周 強(qiáng)，劉 翔，吳燕子，陶瑛瑛，黃曉暉，魏 萌**

1 中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 臨床藥學(xué)科，南京 210002；2 江蘇護(hù)理職業(yè)學(xué)院 藥學(xué)與中藥學(xué)院，淮安 223005

非瓣膜性房顫（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）是最常見的持續(xù)性心律失常，流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國房顫患病率為1.8%[1]。其中，缺血性腦卒中和全身性栓塞是致死和致殘的首要原因[2]。先前的隨機(jī)對照試驗(yàn)和觀察性研究一致表明：直接口服抗凝劑（direct oral anticoagulant，DOAC）已成為NVAF 患者抗凝治療的首選[3-5]。其中，達(dá)比加群酯和利伐沙班是目前國內(nèi)NVAF 患者最常選用的兩種DOAC，兩藥均被CFDA 批準(zhǔn)用于NVAF 患者的卒中預(yù)防。盡管房顫患者低劑量使用DOAC 在全球很普遍，但亞洲地區(qū)針對這類超說明書低劑量用藥方案的安全性和有效性研究仍不多見[6]?；诖耍鶕?jù)臨床實(shí)際使用情況，將低劑量的給藥方案細(xì)化，運(yùn)用薈萃分析方法分別對比了利伐沙班10～15 mg·d-1與達(dá)比加群酯150～220 mg·d-1的安全性和有效性，為房顫患者說明書外制定個體化抗凝治療方案提供依據(jù)。

1 資料方法

1.1 檢索策略

計算機(jī)檢索了PubMed、EMBASE、Cochrane Library、MEDLINE、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）和維普網(wǎng)（VIP）。檢索時間從建庫至2021 年8 月。采用自由詞和主題詞相結(jié)合的檢索策略。英文主題詞包括“rivaroxaban”、“dabigatran”、“non-valvular atrial fibrillation”、“off label”、“reduced dose”；中文檢索詞包括“利伐沙班”“達(dá)比加群”“非瓣膜性房顫”“超說明書用藥”“低劑量”。并手動檢索納入文獻(xiàn)、所引參考文獻(xiàn)中符合本研究而上述數(shù)據(jù)庫未收錄的文獻(xiàn)。部分收集的數(shù)據(jù)在補(bǔ)充文獻(xiàn)中。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型：前瞻性或回顧性隊(duì)列研究。（2）研究對象：服用達(dá)比加群酯或利伐沙班預(yù)防血栓形成的房顫患者。（3）干預(yù)措施：根據(jù)醫(yī)生臨床經(jīng)驗(yàn)低劑量給予達(dá)比加群酯110 mg 或75 mg 2 次/日以及利伐沙班15 mg（腎功能不全患者降至10 mg 1 次/日）。符合上述條件之一的均可納入。（4）結(jié)局指標(biāo)：①有效性結(jié)局指標(biāo)：卒中/全身性栓塞（包括卒中、全身性栓塞）、心肌梗死；②安全性結(jié)局指標(biāo)：大出血、臨床相關(guān)出血、顱內(nèi)出血、消化道出血、全因死亡。其中卒中/全身性栓塞和大出血為主要結(jié)局指標(biāo)，其余的為次要結(jié)局指標(biāo)。大出血定義：腦出血、關(guān)鍵器官出血，任何住院治療時伴有輸血，急性出血后貧血或住院期間死亡。臨床相關(guān)出血定義：所有住院期間診斷為出血[7]。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）系統(tǒng)評價或Meta 分析、會議摘要、綜述；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（3）利伐沙班與達(dá)比加群未行低劑量給藥或給藥劑量未說明；（4）文獻(xiàn)為無可利用的結(jié)局指標(biāo)或結(jié)局指標(biāo)定義不準(zhǔn)確。

1.3 篩選和資料提取的程序

從數(shù)據(jù)庫中檢索到的文獻(xiàn)由兩位研究者嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選、提取有效數(shù)據(jù)，并交叉核對，如遇分歧與第三位研究者商議并達(dá)成共識。提取的內(nèi)容包括：①作者姓名、發(fā)表年限、地區(qū)、試驗(yàn)樣本量；②達(dá)比加群和利伐沙班低劑量給藥方案；③結(jié)局指標(biāo)（抗栓有效率、出血不良反應(yīng)發(fā)生率）；④文章質(zhì)量等相關(guān)信息。

1.4 質(zhì)量評價

采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）進(jìn)行質(zhì)量評價[8,10-26]。評價內(nèi)容包括研究對象選擇（0～4 分）、組間可比性（0～2 分）、結(jié)果/暴露因素測量（0～3 分），針對每一部分進(jìn)行打分。若NOS 評分≥7 分，則文獻(xiàn)質(zhì)量為優(yōu)良；反之，則為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

使用Revman 5.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用比值比（OR）及其95%CI 表示。對各文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較?。↖2≤50%且P≥0.1），則采用固定效應(yīng)模型分析；反之，若存在明顯異質(zhì)性（I2＞50%或P＜0.1），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，存在明顯異質(zhì)性的結(jié)果采用亞組分析或敏感性風(fēng)險等方法進(jìn)行處理。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

