、無(wú)法手術(shù)的局部殘留或復(fù)發(fā)腫瘤，或位于關(guān)鍵部位無(wú)法手術(shù)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，均可考慮外照射治療，尤其在腫瘤不攝碘或碘治療效果差出現(xiàn)碘難治性狀態(tài)時(shí)。

病灶部位I級(jí)推薦II級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦局部殘留/復(fù)發(fā)病灶外照射(不可切除或碘難治病灶)a.b.c(2A類)轉(zhuǎn)移性病灶肺轉(zhuǎn)移外照射(寡轉(zhuǎn)移)d(2A類)外照射(多發(fā)轉(zhuǎn)移,局部轉(zhuǎn)移病灶危及生命或伴有嚴(yán)重壓迫等癥狀者)(2B類)骨轉(zhuǎn)移外照射(有癥狀或承重骨)e(2A類)腦轉(zhuǎn)移外照射(寡轉(zhuǎn)移)f(2A類)外照射(多發(fā)轉(zhuǎn)移)(2A類)其他轉(zhuǎn)移外照射(不攝碘、姑息減癥)g(2B類)

【注釋】

a.DTC術(shù)后外照射一直存有爭(zhēng)議，目前多推薦術(shù)后具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者可考慮接受外照射，外照射可改善無(wú)局部復(fù)發(fā)生存，但對(duì)總生存無(wú)顯著影響[3,261]。臨床常用的外照射適應(yīng)證：①腫瘤肉眼殘存且不能手術(shù)切除，單純依靠放射性碘(RAI)無(wú)法控制者；②術(shù)后殘存或復(fù)發(fā)病灶不攝碘者。

b.局部殘存/復(fù)發(fā)病灶主要包括甲狀腺床殘存/復(fù)發(fā)和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。若病灶無(wú)法手術(shù)切除且攝碘，則131I治療和外照射均為有效的治療手段。若病灶不攝碘或在131I治療后仍有殘留、或其他治療手段無(wú)效時(shí)，外照射治療是重要的局部治療選擇之一[174,262]。

c.最優(yōu)的外照射范圍和劑量仍有爭(zhēng)議。關(guān)于照射范圍主要有兩方面意見(jiàn)：①小野照射，主要包括甲狀腺床復(fù)發(fā)灶或殘存腫瘤區(qū)；②大野照射，包括甲狀腺床復(fù)發(fā)灶和區(qū)域淋巴引流區(qū)[263]。常規(guī)分割參考劑量：①大體腫瘤區(qū)(gross target volume，GTV，主要包括復(fù)發(fā)或殘存腫瘤區(qū)、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)區(qū))：60～70 Gy，建議在保證安全的前提下，外照射給予足夠高的劑量；②臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV，主要包括亞臨床灶)：50～60 Gy[264]。在制定放療計(jì)劃時(shí)，不但要考慮靶區(qū)劑量的覆蓋，同時(shí)考慮正常組織的耐受量以避免嚴(yán)重的并發(fā)癥。調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)具有安全、有效、副作用小等優(yōu)勢(shì)，可作為放療技術(shù)首選[265-267]。

d.DTC肺轉(zhuǎn)移時(shí)，外照射主要適用于：①寡轉(zhuǎn)移[268](寡轉(zhuǎn)移的定義現(xiàn)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，通常認(rèn)為轉(zhuǎn)移灶數(shù)量在1～5個(gè)以內(nèi))；②多發(fā)轉(zhuǎn)移灶或大結(jié)節(jié)病灶，經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療或131I治療后仍有殘留病灶；③不攝碘的肺轉(zhuǎn)移灶；④局部轉(zhuǎn)移病灶危及生命或伴有嚴(yán)重壓迫等癥狀者。對(duì)于寡轉(zhuǎn)移病灶，立體定向放射治療在保證充足生物劑量的前提下，可獲得不錯(cuò)的臨床療效[269,270]，但對(duì)于彌漫性多發(fā)肺轉(zhuǎn)移灶，外照射只作為備選治療手段。

e.對(duì)于骨轉(zhuǎn)移患者，外照射主要適用于有局部疼痛癥狀或嚴(yán)重骨質(zhì)破壞的承重骨轉(zhuǎn)移病灶。外照射可以有效緩解疼痛癥狀、減少及延緩病理性骨折等事件的發(fā)生，提高生活質(zhì)量[271]。對(duì)于孤立、有癥狀的轉(zhuǎn)移灶，外照射還可以作為外科手術(shù)切除后的補(bǔ)充治療，特別是一些位于關(guān)鍵部位、手術(shù)無(wú)法完全切除的病灶。

f.腦轉(zhuǎn)移的情況有些特殊，由于131I治療可引起腫瘤周圍組織的水腫，因此，外照射和外科手術(shù)是腦轉(zhuǎn)移的主要治療手段。且不論轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量、大小及是否攝碘，外照射均可應(yīng)用。腦轉(zhuǎn)移的專病死亡率高達(dá)67%，但文獻(xiàn)報(bào)道手術(shù)完全切除后其中位生存期可達(dá)12.4個(gè)月。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，尤其是立體定向放射治療也可獲得與手術(shù)近似的療效[272,273]。但對(duì)于多發(fā)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移或腫瘤體積大腦水腫癥狀明顯時(shí)，應(yīng)同時(shí)加強(qiáng)脫水降顱壓等輔助治療，必要時(shí)先行手術(shù)輔助降顱壓。

g.其他部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，外照射主要適用于腫瘤不攝碘或131I治療效果差出現(xiàn)碘難治性狀態(tài)時(shí)的姑息治療。可以減輕局部壓迫或疼痛等癥狀，提高患者生存質(zhì)量。

h.遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的外放射劑量、分割無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)?？梢圆捎么蠓指疃摊煶蹋部梢圆捎贸Ｒ?guī)分割[274,275]。外照射的劑量，有研究報(bào)道顯示>50 Gy，有利于提高遠(yuǎn)轉(zhuǎn)病灶的控制率，提高治療療效[276]。大分割治療有明顯的生物學(xué)和經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，與新型治療手段聯(lián)合可能有潛在臨床獲益，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)[277]。

i.外照射相關(guān)不良反應(yīng)主要包括急性期反應(yīng)和晚期損傷，常見(jiàn)的有急性黏膜、皮膚反應(yīng)、喉水腫、吞咽困難、頸部纖維化、放射性脊髓炎、放射性肺炎和骨髓抑制等。在給予較高劑量的外照射治療時(shí)，可通過(guò)積極的護(hù)理支持治療、合理縮小照射范圍、使用三維或調(diào)強(qiáng)外照射等技術(shù)有利于提高轉(zhuǎn)移灶的局部控制，和降低治療不良反應(yīng)的發(fā)生率。

8.2 消融治療

消融治療是在超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺利用物理或化學(xué)的方法對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行原位滅活，病灶組織發(fā)生凝固性壞死，最后壞死組織自然溶解被機(jī)體吸收，從而達(dá)到原位根除或毀損腫瘤的目的。超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺消融治療包括熱消融、冷凍消融、化學(xué)消融和放射性消融[278-280]。熱消融治療包括射頻消融、微波消融、激光和聚焦超聲消融。常用的化學(xué)消融為無(wú)水乙醇消融。

消融治療技術(shù)操作簡(jiǎn)便，定位精確，安全有效，具有損傷小、恢復(fù)快、并發(fā)癥少、不影響美觀等特點(diǎn)，避免手術(shù)的過(guò)度創(chuàng)傷，減輕患者的焦慮，可以作為DTC的一種補(bǔ)充治療選擇[151,281-285]。

8.2.1 分化型甲狀腺癌消融治療適應(yīng)證

適應(yīng)證I級(jí)推薦II級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦原發(fā)性低危甲狀腺微小乳頭狀癌a 患者有保留腺體功能和美觀需求,拒絕手術(shù)或觀察,可考慮消融治療b(2B類)原位復(fù)發(fā)灶c手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高或放射性碘難治或患者拒絕手術(shù)治療,可考慮消融治療(2A類)持續(xù)/復(fù)發(fā)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶c手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高或放射性碘難治或患者拒絕手術(shù)治療,可考慮消融治療(2A類)