依據(jù)檢索詞從各數(shù)據(jù)庫提取出2163 文獻(xiàn)，閱讀題目和摘要后有253 篇符合要求，接著進(jìn)行全文閱讀，最終納入17 個隊(duì)列研究[6-23]。其中，9 個隊(duì)列研究納入患者的隨訪時間≥12 個月[9，10，12，14-16，18，22]，8 個隊(duì)列研究納入患者的隨訪時間＜12 個月[7，8，11，13，17，19-21，23]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究基本

文獻(xiàn)的特征見表1。

表1 利伐沙班與達(dá)比加群比較研究的基線特征

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果

共納入17 篇[8-24]文獻(xiàn)研究：在研究人群選擇上，評分均為4 分[8-24]；在組間可比上，有3 篇未控制最重要的混雜因素[15，17，20]，僅有4 篇控制了次要的混雜因素[14，20，21，24]；在結(jié)果測量上，有2 篇未進(jìn)行結(jié)局事件的評估[19，20]，所有研究均隨訪充分[8-24]，9 篇描述隨訪完整[8，10-12，14，15，17，20，21]。17 篇文獻(xiàn)研究的總分在6～9分，2 篇文獻(xiàn)為低質(zhì)量[16，19]，其余文獻(xiàn)均為高質(zhì)量。

2.4 有效性和安全性的Meta 分析結(jié)果

2.4.1 卒中/全身性栓塞（Stroke and systemic emblism，SSE）共17 篇隊(duì)列研究報道了使用低劑量給藥后SSE 發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系[8-24]，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1，I2=56%），隨機(jī)效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果顯示：兩種藥物SSE 發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.02，95%CI（0.90，1.16），P=0.71]，見圖2。

圖2 利伐沙班與達(dá)比加群低劑量給藥后SSE 的比較

2.4.2 大出血（Major bleeding，MB）共14 篇隊(duì)列研究報道了使用低劑量組利伐沙班與達(dá)比加群MB 發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系[8，10，11，13-15，17-24]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1，I2=21%），固定效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果顯示：利伐沙班MB 發(fā)生風(fēng)險顯著高于達(dá)比加群，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 [OR=1.33，95% CI（1.25，1.42），P＜0.000 01]，見圖3。

圖3 利伐沙班與達(dá)比加群低劑量給藥后MB 的比較

2.4.3 其他結(jié)局指標(biāo)的分析 在有效性指標(biāo)中，利伐沙班與達(dá)比加群低劑量給藥后心肌梗死[OR=1.04，95%CI（0.83，1.30），P=0.72]、腦卒中 [OR=1.09，95%CI（0.96，1.23），P=0.20]發(fā)生風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)差異。在安全性指標(biāo)中，利伐沙班組臨床相關(guān)出血[OR=1.25，95%CI（1.09，1.43），P＜0.05]、顱內(nèi)出血[OR=1.76，95%CI（1.44，2.15），P＜0.000 01]和全因死亡風(fēng)險[OR=1.19，95%CI（1.05，1.33），P＜0.05]顯著高于達(dá)比加群組，有統(tǒng)計學(xué)差異。利伐沙班與達(dá)比加群消化道出血風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)差異[OR=1.14，95%CI（0.95，1.37），P=0.15]。見表2。

表2 其他結(jié)局指標(biāo)的分析

2.5 亞組分析結(jié)果

2.5.1 由于不同區(qū)域和隨訪時間的研究結(jié)果可能存在差異，針對上述影響因素進(jìn)行卒中/全身性栓塞、大出血風(fēng)險的亞組分析，結(jié)果見表3、表4。

表3 卒中/全身性栓塞的亞組分析結(jié)果

表4 大出血的亞組分析結(jié)果

由表3、表4 可知，在歐洲、北美洲地區(qū)，利伐沙班與達(dá)比加群低劑量給藥后，SSE 發(fā)生風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；亞洲地區(qū)利伐沙班SSE 發(fā)生風(fēng)險低于達(dá)比加群（P＜0.05），但中國人群中無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。在歐洲、北美洲地區(qū)，利伐沙班大出血風(fēng)險顯著高于達(dá)比加群，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01）；亞洲地區(qū)利伐沙班與達(dá)比加群大出血風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。無論是短期（＜12 個月）還是長期（≥12 個月）隨訪，兩藥SSE 發(fā)生風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；利伐沙班大出血風(fēng)險顯著高于達(dá)比加群（P＜0.05）。