【注釋】

a.PTC占DTC的85%，生長(zhǎng)緩慢，惡性度較低，其中PTMC是PTC人群中最多的一種類型，占PTC發(fā)患者群的50%～60%，盡管近年來(lái)發(fā)病率逐年上升，但死亡率并無(wú)顯著變化，預(yù)后良好[286]。原發(fā)性低危PTMC的特征：?jiǎn)伟l(fā)結(jié)節(jié)，最大徑 ≤1 cm，非病理學(xué)高危亞型(如高細(xì)胞、島狀細(xì)胞、柱狀細(xì)胞癌等)，腫瘤未侵犯甲狀腺周圍組織，無(wú)淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)。近年來(lái)超聲引導(dǎo)下熱消融(射頻、微波、激光)技術(shù)在部分低危PTMC微創(chuàng)治療中逐漸開(kāi)展應(yīng)用，安全有效，并發(fā)癥少[107, 287-293]。

b.甲狀腺與頸部重要結(jié)構(gòu)如頸總動(dòng)脈、氣管、食管、喉返神經(jīng)等關(guān)系密切，液體隔離法是提高消融治療安全性的重要措施[294]。根據(jù)結(jié)節(jié)大小采用固定消融或移動(dòng)消融法，消融術(shù)后即刻行超聲造影檢查[295]，消融治療區(qū)域呈無(wú)增強(qiáng)表現(xiàn)，超過(guò)結(jié)節(jié)邊緣3 mm以上，確保病灶消融完全[296]。

c.2001年射頻消融首次應(yīng)用于DTC復(fù)發(fā)灶的治療并取得良好效果[175]。外科手術(shù)、131I治療和甲狀腺激素治療是復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌的常規(guī)治療方法，但手術(shù)瘢痕可能會(huì)導(dǎo)致再次手術(shù)的并發(fā)癥提高。此外，高齡患者二次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)及患者拒絕手術(shù)也是臨床治療中可能遇到的問(wèn)題。因此，消融治療可作為存在手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)或拒絕手術(shù)治療的甲狀腺癌原位復(fù)發(fā)病灶或側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶的替代治療方法或姑息治療方法[290,297]。

附錄

分化型甲狀腺癌TNM分期系統(tǒng)、初始復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)分層

目前多采用美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)制定的甲狀腺癌TNM分期系統(tǒng)(第8版，2017)[298]。

表附-1 分化型甲狀腺癌TNM分期系統(tǒng)原發(fā)病灶(T)

區(qū)域淋巴結(jié)(N)

N分層分層標(biāo)準(zhǔn)NX不能評(píng)估局部淋巴結(jié)N0無(wú)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N0a組織細(xì)胞病理下無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N0b影像學(xué)上無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)N1局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1aⅥ區(qū)或者Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(氣管前、氣管旁和喉前/Delphian或上縱隔),這些轉(zhuǎn)移可以是單側(cè)的也可以是雙側(cè)的N1b轉(zhuǎn)移至單側(cè)、雙側(cè)或者對(duì)側(cè)的側(cè)頸部淋巴結(jié)(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ或者Ⅴ區(qū))或者咽后淋巴結(jié)

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M)

M分層分層標(biāo)準(zhǔn)M0無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

預(yù)后分期

診斷時(shí)年齡TNMTNM分期<55歲任何T任何NM0Ⅰ任何T任何NM1Ⅱ≥55歲T1N0/NXM0ⅠT1N1M0ⅡT2N0/NXM0ⅠT2N1M0ⅡT3a/T3b任何NM0ⅡT4a任何NM0ⅢT4b任何NM0ⅣA任何T任何NM1ⅣB

表附-2 分化型甲狀腺癌復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層

表附-3 分化型甲狀腺癌動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及預(yù)后和管理