2.6 敏感性分析

因同一作者的文獻(xiàn)可能存在數(shù)據(jù)重復(fù)，刪去年份早的研究進(jìn)行Meta 分析[11，22]，其主要結(jié)局（卒中或全身性栓塞、大出血）均未發(fā)生改變。分別去除低質(zhì)量[16，19]和未進(jìn)行傾向性評分匹配研究（PSM）的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析[8-13，15，17-20，24]，主要結(jié)局也未發(fā)生變化。國內(nèi)給予低劑量一般采用110 mg/次，2 次/日；去除達(dá)比加群75 mg/次，2 次/日的研究[8，11，18，23]，主要結(jié)局未發(fā)生翻轉(zhuǎn)。因此，敏感性分析表明結(jié)果穩(wěn)定性較高。

2.7 發(fā)表偏倚

通過漏斗圖分析發(fā)表偏倚對Meta 分析結(jié)果的影響，以大出血為例，結(jié)果表明數(shù)據(jù)散布在均值附近，漏斗圖較對稱，表明研究結(jié)果可信度較高。

圖4 大出血發(fā)生風(fēng)險的漏斗圖

3 討論

最新指南指出：根據(jù)凈臨床獲益，大多數(shù)的非瓣膜性房顫患者優(yōu)先選擇新型口服抗凝藥而非華法林[25]。參考國內(nèi)藥品說明書，利伐沙班（每次20 mg，1次/日）和達(dá)比加群（每次150 mg，2 次/日）已批準(zhǔn)用于預(yù)防非瓣膜性患者卒中/系統(tǒng)性血栓發(fā)生風(fēng)險。但臨床遇到年齡較大或腎功能不全等因素往往會超說明書用藥（主要是劑量不足）。在房顫患者新型口服抗凝藥標(biāo)簽外給藥的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：低劑量給與新型口服抗凝藥占20%，其中亞洲地區(qū)低劑量使用率（占31%）高于歐洲（占16%）和北美洲（占9%）地區(qū)[26]。而前期的系統(tǒng)評價/Meta 分析雖然比較利伐沙班與達(dá)比加群的優(yōu)劣，但均未分析兩組低劑量給藥下的區(qū)別[27]。因此，比較低劑量下新型口服抗凝藥的安全性和有效性可為國內(nèi)臨床提供一定的循證依據(jù)。

本次Meta 分析發(fā)現(xiàn)：利伐沙班與達(dá)比加群低劑量給藥后的卒中/血栓栓塞、心肌梗死相似，而達(dá)比加群臨床相關(guān)出血、大出血、顱內(nèi)出血事件更少。余小草[27]的研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群等效于利伐沙班，且達(dá)比加群出血事件更少、更安全。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，低劑量給予利伐沙班的全因死亡率高于達(dá)比加群。早期研究表明，顱內(nèi)出血與患者的高死亡率存在相關(guān)性[28]，因此，非瓣膜性房顫患者使用利伐沙班的顱內(nèi)出血風(fēng)險的增加可能導(dǎo)致致死性的增加。Lai CL 等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，使用達(dá)比加群110 mg 的患者死亡率高于使用利伐沙班15 mg 患者的死亡率，該結(jié)論與本研究的結(jié)果一致。亞組分析發(fā)現(xiàn)，在歐洲和北美洲，達(dá)比加群與利伐沙班卒中/全身性栓塞風(fēng)險相似而大出血更高。在亞洲，達(dá)比加群比利伐沙班卒中/全身性栓塞風(fēng)險更高，兩組大出血風(fēng)險相似；但一篇韓國研究的樣本量顯著高于其他的研究[13]，因此存在一定偏倚。隨后，分析了中國人群中兩組藥物卒中/全身性栓塞和大出血風(fēng)險均無差異；因此，在中國人群的研究中，低劑量使用利伐沙班與達(dá)比加群的有效性和安全性無差異。但上述納入中國人群的文獻(xiàn)大部分為單中心研究，后續(xù)仍需多中心研究來驗(yàn)證。研究還將兩藥隨訪時間進(jìn)行分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不管是短期還是長期隨訪，利伐沙班大出血風(fēng)險均高于達(dá)比加群。

本研究的局限性主要有以下幾點(diǎn)：①納入亞洲人群、尤其是中國人群的樣本量較低，該結(jié)論后續(xù)仍需多中心、大樣本的研究來驗(yàn)證。②部分文獻(xiàn)中利伐沙班與達(dá)比加群兩組基線差異大，且有些研究未進(jìn)行傾向性評分分配（PSM），結(jié)論可能存在一定的偏倚。③不同的納排標(biāo)準(zhǔn)、隨訪時間、年齡等均會導(dǎo)致異質(zhì)性的發(fā)生，故臨床決策時仍需綜合評估患者。④本次研究僅對利伐沙班和達(dá)比加群兩種NOAC 進(jìn)行比較，后續(xù)可加入阿哌沙班，為臨床決策者提供更多選擇。

綜上所述，超說明書低劑量使用達(dá)比加群的有效性與利伐沙班相似，但達(dá)比加群大出血事件和全因死亡率更低。因此，非瓣膜性房顫患者在預(yù)防卒中或全身性栓塞方面擇優(yōu)選定達(dá)比加群。由于中國人群的研究文獻(xiàn)較少，后續(xù)需要更多中國人群的臨床研究來驗(yàn)證。